DE69731840T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Arzneimittelzusammensetzung, die als aktive Bestandteile einen Angiotensin-II-rezeptorantagonisten, nämlich CS-866, und ein oder mehrere Mittel zur Verbesserung der Insulinresistenz, ausgewählt aus der aus Tioglitazone, Pioglitazone und BRL-49653 bestehenden Gruppe, enthält (insbesondere eine Arzneimittelzusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose), und die Verwendung eines Angiotensin-II-rezeptorantagonisten, nämlich CS-866, und eines oder mehrerer Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz, ausgewählt aus der aus Toglitazone, Pioglitazone und BRL-49653 bestehenden Gruppe, zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung (insbesondere einer Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Auftreten von Arteriosklerose häuft sich mit der Übernahme von westlichen Ernährungsgewohnheiten und der zunehmenden Alterung der Bevölkerung. Diese Krankheit ist die Hauptursache für solche Krankheiten wie Myokardialinfarkte, zerebrale Infarkte und zerebrale Apoplexie, und es besteht der Bedarf an einer effektiven Verhinderung und Behandlung. Beispiele von Risikofaktoren, die Arteriosklerose verursachen, umfassen Hyperlipidämie (insbesondere Hypercholesterinämie), Bluthochdruck und Störungen des Saccharosemetabolismus aufgrund von Insulinresistenz. Zusätzlich gibt es viele Fälle, bei denen diese Risikofaktoren in der Form von Komplikationen (Syndrom X) auftreten, und man geht von einer gegenseitigen Beeinflussung aus [Diabetes 37, 1595–1607 (1988)].
  • Es wurden Anstrengungen unternommen, Arteriosklerose durch Unterdrücken von verschiedenen Risikofaktoren, wie Hyperlipidämie, Bluthochdruck und Insulinresistenz, zu verhindern und zu behandeln. Obwohl HMG-CoA-Reduktase-inhibitoren, wie Pravastatin Hyperlipidämie verbessern, ist deren inhibitorische Wirkung gegenüber Arteriosklerose in dem Fall, wenn sie allein verabreicht werden, nicht ausreichend [Biochim. Biophys. Acta, 960, 294–302 (1988)]. Zusätzlich zeigen selbst Mittel, die die Insulinresistenz verbessern, wie Troglitazone, nicht ausreichende inhibitorische Wirkung gegenüber Arteriosklerose im Fall einer alleinigen Verabreichung (Japanische Patentanmeldung (Kokai) No. Hei 7-41423).
  • Andererseits wurde für Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck berichtet, dass arteriosklerotische Störungen unterdrückt werden, wenn Inhibitoren für das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE), welche das Renin-Antiotensinsystem inhibieren [Hypertension, 15, 327–331 (1990)] oder Angiotensin-II-rezeptorantagonisten [Jpn. Circ. J., 60 (Suppl. I), 332 (1996)] an Tiere mit normalem Blutdruck und Hypercholesterinämie verabreicht werden. Angiotensin-II zeigt nicht nur vasokonstriktive Wirkung, sondern auch eine Aktivität, welche die Produktion von Wachstumsfaktoren, wie PDGF [Hypertension, 13, 706–711 (1989)] stimuliert und eine Aktivität, welche die Migration von Neutrophilen und Makrophagen stimuliert [Eur. Heart J., 11, 100–107 (1990)]. Obwohl der Mechanismus, mit dem Inhibitoren des Renin-Angiotensinsystems die Arteriosklerose unterdrücken, derzeit nicht klar ist, besteht die Möglichkeit, dass der Mechanismus zum Unterdrücken von Arteriosklerose an der Stelle der Störung funktioniert, die sich von der blutdrucksenkenden Wirkung unterscheidet. Obwohl Inhibitoren des Renin-Angiotensinsystems Serumlipide nicht senken können [J. Cardiovasc. Pharmacol., 15, S65–S72 (1990)], ist deren Verabreichung allein zur Behandlung von Arteriosklerose eingeschränkt.
  • Obwohl Troglitazone, Glibenclamide und Captopril gleichzeitig an Diabetespatienten verabreicht werden, gibt es des weiteren keine Hinweise, welche die Verhinderung und Behandlung von Arteriosklerose betreffen [Clin. Pharm., 9 (Supp. 3), 39–60 (1993)].
  • Offenbarung der Erfindung
  • Als Ergebnis eingehender Untersuchungen bezüglich der Bedeutung der Verhinderung und Behandlung von Arteriosklerose haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ein Verfahren gefunden, um die vorstehend genannten Aufgaben, die sich aus dem Stand der Technik ergeben und zum Erzielen einer präventiven und/oder therapeutische Wirkung auf Arteriosklerose dadurch gefunden, dass eine Kombination von CS-866 und eines oder mehrerer Arzneimittel, die aus der aus Troglitazone, Pioglitazone und BR-49653 bestehenden Gruppe ausgewählt sind, verwendet wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Arzneimittelzusammensetzung bereit, wie sie in Anspruch 1 definiert ist; ein Kit, wie in Anspruch 9 definiert, und die Verwendungen, wie in Anspruch 16 und Anspruch 23 definiert.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.
  • Die aktiven Bestandteile der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung (insbesondere eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose) umfassen CS-866 und ein oder mehrere Arzneimittel, die aus der aus Troglitazone, Pioglitazone und BRL-49653 bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Figure 00040001
  • CS-866 hat die vorstehend gezeigte Strukturformel und ist in der japanischen Patentanmeldung Nr. (Kokai) Hei 5-78328 und dergleichen beschrieben, und sein chemischer Name ist (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl,4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]imidazol-5-carboxylat. Das erfindungsgemäße CS-866 umfasst sein Carbonsäurederivat, pharmakologisch geeignete Ester seines Carbonsäurederivats (wie CS-866) und deren pharmakologisch geeignete Salze.
  • Zusätzlich werden Hydrate der vorstehend genannten Verbindungen von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz als weitere aktive Bestandteile in der vorliegenden Erfindung sind Troglitazone, Pioglitazone oder BRL-49653, vorzugsweise Troglitazone oder Pioglitazone und, stärker bevorzugt, Troglitazone.
  • Im Folgenden werden die chemischen planaren Strukturformeln der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz angegeben.
  • Figure 00050001
  • Troglitazone ist in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Sho 60-51189, U.S. Patent Nr. 4,572,912 und dergleichen offenbart, und sein chemischer Name ist 5-[4-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethoxy)benzyl]-2,4-thiazolidindion. Das Troglitazone in der vorliegenden Anmeldung umfasst seine pharmakologisch geeigneten Salze.
  • Pioglitazone ist in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Sho 55-22636, U.S. Patent Nr. 4,287,200 und dergleichen offenbart, und sein chemischer Name ist 5-[4-[2-(5-Ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenylmethyl]-2,4-thiazolidindion. Das Troglitazone in der vorliegenden Anmeldung umfasst seine pharmakologisch geeigneten Salze.
  • BRL-49653 ist in der Japanischen Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 1-131169, U.S. Patent Nr. 5,002,953 und dergleichen offenbart, und sein chemischer Name ist 5-[4-[2-[N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenylmethyl]-2,4-thiazolidindion.
  • Wenn die vorstehend genannten Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz ein assymetrisches Kohlenstoffatom haben, umfassen diese Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz in der vorliegenden Erfindung auch deren optische Isomere und Gemische der Isomeren. Überdies umfasst die vorliegende Erfindung Hydrate der vorstehend genannten Verbindungen.
  • Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind folgende:
    • (1) eine Arzneimittelzusammensetzung, in der als aktive Bestandteile die Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz unter Troglitazone und Pioglitazone ausgewählt sind; und
    • (2) eine Arzneimittelzusammensetzung, in der als aktiver Bestandteil das Mittel zum Verbessern der Insulinresistenz Troglitazone ist.
  • Wirkung der Erfindung
  • Die aktiven Bestandteile der erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung (insbesondere eine Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose) haben hervorragende inhibitorische Wirkung auf Arteriosklerose und hervorragende inhibitorische Wirkung gegen den Beginn von Xanthoma, das in Knochengelenken auftritt, und haben geringe Toxizität. Folglich sind die als Arzneimittel zur Verhinderung und Behandlung (insbesondere Behandlung) von Arteriosklerose oder Xanthoma nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen hervorragende Wirkung durch Verwendung von zwei dieser Mittel in Kombination im Vergleich zum alleinigen Einsatz. Zusätzlich können diese Wirkungen erzielt werden, ohne dass beide Typen von Mitteln gleichzeitig im Körper vorhanden sind. Diese Wirkungen können nämlich erzielt werden, selbst wenn beide Typen von Mitteln nicht gleichzeitig bestimmte Konzentrationen im Blut haben. Gemäß einer Hypothese haben sie, wenn zwei Typen von Mitteln, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, gemeinsam in vivo eingesetzt werden und die Rezeptoren erreichen, die Wirkung, dass sie in vivo einen Schalter betätigen. Somit ist, selbst wenn es scheint, dass solche Wirkungen nicht bei ihren Blutkonzentrationen im Verlauf der Zeit nach ihrer Verabreichung gezeigt werden, der Schalter tatsächlich immer noch an, wodurch gezeigt werden kann, dass eine präventive oder therapeutische Wirkung auf Arteriosklerose durch einen Type dieser Substanzen erzielt wird. Wenn der andere Type des Mittels in diesem Zustand verabreicht wird, werden zusätzlich zu den präventiven oder therapeutischen Wirkungen auf Arteriosklerose durch dieses Mittel die Wirkungen des ursprünglich verabreichten Arzneimittels kombiniert, wodurch hervorragende Wirkungen erzielt werden. Da es klinisch zweckmäßig ist, zwei Arten von Mitteln gleichzeitig zu verabreichen, können die erfindungsgemäßen Kombinationen natürlich in der Form eines Kombinationsarzneimittels verabreicht werden. In Fällen, in denen es nicht wünschenswert ist, dass beide Mittel unter Berücksichtigung der Technologie zum Formulieren von Arzneimitteln gleichzeitig physikalisch gemischt werden, kann jedes einzelne Mittel gleichzeitig verabreicht werden. Zusätzlich kann, wie vorstehend beschrieben, da hervorragende Wirkungen erzielt werden, selbst wenn zwei Typen von Mitteln nicht gleichzeitig verabreicht werden, jedes einzelne Mittel nacheinander in geeigneten Zeitabständen verabreicht werden. Der maximale Verabreichungszeitabstand von zwei Typen von Mitteln, um die hervorragenden Wirkungen für diese zwei Typen von Mitteln zu erzielen, kann durch klinische Studien oder Tierstudien bestimmt werden.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Der Verabreichungsweg der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Arzneimittel ist typischerweise die orale Verabreichung. Somit können die zwei Typen von Mitteln entweder in der Form von zwei getrennten Verabreichungen oder in der Form einer einzige Verabreichung durch physikalisches Mischen der zwei Typen hergestellt werden. Die Verabreichungsform kann beispielsweise ein Pulver, Granulate, Tabletten oder Kapseln und dergleichen sein und kann unter Verwendung herkömmlicher Arzneimittelformulierungsverfahren hergestellt werden.
  • Die Dosis und dar Verabreichungsverhältnis der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Arzneimittel kann in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen, wie der aktuellen Aktivität jedes Mittels, den Symptomen des Patienten, dem Alter und dem Körpergewicht und dergleichen über einen weiten Bereich variieren. Beispielsweise kann im Fall von Mitteln zur Verbesserung der Insulinresistenz die Dosis dieser zwei Mittel um einen Faktor von 10 oder mehr differieren, da die in vivo-Aktivitäten von Troglitazone und BRL-49653 sich aufgrund der Verwendung eines diabetische Tiermodells unterscheiden. Daneben kann sowohl für CS-866 also auch für die Mittel zur Verbesserung der Insulinresistenz deren Dosen im Fall der Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose in der vorliegenden Erfindung geringer sein als deren Dosis für die Verwendung als blutdrucksenkende Mittel bzw. therapeutische Mittel für Diabetis, welche ihre gut bekannten Anwendungen sind. Zusätzlich können deren Dosen aufgrund der hervorragenden Wirkungen aufgrund der kombinierten Verwendung von zwei Typen von Mitteln noch weiter gesenkt werden. Beispielsweise sind im Fall des erfindungsgemäßen Einsatzes von CS-866 und Troglitazone deren Dosen geringer als etwa 5 bis 10 mg bzw. 10 bis 2000 mg, welche Dosen für Erwachsene (mg/Tag) für den Einsatz als blutdrucksenkendes Mittel und therapeutisches Mittel für Diabetes in ihren gut bekannten Anwendungen sind, so dass die Dosis etwa 1 bis 80 mg bzw. etwa 10 bis 1000 mg sein kann.
  • Wie vorstehend beschrieben können die Dosen der Arzneimittel, die aus CS-866 und den Mitteln zur Verbesserung der Insulinresistenz bestehen, über einen weiten Bereich variieren, und im allgemeinen sind deren Dosen für Erwachsene (mg/Tag) etwa 0,5 bis 1 mg bzw. etwa 0,05 bis 1500 mg.
  • Das Verhältnis der Dosen der zwei Typen von Mitteln kann im allgemeinen auch über einen weiten Bereich variieren, und das Dosisverhältnis von CS-866 zu den Mitteln zur Verbesserung der Insulinresistenz kann, ausgedrückt als Gewichtsverhältnis, im Bereich von 1 : 200 bis 200 : 1 sein.
  • In der vorliegenden Erfindung werden die Arzneimittel, die CS-866 und die Mittel zur Verbesserung der Insulinresistenz enthalten, in den jeweilige vorstehend beschriebenen Dosen einmal am Tag oder auf mehrere Male aufgeteilt pro Tag verabreicht, und sie können gleichzeitig oder getrennt voneinander zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch die Beispiele und Herstellungsbeispiele eingehender beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Inhibitorische Wirkung auf das Fortschreiten von Arteriosklerose
  • Eine bestimmte Menge eines Mittels wurde über 32 Wochen an 2–3 Monate alte WHHL-Kaninchen [Watanabe, genetisch veränderte hyperlidämische Kaninchen; (Biochimica et Biophysica Acta aaO)] in Gruppen von 4 bis 7 Tieren verabreicht. Im Übrige wurde der Futterverzehr auf 120 g/Tag pro Tier eingeschränkt. Blutproben wurden unmittelbar vor der Verabreichung des Mittels und 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 und 32 Wochen nach dem Start der Verabreichung genommen, um den Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl) zu messen. Im Vergleich mit der Kontrollgruppe, an die keine Mittel verabreicht worden waren, wurden in keiner der Dosisgruppen Änderungen beobachtet. Die Versuchstiere wurden in der 32. Woche einer Autopsie unterzogen, um die Oberfläche von Aortastörungen (%) und das Auftreten von Xanthoma in Fingergelenken (%) zu untersuchen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
  • Tabelle 1 Oberfläche von Aortaschädigungen
    Figure 00110001
  • Tabelle 2 Auftreten von Xanthoma in Fingergelenken
    Figure 00110002
  • Beispiel 2
  • Inhibitorische Wirkung auf das Fortschreiten von Arteriosklerose
  • Eine gewisse Menge eines Mittels wurde über 31 Wochen an zwei bis drei Monate alte WHHL-Kaninchen [Watanabe, genetisch veränderte hyperlidämische Kaninchen, (Biochimica et Biophysica Acta aaO)] in Gruppen von jeweils 5 bis 7 Tieren verabreicht. Im Übrigen wurde der Verzehr von Futter auf 100 g/Tag pro Tier eingeschränkt. Blutproben wurden unmittelbar vor der Verabreichung des Mittels und 8, 16, 24 und 31 Wochen nach dem Start der Verabreichung genommen, um den Gesamtcholesterinspiegel (mg/dl) zu messen. Im Vergleich zur Kontrollgruppe, an die keine Mittel verabreicht worden waren, wurden in keiner der Dosisgruppen Veränderungen beobachtet. Zusätzlich wurden die Tiere in der 31. Woche einer Autopsie unterzogen, um die Oberfläche der Aortaschädigungen (%) und das Auftreten von Xanthoma in den Fingergelenken zu untersuchen. Diese Ergebnisse sind in den Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Oberfläche von Aortaschädigungen
    Figure 00130001
    Formulierungsbeispiel 1 Tabletten
    CS-866 4,0 mg
    Troglitazone 100,0
    Lactose 244,0
    Maisstärke 50,0
    Magnesiumstearat 2,0
    400 mg
  • Die vorstehend genannten Bestandteile wurden gemischt und mit einer Tablettenherstellungsmaschine in Tabletten geformt, wobei Tabletten mit 400 mg pro Tablette erhalten wurden. Diese Tabletten können, falls erforderlich, mit einer Zuckerbeschichtung bereitgestellt werden.

Claims (27)

  1. Arzneimittelzusammensetzung, die als aktiven Bestandteil CS-866 und ein oder mehrere Arzneimittel enthält, die aus der aus Troglitazone, Pioglitazone und BRL-49653 bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  2. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, die CS-866 und ein oder mehrere Arzneimittel enthält, die aus der aus Troglitazone und Pioglitazone bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  3. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 2, die CS-866 und Troglitazone enthält.
  4. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Behandlung oder die Verhinderung von Arteriosklerose oder Xanthoma.
  5. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.
  6. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Arteriosklerose.
  7. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung oder Verhinderung von Xanthoma.
  8. Arzneimittelzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Xanthoma.
  9. Kit, der mehrere Behälter umfasst, wobei mindestens einer der Behälter CS-866 enthält und mindestens ein anderer Behälter ein oder mehrere Arzneimittel enthält, die aus der aus Troglitazone, Pioglitazone und BRL-49653 bestehenden Gruppe ausgewählt sind, zur Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose oder Xanthoma.
  10. Kit nach Anspruch 9, wobei der mindestens eine andere Behälter ein oder mehrere Arzneimittel enthält, die aus der aus Troglitazone und Pioglitazone bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  11. Kit nach Anspruch 10, worin der mindestens eine andere Behälter Troglitazone enthält.
  12. Kit nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.
  13. Kit nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Behandlung von Arteriosklerose.
  14. Kit nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Behandlung oder Verhinderung von Xanthoma.
  15. Kit nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Behandlung von Xanthoma.
  16. Verwendung eines oder mehrerer Arzneimittel, die unter Troglitazone, Pioglitazone und BRL-49653 ausgewählt sind, zur Herstellung eines Arzneimittels für die kombinatorische Verwendung mit CS-866 in der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose oder Xanthoma.
  17. Verwendung nach Anspruch 16 von einem oder mehreren Arzneimitteln, die unter Troglitazone und Pioglitazone ausgewählt sind, zur Herstellung eines Arzneimittels für die kombinatorische Verwendung mit CS-866 in der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose oder Xanthoma.
  18. Verwendung nach Anspruch 17 von Troglitazone zur Herstellung eines Arzneimittels für die kombinatorische Verwendung mit CS-866 in der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose oder Xanthoma.
  19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18 in der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18 in der Behandlung von Arteriosklerose.
  21. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18 in der Behandlung oder Verhinderung von Xanthoma.
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18 in der Behandlung von Xanthoma.
  23. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung in der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose oder Xanthoma.
  24. Verwendung nach Anspruch 23 in der Behandlung oder Verhinderung von Arteriosklerose.
  25. Verwendung nach Anspruch 23 in der Behandlung von Arteriosklerose.
  26. Verwendung nach Anspruch 23 in der Behandlung oder Verhinderung von Xanthoma.
  27. Verwendung nach Anspruch 23 in der Behandlung von Xanthoma.
DE69731840T 1996-07-15 1997-07-11 Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom Expired - Lifetime DE69731840T2 (de)

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