KR100540618B1 - 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 의약 조성물은 우수한 동맥경화 진행 억제 효과를 나타내며, 약제, 특히 동맥경화증의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.

Description

의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITIONS}
본 발명은, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 구성되는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물 (특히, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물), 의약 조성물 (특히, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 을 제조하기 위한 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 구성되는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제인 용도 또는 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 유효량을 온혈동물에게 조합하여 투여하는 질병 (특히, 동맥경화증) 의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
식생활의 구미화 또는 인구의 고령화 등에 따라서, 아테롬성 동맥경화증은 증가 일로를 걷고 있다. 본 질환은 심근경색이나 뇌경색, 뇌일혈 등이 주원인으로서 그 유효한 예방 및 치료법이 요청되고 있다. 아테롬성 동맥경화증을 초래하는 위험 인자로는, 고지혈증 (특히, 고콜레스테롤 혈증) 외에도, 고혈압, 인슐 린 저항성을 바탕으로 하는 당 대사의 이상을 들 수 있다. 또한, 이들 위험 인자는 합병증 (신드롬 X) 으로 발병하는 경우가 많고, 서로 병인이 얽혀있는 것으로 유추되고 있다 [당뇨병, 제 37 권, 1595 ∼ 1607 페이지 (1988) : Diabetes, 37, 1595 ∼ 1607 (1988)].
아테롬성 동맥경화증을 예방 및 치료할 목적으로, 고지혈증, 고혈압 또는 인슐린 저항성 등의 각 위험 인자를 억제하려는 시도가 지금까지 이루어져 왔다. 프라바스타틴(pravastatin)과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제는 고지혈증을 개선시키나, 단독 투여만으로는 아테롬성 동맥경화의 억제 효과가 충분하다고는 할 수 없다 [Biochim. Biophys. Acta, 960, 294 ∼ 302 (1988)]. 또한, 트로글리타존 (troglitazone) 과 같은 인슐린 저항성 개선제도, 단독 투여만으로는 아테롬성 동맥경화의 억제 효과가 충분하다고 할 수 없다 (일본국 공개특허공보 평7-41423 호).
한편, 고혈압 치료제 중에서, 레닌·안지오텐신계를 억제하는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제 [고혈압, 제 15 권, 327 ∼ 331 페이지 (1990 년) : Hypertension, 15, 327 ∼ 331 (1990)] 또는 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 [제페니즈·서큘레이션·저널, 제 60 권 (보유 Ⅰ), 제 332 페이지 (1996 년) : Jpn. Circ. J., 60 (Suppl.Ⅰ), 332 (1996)] 를 정상 혈압의 고콜레스테롤 혈증 동물에게 투여하면, 아테롬성 동맥경화 병변을 억제한다는 보고가 있다. 안지오텐신 (Ⅱ) 은 혈관 수축 작용 뿐만 아니라, PDGF 등의 증식 인자의 생산 자극 작용 [하이퍼텐션, 제 13 권, 제 706 페이지 내지 제 711 페이지 (1989 년) : Hypertension, 13, 706-711 (1989)] 또는 호중구·대식 세포의 유주 자극 작용 [유로피안·하트·저널, 제 11 권, 100 ∼ 107 페이지 (1990 년) : Eur. Heart J., 11, 100-107 (1990)] 등을 갖는다. 현 시점에서는 레닌·안지오텐신계 억제제가 아테롬성 동맥경화를 억제하는 메커니즘은 분명하지 않으나, 혈압 저하 작용과는 다른, 병변 국소에서의 작용에 의한 가능성이 고려되고 있다. 그러나, 레닌·안지오텐신계의 억제제는 혈청 지질을 저하시키지 못하고 [J. Cardiovasc. Pharmacol., 15, S65∼S72 (1990)], 단독 투여만을 통한 치료에는 한계가 있다.
또한, 트로글리타존, 글리벤클라미드(glibenclamide) 및 캡토프릴 (captopril) 이 당뇨병 환자에게 병용 투여되고 있으나, 동맥경화증의 예방과 치료에 관한 시사는 전혀 보이지 않고 있다 (J. Clinical Therapeutic & Medicines, 제 9 권 (보유 3), 39 ∼ 60 페이지 (1993 년)).
본 발명자들은 동맥경화증의 예방과 치료의 중요성을 감안하여 여러 가지로 연구를 거듭한 결과, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 조합하여 사용함으로써, 종래의 기술이 가지고 있던 전술한 문제점을 해결하고, 동맥경화증의 예방 또는/및 치료 효과를 얻을 수 있는 방법을 알아내기에 이르렀다.
본 발명은, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물 (특히, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물), 의약 조성물 (특히, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 을 제조하기 위한 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제인 용도, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제의 유효량을 온혈동물에게 조합하여 투여하는 질병 (특히, 동맥경화증) 의 예방 또는 치료 방법 혹은 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제를 동시에 또는 서로 다른 시간에 투여하기 위한 의약 조성물 (특히, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 을 제공한다.
본 발명의 의약 조성물 (특히, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 의 유효 성분 또는 질병 (특히, 동맥경화증) 의 예방 또는 치료 방법의 유효 성분은, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제로 이루어진다.
본 발명의 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제는, 대표적인 것으로서 예를 들어 일본국 공개특허공보 평5-78328 호, 일본국 공개특허공보 소63-23868 호, 일본국 공개특허공보 평4-364171 호, 일본국 공개특허공보 평4-159718 호 또는 일본국 특허공표공보 평4-506222 호 등에 기재되어 있는 비페닐테트라졸 화합물 또는 비페닐카르복실산 화합물일 수 있고, 바람직하게는 비페닐테트라졸 화합물이고, 더욱 바람직하게는 CS-866, 로사탄 (losartan), 칸데살탄 (candesartan), 발살탄 (valsartan) 또는 이르베사탄 (irbesartan) 이고, 더욱 바람직하게는 CS-866, 로사탄 또는 칸데살탄이며, 특히 바람직하게는 CS-866 이다.
이하에서, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제의 대표적인 것의 평면 구조식을 나타내기로 한다.
Figure 111999000119652-pct00001
Figure 111999000119652-pct00002
Figure 111999000119652-pct00003
CS-866 은, 일본국 공개특허공보 평5-78328 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트로서, 본원의 CS-866 은 그 카르복실산 유도체, 카르복실산 유도체의 약리상 허용되는 에스테르 (CS-866 등) 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
로사탄 (DUP-753) 은, 일본국 공개특허공보 소63-23868 호, 미국특허공보 제 5,138,069 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 2-부틸-4-클로로-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올로서, 본원의 로사탄은 그 약리상 허용되는 염 (로사탄 칼륨염 등) 을 포함한다.
칸데살탄 (TCV-116) 은, 일본국 공개특허공보 평4-364171 호, EP-459136 호, 미국특허공보 제 5,354,766 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트로서, 본원의 칸데살탄은 그 카르복실산 유도체, 카르복실산 유도체의 약리상 허용되는 에스테르 (TCV-116 등) 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
발살탄 (CGP-48933) 은, 일본국 공개특허공보 평4-159718 호, EP-433983 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (S)-N-발레릴-N-[2´-(1H-테트라졸-5-일) 비페닐-4-일메틸)발린으로서, 본원의 발살탄은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
이르베사탄 (SR-47436) 은, 일본국 공개특허공보 평4-506222 호, WO 91-14679 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 2-N-부틸-4-스피로시클로펜탄-1-[2´-(테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-2-이미다졸린-5-온으로서, 본원의 이르베사탄은 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
또한, 상기 화합물이 비대칭 탄소를 가지는 경우에는, 본 발명의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제는 광학 이성질체 및 그 이성질체들의 혼합물까지도 포함한다. 나아가 상기 화합물의 수화물도 포함한다.
본 발명의 유효 성분 화합물인 안지오텐신 전환 효소 저해제는 대표적인 것으로, 예를 들어 일본국 공개특허공보 소61-267579 호, 일본국 공개특허공보 소52-116457 호, 미국 특허공보 제 4,374,829 호, 일본국 공개특허공보 소58-126851 호, 일본국 공개특허공보 소58-206591 호, 일본국 공개특허공보 소57-77651 호, 일본국 공개특허공보 소55-9058 호, 일본국 공개특허공보 소58-203971 호 또는 일본국 공개특허공보 소63-258459 호 등에 기재되어 있는 테트라히드로티아제핀 화합물, 프롤린 화합물, 피리다지노디아제핀 화합물, 글리신 화합물, 이미다졸리딘 화합물 또는 이소퀴놀린 화합물일 수 있고, 바람직하게는 테모카프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 알라세프릴, 이미다프릴 또는 퀴나프릴이고, 더욱 바람직하게는 테모카프릴, 캡토프릴 또는 에날라프릴이고, 특히 바람직하게는 테모카프릴이다.
이하에서, 안지오텐신 전환 효소 저해제의 대표적인 것의 평면 구조식을 나타내기로 한다.
Figure 111999000119652-pct00004
Figure 111999000119652-pct00005
Figure 111999000119652-pct00006
Figure 111999000119652-pct00007
Figure 111999000119652-pct00008
테모카프릴은 일본국 공개특허공보 소61-267579 호, 미국 특허공보 제 4,699,905 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (+)-(2S,6R)-[6-(1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-5-옥소-2-(2-티에닐)퍼히드로-1,4-티아제핀-4-일 아세트산으로서, 본원의 테모카프릴은 그 디카르복실산 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염 또는 그 약리상 허용되는 모노에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염 (테모카프릴 염산염 등) 을 들 수 있다.
캡토프릴은 일본국 공개특허공보 소52-116457 호, 미국 특허공보 제 4,046,889 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 1-[(2S)-3-메르캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린으로서, 본원의 캡토프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
에날라프릴은 미국 특허공보 제 4,374,829 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 N-[(S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-L-프롤린으로서, 본원의 에날라프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염 (에날라프릴말레산염 등) 을 포함한다.
리시노프릴은 일본국 공개특허공보 소58-126851 호, 미국 특허공보 제 4,555,502 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (S)-1-[N2-(1-카르복시-3-페닐프로필)-L-리질]-L-프롤린으로서, 본원의 리시노프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
실라자프릴은 일본국 공개특허공보 소58-206591 호, 미국 특허공보 제 4,512,924 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (1S,9S)-9-[(S)-1-에톡시카르보 닐-3-페닐프로필아미노]옥타히드로-10-옥소-6H-피리다지노[1,2-α][1,2]디아제핀-1-카르복실산으로서, 본원의 실라자프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
델라프릴은 일본국 공개특허공보 소57-77651 호, 미국 특허공보 제 4,385,051 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (S)-N (2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-N-[N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]글리신으로서, 본원의 델라프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
알라세프릴은 일본국 공개특허공보 소55-9058 호, 미국 특허공보 제 4,248,883 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤릴-L-페닐알라닌으로서, 본원의 알라세프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
이미다프릴은 일본국 공개특허공보 소58-203971 호, 미국 특허공보 제 4,508,727 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]프로피오닐]-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복실산으로서, 본원의 이미다프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
퀴나프릴은 일본국 공개특허공보 소63-258459 호, 미국 특허공보 제 4,761,479 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 (S)-2-[(2S)-2-(1S)-1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노)프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산으로서, 본원의 퀴나프릴은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그 약리상 허용 되는 염을 포함한다.
또한, 상기 화합물이 비대칭 탄소를 가지는 경우, 본 발명의 안지오텐신 전환 효소 저해제는 광학 이성질체 및 그 이성질체들의 혼합물까지도 포함한다. 나아가, 상기 화합물의 수화물도 포함한다.
본 발명의 다른 유효 성분 화합물인 인슐린 저항성 개선제는, 본래 당뇨병의 예방 또는 치료에 사용되는데, 대표적인 것으로는 예를 들어 일본국 공개특허공보 평4-69383, WO 89/08651, WO 91/07107, WO 92/02520, WO 94/01433, USP-4287200, USP-4340605, USP-4438141, USP-4444779, USP-4461902, USP-4572912, USP-4687777, USP-4703052, USP-4725610, USP-4873255, USP-4897393, USP-4897405, USP-4918091, USP-4948900, USP-5002953, USP-5061717, USP-5120754, USP-5132317, USP-5194443, USP-5223522, USP-5232925 또는 USP-5260445 호의 공보 등에 기재되어 있는 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물 또는 옥사디아졸리딘디온 화합물일 수 있는데, 바람직하게는 티아졸리딘디온 화합물이고, 더욱 바람직하게는 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존 또는 BRL-49653 이며, 보다 더 바람직하게는 트로글리타존 또는 피오글리타존이고, 특히 바람직하게는 트로글리타존이다.
이하에서, 인슐린 저항성 개선제의 대표적인 것의 평면 구조식을 나타내기로 한다.
Figure 111999000119652-pct00009
Figure 111999000119652-pct00010
트로글리타존은 일본국 공개특허공보 소60-51189 호, 미국 특허공보 제 4,572,912 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온으로서, 본원의 트로글리타존은 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
피오글리타존은 일본국 공개특허공보 소55-22636 호, 미국 특허공보 제 4,287,200 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 5-[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일) 에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온으로서, 본원의 피오글리타존은 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
엔글리타존은 일본국 공개특허공보 소61-271287 호, 미국 특허공보 제 4,703,052 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 5-(3,4-디히드로-2-벤질-2H-벤조피란-6-일메틸)-2,4-티아졸리딘디온으로서, 본원의 엔글리타존은 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
BRL-49653 은 일본국 공개특허공보 평1-131169 호, 미국 특허공보 제 5,002,953 호 등에 기재되어 있는데, 그 화학명은 5-[4-[2-[N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온으로서, 본원의 BRL-49653 은 그 약리상 허용되는 염을 포함한다.
또한, 상기 화합물이 비대칭 탄소를 가지는 경우, 본 발명의 인슐린 저항성 개선제는 광학 이성질체 및 그들 이성질체의 혼합물까지도 포함하다. 나아가, 상기 화합물의 수화물도 포함한다.
본 발명에 있어서, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제 (바람직하게는 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제로 이루어지는 군의 약제) 는 1 종 또는 2 종 이상이 선택되고, 인슐린 저항성 개선제도 1 종 또는 2 종 이상이 선택되나, 바람직하게는 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 1 종이 선택되고, 인슐린 저항성 개선제에서 1 종이 선택되고, 이것들을 조합하여 사용한다.
본 발명의 의약 조성물의 바람직한 양태는 하기와 같다 :
(1) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제가 비페닐테트라졸 화합물 또는 비페닐카르복실산 화합물이고, 안지오텐신 전환 효소 저해제가 테트라히드로티아제핀 화합물, 프롤린 화합물, 피리다지노디아제핀 화합물, 글리신 화합물, 이미다졸리딘 화합물 또는 이소퀴놀린 화합물인 의약 조성물;
(2) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄, 칸데살탄, 발살탄, 이르베사탄, 테모카프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 알라세프릴, 이미다프릴 및 퀴나프릴로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(3) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄, 칸데살탄, 발살탄, 이르베사탄, 테모카프릴, 캡토프릴 및 에날라프릴로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(4) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄, 칸데살탄 및 테모카프릴로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(5) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄 및 칸데살탄으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(6) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866 인 의약 조성물;
(7) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(8) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄, 칸데살탄, 발살탄 및 이르베사탄으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(9) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(10) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 테모카프릴인 의약 조성물;
(11) 유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리 딘디온 화합물 또는 옥사디아졸리딘디온 화합물인 의약 조성물;
(12) 유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존 및 BRL-49653 으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(13) 유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존 및 피오글리타존으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물; 및
(14) 유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존인 의약 조성물
을 들 수 있다.
또한, 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제를 (1)∼(10) 으로 이루어지는 군에서 선택하고, 유효 성분의 인슐린 저항성 개선제를 (11)∼(14) 로 이루어지는 군에서 선택하고, 이것들을 임의로 조합시켜 얻어지는 의약 조성물도 바람직한데, 예를 들면 하기와 같다 :
(15) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄, 칸데살탄, 발살탄 및 이르베사탄, 테모카프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 알라세프릴, 이미다프릴 및 퀴나프릴로 이루어지는 군의 약제이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존 및 BRL-49653 으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(16) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄, 칸데살탄, 발살탄 및 이르베사탄, 테모카프릴, 캡토프릴 및 에날라프릴로 이루어지는 군의 약제이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존 및 BRL-49653 으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(17) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄, 칸데살탄 및 테모카프릴로 이루어지는 군의 약제이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존 및 피오글리타존으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(18) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄 및 칸데살탄으로 이루어지는 군의 약제이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존 및 피오글리타존으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(19) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866 이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존 및 피오글리타존으로 이루어지는 군의 약제인 의약 조성물;
(20) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866, 로사탄 및 칸데살탄으로 이루어지는 군의 약제이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존인 의약 조성물;
(21) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 CS-866 이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존인 의약 조성물; 및
(22) 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제가 테모카프릴이고,
유효 성분인 인슐린 저항성 개선제가 트로글리타존인 의약 조성물.
[발명의 효과]
본 발명의 의약 조성물 (특히, 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위한 조성물) 의 유효 성분인 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 1 종 또는 2 종 이상의 약제로 이루어지는 약제는, 대동맥에 있어서의 동맥경화에 대하여 우수한 진행 억제 효과를 가지고, 사지관절부에 발생하는 황색종에 대하여 우수한 발생 억제 효과를 가지고, 독성도 약하므로 동맥경화증 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제) 또는 황색종의 예방제 또는 치료제 (특히, 치료제) 로서 유용하다.
본 발명에 의하면, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제와 인슐린 저항성 개선제는 그것들이 조합되고 사용됨으로써 각각의 단제(單劑)에 비하여 우수한 효과를 나타낸다. 또한, 이러한 효과는 반드시 2 계통의 약제가 동시에 체내에 존재하지 않아도 나타난다.
즉, 2 계통의 약제가 동시에 어느 정도 이상의 혈중 농도를 가지지 않아도 효과를 나타낸다. 추론에 의하면, 본 발명에 사용되는 2 계통의 약제는, 모두가 생체 내에 들어가 수용체에 도달하면, 생체내의 「스위치」를 넣는 작용을 하고, 따라서 투여후의 경과시간에 따라, 이미 그 혈중 농도에서는 작용을 나타내지 않는 것처럼 보이지만, 실제로는 「스위치」가 이미 넣어져 있어 한 계통의 물질이 가지는 동맥경화의 예방 또는 치료 효과를 거둘 수 있다. 이 상태에서, 다른 계통의 약제가 투여되면, 그 약제가 가지는 동맥경화의 예방 또는 치료 효과에 부가하여, 먼저 투여된 약제의 효과가 합해져 우수한 효과를 얻을 수 있다. 물론, 임상상으로는 양계통의 약제가 동시에 투여되는 것이 편리하므로, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제와 인슐린 저항성 개선제는, 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 제제기술상, 양약제를 물리적으로 동시에 혼합하는 것이 바람직하지 않을 경우에는, 각각의 단제를 동시에 투여할 수도 있다. 또한, 전술한 바와 같이 2 계통의 약제는 동시에 투여하지 않아도 우수한 효과를 거들 수 있으므로, 각각의 단제를 적당한 간격을 두어 상호 전후하여 투여할 수도 있다. 이러한 2 계통의 약제에 의하여 이루어지는 우수한 효과의 달성에 허용되는 최대한의 2 계통의 약제의 투여간격은, 임상상 또는 동물실험을 통하여 확인할 수 있다.
본 발명에서 사용되는, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 투여 경로는, 일반적으로 경구 경로이다. 따라서, 2 계통의 약제는 각각 단독으로 별개의 단위투여형태로, 또는 혼합하여 물리적으로 1 개의 단위투여 형태로 조제할 수 있다. 이러한 단위투여 형태는, 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캅셀제 등일 수 있고, 통상적인 제제 기술에 의하여 조제할 수 있다.
본 발명에서 사용되는, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 투여량과 투여비율은, 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 각종 조건에 따라서 대폭 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 인슐린 저항성 개선제를 예로 들면, 트로글리타존과 BRL-49653 에서는 당뇨병 모델 동물을 이용한 생체내 (in vivo) 의 활성이 상이하므로, 이들 두 약제의 투여량은 10 배 또는 그 이상으로 다를 수 있다. 또한, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 약제와 인슐린 저항성 개선제의 양쪽 모두는, 그것들의 본래적인 용도인 혈압강하제 및 당뇨병 치료제로서의 용량보다도, 본 발명에서의 동맥경화증의 예방 또는 치료 용도의 경우에 그 용량을 낮출 수 있고, 또한 이들 2 계통의 약제의 병용에 의한 우수한 효과에 의하여 그 용량을 더욱 낮출 수 있다. 예를 들어, CS-866 과 트로글리타존을 본 발명의 목적으로 사용하는 경우의 용량은, 그것들의 본래적인 용도인 혈압강하제 및 당뇨병 치료제로서의 성인 용량 (㎎/일) 인 약 5 ~ 100 ㎎ 및 약 10 ~ 2000 ㎎ 에 비하여 낮고, 각각 약 1 ~ 80 ㎎ 및 약 1 ~ 1000 ㎎ 일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서 사용되는, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 용량은 대폭적으로 변화시킬 수 있는데, 일반적으로 그것들의 성인 용량 (㎎/일) 은, 각각 약 0.5 ~ 100 ㎎ 및 약 0.05 ~ 1500 ㎎ 일 수 있다.
이들 2 계통의 약제의 투여량의 비율도 또한, 대폭적으로 변화시킬 수 있는데, 일반적으로 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제와 인슐린 저항성 개선제의 투여비율은, 중량비로 1 : 200 내지 200 : 1 의 범위내일 수 있다.
본 발명에 있어서, 안지오텐신 (Ⅱ) 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제로 이루어지는 군의 약제와 인슐린 저항성 개선제는, 각각 상기 투여량을 1 일 1 회, 또는 수회로 나누어 각각을 동시에, 또는 다른 시간에 따로따로 투여될 수 있다.
이하에서, 실시예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 하는데, 본 발명의 범위는 여기에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
동맥경화 진행 억제 작용
2 ~ 3 월령의 WHHL 토끼 [와따나베 유전성 고지혈증 토끼 : 기출 (바이오케미카·에뜨·바이오피지카·아구따 : Biochimica et Biophysica Acta) 등] 를 각 군당 4 내지 7 마리로 사용하여, 일정량의 약제를 32 주 동안 경구 투여하였다. 또한, 섭식량은 1 마리당 120 g/일 로 제한하였다. 약제 투여 개시 직전 및 약 제 투여 개시후 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 및 32 주의 시점에서 채혈하여 총 콜레스테롤치 (㎎/dl) 를 측정하였으나, 어느 투여군도 약제 무투여 조사군과 비교하여 변화를 확인할 수 없었다. 또한, 32 주째에 피험 동물을 해부하여 대동맥 병변 면적율 (%) 및 지관절의 황색종 발생률 (%) 을 조사하였다. 표 1 및 표 2 에 그 결과를 나타낸다.
Figure 111999000119652-pct00011
Figure 111999000119652-pct00015
(실시예 2)
동맥경화 진행 억제 작용
2 ~ 3 월령의 WHHL 토끼 [와따나베 유전성 고지혈증 토끼 : 기출 (Biochimica et Biophysica Acta) 등] 를 각 군당 5 내지 7 마리로 사용하여, 일정량의 약제를 31 주 동안 경구 투여하였다. 또한, 섭식량은 1 마리당 100 g/일 로 제한하였다. 약제 투여 개시 직전 및 약제 투여 개시후 8, 16, 24 및 31 주의 시점에서 채혈하여 총 콜레스테롤치 (㎎/dl) 를 측정하였으나, 어느 투여군도 약제 무투여 조사군과 비교하여 변화를 확인할 수 없었다. 또한, 대동맥 병변 면적율 (%) 및 지관절의 황색종 발생률 (%) 은, 31 주째의 피험 동물을 해부하여 조사하였다. 표 3 및 표 4 에 그 결과를 나타낸다.
Figure 111999000119652-pct00013
Figure 111999000119652-pct00014
(제제예 1)
정제
CS-866 4.0 ㎎
트로글리타존 100.0
젖당 244.0
옥수수전분 50.0
스테아르산 마그네슘 2.0
400 ㎎
상기 처방의 분말을 혼합하고. 타정기로 타정하여 1 정 400 ㎎ 의 정제로 한다.
이 정제는 필요에 따라서 당의를 입힐 수 있다.

Claims (48)

  1. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866)과 조합하여 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온(트로글리타존), 5-[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온(피오글리타존) 및 5-[4-[2-[N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온(BRL-49653)으로 이루어진 군에서 선택된 약제를 유효 성분으로서 함유하는, 동맥경화증 또는 황색종의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
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  14. 제 1 항에 있어서, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866)과, 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온(트로글리타존) 및 5-[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온(피오글리타존)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866)과 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온(트로글리타존)을 포함하는 의약 조성물.
  16. 내용물의 전체 또는 일부가 상이한 복수의 용기를 포함하는 키트로서, 상기 용기의 하나는 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온(트로글리타존), 5-[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온(피오글리타존) 및 5-[4-[2-[N-메틸-N-(피리딘-2-일)아미노]에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온(BRL-49653)으로 이루어진 군에서 선택된 약제를 포함하고, 다른 용기는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866)을 포함하는, 동맥경화증 또는 황색종의 예방 또는 치료용 키트.
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  23. 제 16 항에 있어서, 상기 용기의 하나는 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온(트로글리타존) 및 5-[4-[2-(5-에틸-피리딘-2-일)에톡시]페닐메틸]-2,4-티아졸리딘디온(피오글리타존)으로 이루어진 군에서 선택된 약제를 포함하고, 다른 용기는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866)을 포함하는 키트.
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  30. 제 23 항에 있어서, 상기 용기의 하나가 5-[4-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸클로만-2-일메톡시)벤질]-2,4-티아졸리딘디온(트로글리타존) 을 포함하는 키트.
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  46. 동맥경화증의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용되는 제 1 항, 제 14 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
  47. 동맥경화증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위하여 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866)를 사용하는 방법.
  48. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2´-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트(CS-866)를 함유하는 동맥경화증의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
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