KR101364400B1 - 5-클로로-n-({(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태 - Google Patents
5-클로로-n-({(5s)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜 카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜-카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태, 이들의 제조 방법, 이를 포함하는 의약, 및 질환을 제어하는 이들의 용도에 관한 것이다.
다형체, 무정형 형태, 항응고 활성, 혈전색전성 질환
Description
본 발명은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜-카르복사미드의 신규 다형체 및 무정형 형태, 이들의 제조 방법, 이들 형태를 포함하는 의약, 및 질환의 제어에서 이들의 용도에 관한 것이다.
화합물 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드는 WO 01/47919호 및 WO 2004/060887호로부터 공지되어 있고, 하기 화학식 I에 해당한다.
화학식 I의 화합물은 저분자량의 경구 투여가능한 혈액 응고 인자 Xa의 억제제이며, 이는 다양한 혈전색전성 질환 (이에 대해서는, 그의 개시내용이 인용을 통해 본원에 포함된 WO 01/47919호 참조), 특히 심근경색증, 협심증 (불안정성 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥관동맥회로술 후 재폐색증 및 재협착증, 뇌중풍, 일과성허혈발작, 말초 두개강내동맥폐쇄성 질환, 폐색전증, 또는 깊은정맥혈전증의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 WO 01/47919호 및 WO 2004/060887호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 여기서, 화학식 I의 화합물은 하기에서 개질물 I로 지칭되는 결정 개질물로 얻어진다. 개질물 I의 융점은 230 ℃이고, 특징적인 X-선 회절패턴, IR 스펙트럼, 라만 스펙트럼, FIR 스펙트럼 및 NIR 스펙트럼을 갖는다 (표 1 내지 6, 도 1 내지 6). 개질물 I은 개질물 II와 비교하여 용해도가 4배 낮은 것으로 본 발명에 와서야 밝혀졌다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물의 추가 2종의 개질물, 수화물, NMP 용매화물 및 THF와의 내포 화합물이 발견되었다. 화학식 I의 화합물의 개질물 II는 약 203 ℃에서 용융되고 약 195 ℃의 전이점을 가지며, 화학식 I의 화합물의 개질물 III은 약 127 ℃의 전이점을 갖는다. 수화물은 물을 약 4% 함유하고, NMP 용매화물은 N-메틸피롤리돈을 18.5% 함유하고, THF와의 내포 화합물은 테트라히드로푸란을 약 5 내지 7% 함유한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개질물 II에 관한 것이다. 본 발명에 따라 화학식 I의 화합물의 개질물 II를 사용함으로써, 공지된 개질물과 비교하여 보다 높은 용해도가 달성된다는 점이 확실해졌다.
화학식 I의 화합물의 개질물 I, 개질물 III, 수화물 형태, NMP 용매화물 및 THF와의 내포 화합물과 비교하여 개질물 II는 명확히 구별가능한 X-선 회절패턴, IR 스펙트럼, NIR 스펙트럼, FIR 스펙트럼 및 라만 스펙트럼을 갖는다 (도 2 내지 6). 화학식 I의 화합물의 개질물 II는 203 ℃에서 용융되고 약 195 ℃에서 전환되므로, 이에 따라 개질물 I (융점 230 ℃) 및 개질물 III (전이점 약 127 ℃)과 명확히 구별가능하다. 이들 용매-무함유 형태와는 대조적으로, 화학식 I의 화합물의 수화물, 화학식 I의 화합물의 NMP 용매화물 및 화학식 I의 화합물의 THF와의 내포 화합물은 열중량분석 (TGA)에서 각각 4%, 18.5% 및 5 내지 7%의 중량 손실을 나타낸다 (도 1).
일반적으로 결정성 다형체는 무정형 형태보다 수용해도가 불량한 것으로 공지되어 있다. 이는 무정형 형태와 비교하여 보다 낮은 생체이용률을 초래한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 무정형 형태에 관한 것이다. 본 발명에 따라 화학식 I의 화합물의 무정형 형태를 사용함으로써, 최대 생체이용률이 달성된다는 점이 확실해졌다.
화학식 I의 화합물의 무정형 형태는 특징적인 X-선 회절패턴, NIR 스펙트럼, FIR 스펙트럼 및 라만 스펙트럼을 갖는다 (도 8 내지 12). 화학식 I의 화합물의 무정형 형태의 유리 전이 온도는 약 83 ℃이다 (DSC, 도 7).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 개질물 II 또는 무정형 형태는 제약 제제에서 고 순도로 사용된다. 안정성의 이유로, 제약 제제는 주로 화학식 I의 화합물의 개질물 II 또는 무정형 형태를 함유하고, 또다른 형태, 예컨대 화학식 I의 화합물의 또다른 개질물 또는 용매화물은 비교적 많은 비율로 함유하지는 않는다. 바람직하게는, 의약은 화학식 I의 화합물의 개질물 II 또는 무정형 형태를, 함유된 화학식 I의 화합물의 총량을 기준으로 90 중량% 초과, 특히 바람직하게는 95 중량% 초과로 함유한다.
본 발명은 또한, 질환, 바람직하게는 혈전색전성 질환 및/또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 개질물 II 또는 무정형 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "혈전색전성 질환"은, 특히 ST 분절 상승형 (STEMI) 및 비-ST 분절 상승형 (비-STEMI) 심근경색증, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 심장동맥 개재술, 예컨대 혈관성형술 또는 대동맥관동맥회로술 후 재폐색증 및 재협착증, 말초 두개강내동맥폐쇄성 질환, 폐색전증, 깊은정맥혈전증 및 신장정맥혈전증, 일과성허혈발작, 및 혈전성 및 혈전색전성 뇌중풍과 같은 질환을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 또한, 급성, 간헐성 또는 지속성 심장 부정맥, 예컨대 심방세동 환자, 및 심장박동회복술을 겪은 환자에서, 더 나아가 심장 판막 질환 환자 또는 인공 심장 판막을 가진 환자의 경우에 심장 혈전색전증, 예컨대 뇌허혈증, 뇌중풍, 및 전신성 혈전색전증 및 허혈증의 방지 및 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 파종 혈관내 응고 (DIC)의 치료에 적합하다.
혈전색전성 합병증은 또한 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 체외 혈액 순환, 예컨대 혈액투석, 및 심장 판막 보철물에서 발생한다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 동맥경화성 혈관 질환 및 염증성 질환, 예컨대 운동 계통의 류마티스 질환의 예방 및/또는 치료, 또한 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 미세혈관병증, 노년기원반황반변성, 당뇨망막병증, 당뇨콩팥병증 및 기타 미세혈관 질환에서 종양 성장 및 전이 형성의 억제, 및 종양 환자, 특히 비교적 큰 외과 수술, 또는 화학치료 또는 방사선치료를 받은 환자에서 혈전색전성 합병증, 예컨대 정맥 혈전색전증의 방지 및 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 생체외 응고의 방지, 예를 들어 혈액 및 혈장 생성물의 보존, 카테터 및 기타 의료 보조기 및 장치의 세척/사전처리, 및 생체내 또는 생체외에서 또는 인자 Xa를 함유하는 생물학적 샘플에서 사용되는 의료 보조기 및 장치의 인공 표면의 코팅에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상술한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상술한 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항응고 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물의 소정량을 사용하여 질환, 특히 상술한 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항응고 활성을 갖는 본 발명에 따른 화합물의 소정량을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 시험관내, 특히 혈액 보존물 또는 인자 Xa를 함유하는 생물학적 샘플에서 혈액 응고를 방지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물과 1종 이상의 활성 물질을 포함하는, 특히 상술한 질환의 치료 및/또는 예방용 의약에 관한 것이다. 예로 언급할 수 있고 바람직한 적합한 조합 활성 물질은 다음과 같다.
- 지질강하제, 특히 HMG-CoA-(3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A)-환원효소 억제제;
- 심장치료제/혈관확장제, 특히 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제; AII (안지오텐신 II) 수용체 길항제; β-아드레날린수용체 길항제; 알파-1-아드레날린수용체 길항제; 이뇨제; 칼슘 채널 차단제; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 증가를 유발하는 물질, 예컨대 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 자극제;
- 플라스미노겐 활성화제 (혈전용해제/섬유소용해제) 및 혈전용해/섬유소용해-증가 화합물, 예컨대 플라스미노겐 활성화제 억제제의 억제제 (PAI 억제제) 또는 트롬빈-활성화된 섬유소용해제 억제제의 억제제 (TAFI 억제제);
- 항응고 활성을 갖는 물질 (항응고제);
- 혈소판 응집을 억제하는 물질 (혈소판(platelet) 응집 억제제, 혈소판(thrombocyte) 응집 억제제); 및
- 피브리노겐 수용체 길항제 (당단백질 IIb/IIIa 길항제).
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물을 통상적으로 1종 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 함께 함유하는 의약, 및 상술한 목적을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국소로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 적합한 방식, 예를 들어 경구로, 비경구로, 폐로, 비강으로, 설하로, 혀로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 경피로, 결막으로, 귀로, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로에 대해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명에 따른 화합물을 급속하게 및/또는 개질된 형태로 방출하며, 화학식 I의 화합물의 개질물 II 또는 무정형 형태를 함유하는 투여 형태, 예컨대 정제 (예를 들어, 장용성 코팅물, 또는 용해를 지연시키거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅물을 갖는 코팅되거나 비코팅된 정제), 구강 내에서 급속히 분해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의제, 입제, 펠렛제, 산제, 현탁액제 또는 에어로졸이 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여) 또는 흡수를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내, 경피 또는 복막내 투여) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 현탁액제, 동결건조제 또는 멸균 산제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 있어서, 예를 들어 흡입용 제약 형태 (특히, 분말흡입제, 네뷸라이저), 혀, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 포말, 가루 분말제, 이식물 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상술한 투여 형태로 전환할 수 있다. 이는, 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 혼합하는 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제로는, 특히 담체 (예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤화제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향미- 및/또는 악취-교정제를 들 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우, 효과적인 결과를 얻기 위해 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여의 경우, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그러나, 체중, 투여 경로, 의약품에 대한 개개인의 거동, 제제 형태 및 투여를 수행하는 시간 또는 간격에 따라 상술한 양에서 벗어나는 것이 임의로 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상술한 최소량보다 더 적게 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상술한 상한치를 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우, 이를 하루에 걸쳐 다수의 개별 투여량으로 나누는 것이 타당할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 개질물 I을 불활성 용매에 용해하고, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃의 온도에서 침전제를 첨가하여 활성 물질을 침전시켜 화학식 I의 화합물의 개질물 II를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 침전물을 단리하고, 건조한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 개질물 II로 수득된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 개질물 I을 불활성 용매에 용해하고, 바람직하게는 승온에서, 특히 30 ℃ 내지 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 용매가 완전히 증발하고 활성 물질이 결정화될 때까지 저장하여 화학식 I의 화합물의 개질물 II를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 개질물 II로 수득된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 무정형 형태를 무수 불활성 용매에 현탁시키고, 개질물 II로의 목적하는 전환 정도, 특히 정량적 전환이 달성될 때까지 교반 또는 진탕하여 화학식 I의 화합물의 개질물 II를 제조하는 방법에 관한 것이다. 얻어진 결정물을 단리하고, 건조한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 개질물 II로 수득된다.
적합한 불활성 용매는 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, 1-펜탄올, 또는 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 알칸, 예컨대 n-펜탄, 시클로펜탄, n-헥산, 시클로헥산, 또는 테트라히드로푸란, 또는 아세토니트릴, 또는 톨루엔, 또는 에틸 아세테이트, 또는 1,4-디옥산, 또는 상술한 용매의 혼합물, 또는 상술한 용매와 물의 혼합물이다. 아세톤, 테트라히드로푸란, 1-펜탄올 또는 상술한 용매의 혼합물이 바람직하다. 적합한 침전제는 활성 물질이 난용성인 불활성 무수 용매, 예컨대 n-헵탄, 시클로헥산 또는 톨루엔이다. n-헵탄이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 개질물 I을 아세톤 또는 테트라히드로푸란에 용해하고, 0 내지 80 ℃, 바람직하게는 20 내지 25 ℃의 온도에서 n-헵탄을 첨가하여 활성 물질을 침전시킴으로써 화학식 I의 화합물을 개질물 II로 제조한다. 상기 침전물을 단리하고, 건조한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 개질물 II로 수득된다.
또한 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 개질물 I을 1,4-디옥산에 용해하고, 승온에서, 특히 30 ℃ 내지 용매의 환류 온도 이하의 온도, 예를 들어 50 ℃에서 용매가 완전히 증발하고 활성 물질이 결정화될 때까지 저장하여 화학식 I의 화합물을 개질물 II로 제조한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 개질물 II로 수득된다.
또한 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 무정형 형태를 불활성 무수 용매에 현탁시키고, 20 내지 25 ℃의 온도에서 개질물 II로의 목적하는 전환 정도가 달성될 때까지 교반 또는 진탕하여 화학식 I의 화합물을 개질물 II로 제조한다. 얻어진 결정물을 단리하고, 건조한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 개질물 II로 수득된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 결정성 형태를 융해시키고, 후속적으로 급냉하여 화학식 I의 화합물의 무정형 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 무정형 형태로 수득된다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 결정성 형태를 230 ℃ 이상의 온도, 특히 240 내지 250 ℃의 온도에서 융해시키고, 후속적으로 급냉하여 화학식 I의 화합물을 무정형 형태로 제조한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 무정형 형태로 수득된다.
결정성 형태의 개질물 I, II 및 III, 바람직하게는 개질물 I 또는 II, 특히 개질물 I이 여기서 사용된다.
급냉에 의해, 화학식 I의 화합물의 온도는 바람직하게는 실온, 예를 들어 약 15 내지 30 ℃, 특히 약 20 내지 25 ℃에 이르거나 또는 인접한다. 급냉은 바람직하게는 수 초, 예를 들어 약 5초 동안 수행된다. 급냉을 위해 바람직하게는 충격 냉각이 이용된다.
화학식 I의 화합물의 개질물 I을 불활성 용매, 예를 들어 아세톤에 용해하여 화학식 I의 화합물의 개질물 III을 제조할 수 있다. 상기 용액을 물로 처리하고, 용매가 완전히 증발할 때까지 실온에서 방치한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물이 개질물 III으로 수득된다.
화학식 I의 화합물의 개질물 I을 에탄올:물 (1:1)에 용해하여 화학식 I의 화합물의 수화물을 제조할 수 있다. 용매가 증발할 때까지 상기 용액을 약 -20 ℃의 온도에서 저장한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물의 수화물이 수득된다.
화학식 I의 화합물의 개질물 I을 1-메틸-2-피롤리돈에 현탁시키고, 실온에서 교반하여 화학식 I의 화합물의 NMP 용매화물을 제조할 수 있다. 2일 후, 상기 현탁액을 여과하고, 생성물을 건조한다. 이에 따라, NMP 함량이 18.5 중랑%인 화학식 I의 화합물의 NMP 용매화물이 수득된다.
화학식 I의 화합물의 개질물 I을 테트라히드로푸란에 용해하여 화학식 I의 화합물의 THF와의 내포 화합물을 제조할 수 있다. 용매가 증발할 때까지 상기 용액을 실온에서 저장한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물의 THF와의 내포 화합물이 수득된다.
달리 언급하지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서 %는 중량%이고, 부는 중량부이다. 각 경우 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이타는 부피에 관련된 것이다.
온도기록(thermogram)은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)로부터의 DSC 7 또는 파이리스-1(Pyris-1) 시차주사열량계 및 TGA 7 열중량 분석기를 이용하여 얻어졌다. X-선 회절패턴은 스토에(Stoe) 투과 회절계에서 기록되었다. IR, FIR, NIR 및 라만 스펙트럼은 브루커(Bruker)로부터의 IFS 66v 푸리에(Fourier) IR (IR, FIR), IFS 28/N (NIR) 및 RFS 100 (라만) 분광계를 이용하여 기록되었다.
실시예
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클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)-
페닐
]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-
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티오펜카르복사미드의
개질물
I
표제 화합물의 개질물 I의 제조는 WO 01/47919호 및 WO 2004/060887호에 기재되어 있다.
실시예
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클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)-
페닐
]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-
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티오펜카르복사미드의
개질물
II의 제조
실시예 2.1
클로로티오펜카르복실산 208 g을 톨루엔 1100 ml에 현탁시키고, 75 내지 80 ℃로 가열하였다. 염화티오닐 112 ml를 상기 온도에서 2시간 동안 적가하였다. 얻어진 반응 용액을, 기체 발생이 종결될 때까지 2시간 더 교반하였다. 상기 단계 동안 내부 온도는 5 ℃씩 증가하여 100 내지 110 ℃가 되었다. 상기 혼합물을 냉각하고, 산 클로라이드 용액을 회전 증발기에서 농축하였다.
옥사민 히드로클로라이드 350 g을 NMP 2450 ml에 현탁시키고, 트리에틸아민 385 ml로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10 ℃로 냉각하고, 상기 산 클로라이드 용액 및 톨루엔 70 ml로 처리하고, 교반하였다. 수돗물 350 ml를 상기 현탁액에 첨가하고, 82 ℃로 가열하였다. 여과 후, 물 3.5 l를 이용하여 활성 물질을 침전시키고, 이어서 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 진공내 70 ℃에서 건조하였다.
실시예 2.2
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 200 mg을 고온의 테트라히드로푸란 약 80 ml에 용해하였다. 상기 용액을 여과하고, 반으로 나누었다. 활성 물질이 침전될 때까지 절반을 실온에서 n-헵탄으로 처리하였다. 잔류물을 여과 제 거하고, 실온에서 건조하였다. X-선 회절분석으로 조사한 결과, 표제 화합물의 개질물 II에 해당하였다.
실시예 2.3
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 200 mg을 고온의 1-펜탄올 약 40 ml에 용해하였다. 상기 용액을 여과하고, 반으로 나누었다. 활성 물질이 침전될 때까지 절반을 n-헵탄으로 처리하였다. 잔류물을 여과 제거하고, 실온에서 건조하였다. X-선 회절분석으로 조사한 결과, 표제 화합물의 개질물 II에 해당하였다.
실시예 2.4
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 200 mg을 고온의 1,4-디옥산 약 40 ml에 용해하였다. 상기 용액을 여과하고, 반으로 나누었다. 용매가 증발할 때까지 절반을 50 ℃의 건조 오븐에서 저장하였다. 잔류물을 X-선 회절분석으로 조사한 결과, 표제 화합물의 개질물 II에 해당하였다.
실시예 2.5
약 240 ℃의 코플러(Kofler) 가열 벤치 상에서 융해시키고, 이어서 실온으로 충격 냉각하여 제조된 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 무정형 약 50 mg을 에탄올 약 2 ml에 현탁시키고, 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 결정물을 단리하고, 건조하였다. 잔류물을 X-선 회절분석으로 조사한 결과, 표제 화합물의 개질물 II에 해당하였다.
실시예 2.6
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 100 mg을 고온의 아세톤 약 50 ml에 용해하였다. 상기 용액을 여과하고, 활성 물질이 침전될 때까지 빙조에서 n-헵탄으로 처리하였다. 잔류물을 여과 제거하고, 실온에서 건조하였다. X-선 회절분석으로 조사한 결과, 표제 화합물의 개질물 II에 해당하였다.
실시예
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클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)-
페닐
]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-
메틸
)-2-
티오펜카르복사미드의
개질물
III의 제조
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 120 mg을 고온의 아세톤 약 50 ml에 용해하였다. 상기 용액을 여과하고, 물 약 50 ml로 처리하고, 용매가 증발할 때까지 실온에서 방치하였다. 잔류물을 열분석으로 조사한 결과, 표제 화합물의 개질물 III에 해당하였다.
실시예
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-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
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메틸
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티오펜카르복사미드의
수화물의 제조
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 400 mg을 고온의 에탄올:물 (1:1) 약 60 ml에 용해하고, 여과하였다. 상기 용액의 일부를, 용매가 증발할 때 까지 약 -20 ℃의 온도에서 냉동고에 저장하였다. 잔류물은 표제 화합물의 수화물에 해당하였다.
실시예
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-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
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페닐
]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-
메틸
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티오펜카르복사미드의
NMP
용매화물의 제조
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 3.5 g을 1-메틸-2-피롤리돈 10 ml에 현탁시키고, 실온에서 교반하였다. 수 시간 후, NMP 약 20 ml를 추가로 첨가하였다. 2일 후, 상기 현탁액을 흡인하면서 여과 제거하고, 잔류물을 실온에서 건조하였다. 상기 잔류물을 열분석으로 조사한 결과, NMP 함량이 18.5 중량%인 표제 화합물의 NMP 용매화물에 해당하였다.
실시예
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-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
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]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-
메틸
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티오펜카르복사미드의
THF
와의 내포 화합물의 제조
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 400 mg을 고온의 테트라히드로푸란 약 50 ml에 용해하고, 여과하였다. 상기 용액의 일부를, 용매가 증발할 때까지 실온에서 저장하였다. 상기 잔류물을 열분석으로 조사한 결과, 표제 화합물의 THF와의 내포 화합물에 해당하였다.
실시예
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클로로
-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-
모르폴리닐
)-
페닐
]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-
메틸
)-2-
티오펜카르복사미드의
무정형 형태의 제조
실시예 7.1
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 50 mg을 약 240 ℃의 코플러 가열 벤치에서 융해시키고, 이어서 충격 냉각하여 실온이 되게 하였다. 활성 물질을 X-선 회절분석으로 조사한 결과, 무정형 형태로 존재하였다.
실시예 7.2
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)-페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}-메틸)-2-티오펜카르복사미드의 개질물 I 약 3 g을 약 250 ℃의 건조 오븐에서 융해시키고, 이어서 충격 냉각하여 실온이 되게 하였다. 활성 물질을 X-선 회절분석으로 조사한 결과, 무정형 형태로 존재하였다.
Claims (14)
- NIR 스펙트럼에서 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473 및 8833 cm-1에서 최대 피크를 나타내는 하기 화학식 I의 화합물의 개질물 I을 저급 알코올, 케톤, 알칸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 또는 상술한 용매의 혼합물, 또는 상술한 용매와 물의 혼합물에 용해시키고, n-헵탄, 시클로헥산 또는 톨루엔을 첨가하여 화합물을 침전시키는 것을 특징으로 하는, NIR 스펙트럼에서 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 및 6582 cm-1에서 최대 피크를 나타내는 하기 화학식 I의 화합물의 개질물 II의 제조 방법.<화학식 I>
- NIR 스펙트럼에서 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473 및 8833 cm-1에서 최대 피크를 나타내는 하기 화학식 I의 화합물의 개질물 I을 저급 알코올, 케톤, 알칸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 또는 상술한 용매의 혼합물, 또는 상술한 용매와 물의 혼합물에 용해시키고, 용매의 증발이 완료될 때까지 용액을 30 ℃ 내지 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 저장하는 것을 특징으로 하는, NIR 스펙트럼에서 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 및 6582 cm-1에서 최대 피크를 나타내는 하기 화학식 I의 화합물의 개질물 II의 제조 방법.<화학식 I>
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US20100168111A1 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide |
US7816355B1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
EP2266541A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
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WO2014016842A1 (en) * | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Symed Labs Limited | Amorphous coprecipitates of rivaroxaban |
EP2935255B1 (en) * | 2012-12-21 | 2017-08-16 | Farma GRS, d.o.o. | A process for preparation of rivaroxaban |
EP2895176B1 (en) | 2012-12-26 | 2016-10-19 | Wanbury Limited | Rivaroxaban intermediate and preparation thereof |
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IN2014CH00290A (ko) * | 2014-01-23 | 2015-08-14 | Symed Labs Ltd | |
WO2015176677A1 (en) * | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Crystalline forms and amorphism of oxazolidinone compound |
EA034656B1 (ru) * | 2014-10-22 | 2020-03-03 | Закляды Фармацеутычне Польфарма С.А | Способ получения полиморфа ривароксабана |
RU2020103395A (ru) * | 2020-01-28 | 2021-07-28 | Закрытое Акционерное Общество "Алмаз Фарм" | L-, U-модификации 5-хлор-N-({ 5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} -метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха |
GB202102575D0 (en) | 2021-02-23 | 2021-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Fixed-dose pharmaceutical compositions |
GR1010231B (el) | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
EP4201933A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-28 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Crystallisation process for rivaroxaban |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030153610A1 (en) * | 1999-12-24 | 2003-08-14 | Alexander Straub | Substituted oxazolidinones and their in the field of blood coagulation |
Family Cites Families (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2811555A (en) | 1955-05-02 | 1957-10-29 | Eastman Kodak Co | Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene |
US3279880A (en) | 1965-07-12 | 1966-10-18 | Eastman Kodak Co | Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones |
LU80081A1 (fr) | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4128654A (en) | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
US4500519A (en) | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
HU190072B (en) | 1983-03-11 | 1986-08-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Process for production of medical preparatives with sinergetic influence |
NZ206600A (en) | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
ES8506659A1 (es) | 1983-06-07 | 1985-08-01 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno. |
ATE95176T1 (de) | 1987-10-21 | 1993-10-15 | Du Pont Merck Pharma | Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzenderivate, nuetzlich als antibakterielles mittel. |
US4977173A (en) | 1987-10-21 | 1990-12-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
DE3822650A1 (de) | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5254577A (en) | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
AU667198B2 (en) | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
US5349045A (en) | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
ES2134870T3 (es) | 1993-05-01 | 1999-10-16 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas del receptor de adhesion. |
US5688792A (en) | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
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DE69616366T2 (de) | 1995-09-01 | 2002-07-04 | Upjohn Co | Phenyloxazolidinone mit einer c-c-bindung zu 4-8 gliedrigen heterocyclen |
DK1019385T3 (da) | 1995-09-15 | 2004-05-24 | Upjohn Co | Aminoaryloxazolidinon-N-oxider |
DE19601264A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
HRP970049A2 (en) | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
GB9614238D0 (en) | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE69731840T2 (de) | 1996-07-15 | 2005-08-04 | Sankyo Co., Ltd. | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom |
US5935724A (en) | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Wilson Greatbatch Ltd. | Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
CN1138765C (zh) | 1997-05-30 | 2004-02-18 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂 |
CN1211384C (zh) | 1997-07-11 | 2005-07-20 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂 |
DE19730847A1 (de) | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Tricyclisch substituierte Oxazolidinone |
GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
DE19747261A1 (de) | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
PT1030852E (pt) | 1997-11-12 | 2004-02-27 | Upjohn Co | Derivados de oxazolidinona e composicoes farmaceuticas |
US6083967A (en) | 1997-12-05 | 2000-07-04 | Pharmacia & Upjohn Company | S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones |
DE19755268A1 (de) | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
US6239152B1 (en) | 1998-01-23 | 2001-05-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
ATE346050T1 (de) | 1998-01-27 | 2006-12-15 | Aventis Pharma Inc | Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer |
US20010029351A1 (en) | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
BR9910443A (pt) | 1998-05-18 | 2001-01-02 | Upjohn Co | Aperfeiçoamento da atividade de agentes antibacterianos de oxazolidinona usando-se derivados de arginina |
DE19842753A1 (de) | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
PE20010851A1 (es) | 1999-12-14 | 2001-08-17 | Upjohn Co | Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina |
EA005567B1 (ru) | 1999-12-21 | 2005-04-28 | Фармация Энд Апджон Компани | Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью |
CN1413218A (zh) * | 1999-12-28 | 2003-04-23 | 味之素株式会社 | 天冬甜素衍生物的结晶 |
DE10105989A1 (de) | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10110438A1 (de) | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110747A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10110754A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115922A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115945A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
DE10134481A1 (de) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10152460A1 (de) | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
DE10238113A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
US20030161882A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
US20040024660A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-05 | General Electric Company | System and method for providing asset management and tracking capabilities |
DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
DE102004002044A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
DE102004062475A1 (de) | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
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DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
US20030153610A1 (en) * | 1999-12-24 | 2003-08-14 | Alexander Straub | Substituted oxazolidinones and their in the field of blood coagulation |
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