EA035562B1 - Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан - Google Patents
Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан Download PDFInfo
- Publication number
- EA035562B1 EA035562B1 EA201190319A EA201190319A EA035562B1 EA 035562 B1 EA035562 B1 EA 035562B1 EA 201190319 A EA201190319 A EA 201190319A EA 201190319 A EA201190319 A EA 201190319A EA 035562 B1 EA035562 B1 EA 035562B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rivaroxaban
- surfactant
- filler
- water
- less
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль, при котором (а) готовят смесь, содержащую ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом осуществляют грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом, и (б) превращают указанную смесь в твердую фармацевтическую композицию, при этом способ осуществляют при температуре не более чем 150°C и по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, выбранное из полоксамеров, полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу меньше 15000, макрогол глицеридов и сложных эфиров глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода.
Description
Изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан.
Предшествующий уровень техники
Ривароксабан представляет собой международное непатентованное название соединенияантикоагулянта 5-хлор-N-{[(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]оксазолидин-5-ил]метил}тиофен-2-карбоксамида, изначально раскрытого в WO 01/47919 А1. Ривароксабан представляет собой низкомолекулярный ингибитор фактора свертывания крови Xa и используется в профилактике и лечении тромбоэмболических заболеваний, таких как сердечный приступ, стенокардия, реокклюзия и рестеноз с последующей ангиопластикой или шунтированием, инсульт, преходящий приступ ишемии, обструктивные заболевания периферических артерий, эмболия легкого и тромбоз вен.
Ривароксабан характеризуется очень низкой растворимостью в воде (приблизительно 7 мг/л) и во множестве органических растворителей, а также высокой температурой плавления (приблизительно 230°C). Низкая растворимость в особенности проблематична в отношении перорального применения, что приводит в результате к недостаточной биодоступности.
Раскрыто множество подходов для увеличения пероральной биодоступности ривароксабана.
В WO 2005/060940 А2 описан способ приготовления твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан в гидрофилизированной форме, где гранулят, приготовленный путем влажной грануляции ривароксабана с гидрофильным связывающим веществом, превращают в фармацевтическую композицию. Показано, что таблетки, содержащие гидрофилизированный активный агент, демонстрируют повышенную биодоступность по сравнению с таблетками, содержащими негидрофилизированный активный агент. Тем не менее, способы влажной грануляции, используемые для гидрофилизации активного агента, являются сложными, требуют специального оборудования и затруднительны для применения в промышленном масштабе. Кроме того, для них требуются большие количества энергии для упаривания гранулирующей жидкости.
В WO 2007/039122 А2 раскрыты твердые фармацевтические лекарственные формы, содержащие ривароксабан в аморфной форме и/или в форме термодинамически метастабильных кристаллических модификаций. Эти лекарственные формы описаны как демонстрирующие повышенную скорость растворения, а также повышенную растворимость. Тем не менее, получение ривароксабана в аморфной форме или в форме термодинамически метастабильных кристаллических модификаций является проблематичным, поскольку включает растворение и/или плавление активного агента. В частности, для способов растворения требуются чрезвычайно большие количества растворителя из-за плохой растворимости ривароксабана в воде и фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как этанол или ацетон. Вследствие высокой температуры плавления ривароксабана способы, включающие плавление активного агента, приводят в результате к его значительному разрушению.
В WO 2007/039132 А1 раскрыты некоторые полиморфные формы, а также аморфная форма ривароксабана.
Также задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую ривароксабан, позволяющую избежать негативных побочных действий, и которая не только биологически эквивалентна известным композициям ривароксабана, но которая также может быть приготовлена из недорогих эксципиентов и может быть приготовлена с использованием простого и экономичного способа, который больше подходит для промышленного применения.
Описание изобретения
В одном из аспектов изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно, чтобы твердая фармацевтическая композиция находилась в форме таблетки или капсулы или в форме драже или гранул.
Изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль, при котором (а) готовят смесь, содержащую ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом осуществляют грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом; и (б) превращают указанную смесь в твердую фармацевтическую композицию, при этом способ осуществляют при температуре не более чем 150°C, и по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, выбранное из полоксамеров, полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу меньше 15000, макрогол глицеридов и сложных эфиров глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода.
Предпочтительно, чтобы способ по изобретению осуществляли в сухих условиях. Используемый здесь термин сухие условия относится к способу, включающему меньше чем 10%, в частности меньше чем 5% и наиболее предпочтительно меньше чем 1% воды или органических растворителей из расчета на массу твердых компонентов, используемых в способе. В частности предпочтительно, чтобы способ по изобретению осуществляли без использования какого-либо количества воды или органи
- 1 035562 ческих растворителей.
Также предпочтительно, чтобы способ осуществляли при температуре гораздо меньше температуры плавления ривароксабана, а именно способ осуществляют при температуре не более чем 150°C, предпочтительно не более чем 100°C и наиболее предпочтительно не более чем 80°C.
Способ по изобретению предпочтительно содержит одностадийную или многостадийную микронизацию ривароксабана с получением ривароксабана в микронизированной форме с d90<60 мкм, предпочтительно d90<40 мкм и более предпочтительно d90<30 мкм. Предпочтительно микронизацию ривароксабана осуществляют в сухом или влажном состоянии. Перемалывание в сухом состоянии может быть осуществлено с использованием сухих мельниц, таких как режущие мельницы, игольчатые мельницы/дезинтеграторы, молотковые мельницы, струйные мельницы, струйные мельницы с псевдоожиженным слоем, шаровые и роликовые мельницы. Перемалывание во влажном состоянии может быть достигнуто с использованием влажных мельниц, таких как коллоидные мельницы, ультразвуковые обрабатывающие устройства, гомогенизаторы при высоком давлении, влажные бисерные мельницы и мельницы со встряхиваемыми шариками, в частности гомогенизаторы при высоком давлении. Жидкости, используемые для стадии влажной микронизации, как правило, представляют собой воду. В частности предпочтительно, чтобы на стадии (а) использовался микронизированный ривароксабан.
В соответствии с изобретением стадия (а) включает грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом, и возможно смешивание полученного гранулята с дополнительными эксципиентами. Грануляция горячего расплава может быть осуществлена путем грануляции ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом в аппарате для гранулирования, таком как смеситель с высоким усилием сдвига, при температуре, равной по меньшей мере температуре плавления по меньшей мере одного эксципиента. Ривароксабан гранулируют по меньшей мере с одним легкоплавким связывающим веществом, имеющим температуру плавления меньше 120°С, в частности меньше 100°C и наиболее предпочтительно меньше 80°C, при температуре, равной, по меньшей мере, температуре плавления указанного связывающего вещества, конкретней при температуре, равной по меньшей мере температуре плавления указанного связывающего вещества и меньше, чем температура плавления ривароксабана. Предпочтительные легкоплавкие связывающие вещества представляют собой вещества, определенные выше для первого аспекта изобретения.
Грануляция горячего расплава также может быть осуществлена путем нагревания по меньшей мере одного эксципиента, по меньшей мере, при его температуре плавления, диспергирования ривароксабана и, возможно, дополнительных эксципиентов в расплавленном эксципиенте и распыления дисперсии по меньшей мере на один дополнительный эксципиент. Предпочтительно расплавленный эксципиент представляет собой легкоплавкое связывающее вещество, как описано выше. В частности, ривароксабан и поверхностно-активное вещество может быть диспергировано в расплавленном связывающем веществе, и дисперсия распылена на смесь наполнителя и, возможно, разрыхлителя. Полученную смесь, как правило, охлаждают, измельчают до гранул и просеивают.
На стадии (б) смесь предпочтительно прессуют с получением таблетки. Полученную таблетку, возможно, покрывают пленочной оболочкой в соответствии со способами нанесения оболочки, известными в области техники.
Неожиданно обнаружено, что таблетки, приготовленные в соответствии с вышеприведенными способами, демонстрируют профиль растворения и биодоступности, который, по меньшей мере, сравним с профилем растворения и биодоступности для известных композиций ривароксабана, обеспечивая важные преимущества с точки зрения экономичности способа и его приемлемости для промышленного применения. В частности, способы, осуществляемые в сухих условиях, по существу, являются менее сложными и дорогостоящими по сравнению со способами, включающими, например, влажную грануляцию и/или сушку распылением. Кроме того, способы с использованием грануляции горячего расплава при относительно низких температурах, определенных выше, неожиданно дают возможность для приготовления таблеток, обладающих хорошими профилями растворения и биологической доступности, не подвергая активный агент воздействию температур, приводящих к какому-либо его частичному разрушению.
Дополнительные предпочтительные воплощения твердой фармацевтической композиции в отношении конкретных компонентов и их количеств, а также в отношении профилей растворения и биологической доступности являются такими, как описано ниже.
Композиция, полученная способом по изобретению, содержит ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В общем, ривароксабан может быть использован в любой кристаллической, частично кристаллической или аморфной форме или модификации. Предпочтительно ривароксабан используют в кристаллической модификации, в которой его получают в соответствии со способами, раскрытыми в WO 01/47919 A1, J. Med. Chem. 48, 5900-5908 (2005) или WO 2007/039132. Кроме того, предпочтительно, чтобы ривароксабан находился в негидрофилизированной форме.
Предпочтительно ривароксабан находится в микронизированной форме с d90<60 мкм, более предпочтительно d90<40 мкм и наиболее предпочтительно d90<30 мкм. Используемый здесь d90<x означает, что по меньшей мере 90 об.% частиц имеет размер частиц меньше х. Размер частиц может быть опреде
- 2 035562 лен при помощи рассеивания лазерного излучения, например с использованием аппарата Malvern Mastersizer Apparatus MS 2000, оборудованного диспергирующим модулем Hydro S с использованием очищенной воды в качестве растворяющей среды. Микронизированный ривароксабан может быть получен, например, при помощи одно- или многостадийной микронизации в сухом или влажном состоянии. Перемалывание в сухом состоянии может быть достигнуто с использованием сухих мельниц, таких как режущие мельницы, игольчатые мельницы/дезинтеграторы, молотковые мельницы, струйные мельницы, струйные мельницы с псевдоожиженным слоем, шаровые и роликовые мельницы. Перемалывание во влажном состоянии может быть достигнуто с использованием влажных мельниц, таких как коллоидные мельницы, ультразвуковые обрабатывающие устройства, гомогенизаторы при высоком давлении, влажные бисерные мельницы и мельницы со встряхиваемыми шариками.
Композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 60 мас.%, в частности от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли. Все приведенные здесь процентные доли представляют собой процентные доли по массе от массы всей композиции, если специально не указано иное.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый эксципиент относится к добавкам, полезным для превращения фармакологически активных соединений в фармацевтические лекарственные формы, подходящие для введения пациентам. Подходящие эксципиенты включают наполнители, связывающие вещества, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества и красители. Другие фармацевтически приемлемые эксципиенты также могут быть включены в состав.
Композиция, полученная способом по изобретению, как правило, содержит по меньшей мере один наполнитель. Подходящие наполнители включают моносахариды и олигосахариды, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза (безводная и моногидрат), рафиноза, трегалоза и декстраты, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит и лактит, прессуемый сахар, микрокристаллическая целлюлоза, измельченная целлюлоза, силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, кросповидон, натриевая кроскармеллоза, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция и их смеси. Предпочтительны микрокристаллическая целлюлоза и водорастворимые наполнители. В частности, предпочтительны водорастворимые наполнители.
Композиция предпочтительно содержит от 20 до 99 мас.%, в частности от 50 до 95 мас.%, более предпочтительно от 70 до 90 мас.%, наиболее предпочтительно от 80 до 90 мас.% наполнителя. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 20 до 99 мас.%, в частности от 30 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 70 мас.% и наиболее предпочтительно от 50 до 60 мас.% наполнителя.
Используемый здесь термин водорастворимый наполнитель относится к наполнителю, имеющему растворимость в воде при 25°C по меньшей мере 0,03 г/л. Примеры водорастворимых наполнителей включают моносахариды и олигосахариды, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза (безводная и моногидрат), рафиноза, трегалоза и декстраты, сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит и лактит. Особенно предпочтительны лактоза, маннит, сорбит или ксилит. В частности, предпочтительно, чтобы композиция содержала по меньшей мере 35 мас.%, в частности от 35 до 90 мас.%, конкретней от 35 до 80 мас.%, предпочтительно от 40 до 70 мас.%, более предпочтительно от 40 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно от 45 до 55 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого наполнителя.
Композиция также может включать по меньшей мере один нерастворимый в воде наполнитель. Используемый здесь термин нерастворимый в воде наполнитель относится к наполнителю, имеющему растворимость в воде при 25°C меньше чем 0,03 г/л. Примеры нерастворимых в воде наполнителей включают микрокристаллическую целлюлозу, измельченную целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, кросповидон, натриевую кроскармеллозу, гидрофосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция и их смеси. Особенно предпочтительны микрокристаллическая целлюлоза и гидрофосфат кальция. Предпочтительно, чтобы композиция содержала от 5 до 50 мас.%, более предпочтительно от 10 до 40 мас.% и наиболее предпочтительно от 30 до 40 мас.% по меньшей мере одного нерастворимого в воде наполнителя. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.%, более предпочтительно от 8 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.% по меньшей мере одного нерастворимого в воде наполнителя.
Кроме того, предпочтительно, чтобы композиция содержала водорастворимый наполнитель и нерастворимый в воде наполнитель в массовом отношении от 1:1 до 10:1, в частности от 1:1 до 5:1 и наиболее предпочтительно от 1,1:1 до 1,5:1. В соответствии с еще одним воплощением наполнитель включает водорастворимый наполнитель и нерастворимый в воде наполнитель в массовом отношении от 1:10 до 30:1, в частности от 1:1 до 20:1, предпочтительно от 1:1 до 10:1, более предпочтительно от 2:1 до 8:1 и наиболее предпочтительно от 3:1 до 5:1.
Подходящие связывающие вещества включают повидон (поливинилпирролидон), коповидон (винилпирролидон-винилацетатный сополимер), микрокристаллическую целлюлозу, измельченную целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, крахмал, прежела
- 3 035562 тинизированный крахмал, полиметакрилаты, прессуемые сахара, сахарозу и сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит и их смеси. Предпочтительны повидон, коповидон, маннит и сорбит.
В соответствии с предпочтительным воплощением связывающее вещество содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, в частности меньше 100°C и наиболее предпочтительно меньше 80°C. Подходящие легкоплавкие связывающие вещества включают полоксамеры, полиэтиленгликоли, имеющие среднюю молекулярную массу меньше 15000 и, в частности, в диапазоне от 1500 до 10000, макрогол глицериды, такие как Gelucire®, и сложные эфиры глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода, такие как глицеролмоностеарат и глицеролбегенат. В особенности предпочтительны связывающие вещества, имеющие температуру плавления меньше 80°C и/или обладающие свойствами поверхностно-активных веществ. Используемый здесь термин обладающий свойствами поверхностно-активных веществ относится к веществу, уменьшающему поверхностное натяжение воды по меньшей мере на 20% по сравнению с чистой водой при 25°C при использовании в концентрации 0,1 г/л или меньше. Легкоплавкие связывающие вещества и связывающие вещества, обладающие свойствами поверхностно-активных веществ, в частности, подходят для применения в способах горячего плавления.
Композиция предпочтительно содержит от 0,5 до 40 мас.%, в частности от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мас.% связывающего вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 0 до 40 мас.%, в частности от 1 до 30 мас.%, более предпочтительно от 5 до 25 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.% легкоплавкого связывающего вещества.
Используемый здесь термин разрыхлитель относится к любому материалу, который обладает свойствами впитываемости и/или набухания при приведении в контакт с водой. Подходящие разрыхлители включают повидон, кросповидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмал гликолят, гидроксипропил крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую или кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу, полакрилин калия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрия или кальция альгинат, натрия докузат, метилцеллюлозу, агар, гуаровую камедь, хитозан, альгиновую кислоту и их смеси. Предпочтительны кросповидон и кроскармеллоза. Композиция предпочтительно содержит от 1 до 20 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 8 мас.% и наиболее предпочтительно от 4 до 7 мас.% разрыхлителя.
Подходящие поверхностно-активные вещества включают анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и докузат натрия, катионные поверхностно-активные вещества, такие как цетримид, амфолитические поверхностно-активные вещества, такие как Н-додецил-'Н.'Ыдиметилбетаин, неионные поверхностно-активные вещества, такие как сорбитановые сложные эфиры жирной кислоты (например, Spans®), полисорбаты (например, Tweens®), полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, Brij®, Volpo®), полоксамеры (например, Lutrol®), триглицериды со средней длиной цепи (например, Miglyol®), полиоксилглицериды (например, Gelucire®), полиоксиэтиленовые производные касторового масла (например, Cremophor®) и их смеси.
В частности, поверхностно-активное вещество может представлять собой жидкость или полутвердое воскообразное поверхностно-активное вещество. Используемый здесь термин жидкое или полутвердое воскообразное поверхностно-активное вещество относится к поверхностно-активному веществу, имеющему температуру плавления меньше чем 160°C, предпочтительно меньше чем 120°C, более предпочтительно меньше чем 80°C и наиболее предпочтительно меньше чем 65°C. Примеры жидких или полутвердых воскообразных поверхностно-активных веществ включают докузат натрия и неионные поверхностно-активные вещества, такие как сорбитановые сложные эфиры жирной кислоты (например, Spans®), полисорбаты (например, Tweens®), полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, Brij®, Volpo®), полоксамеры (например, Lutrol®), триглицериды со средней длиной цепи (например, Miglyol®), полиоксилглицериды (например, Gelucire®), полиоксиэтиленовые производные касторового масла (например, Cremophor®) и их смеси.
Предпочтительно жидкое или полутвердое воскообразное поверхностно-активное вещество используют в форме дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя. Дисперсия поверхностноактивного вещества/наполнителя предпочтительно содержит по меньшей мере одно поверхностноактивное вещество и по меньшей мере один наполнитель в отношении от 10:1 до 1:100, в частности 5:1 1:50, предпочтительно 2:1 - 1:10, более предпочтительно 1:1 - 1:5, наиболее предпочтительно 1:2 - 1:10.
Обнаружено, что использование жидкого или полутвердого воскообразного поверхностноактивного вещества в форме дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя подходит для преодоления проблем, как правило, ассоциирующихся с применением такого поверхностно-активного вещества в приготовлении, например, твердых таблетированных композиций.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия, докузат натрия и жидкие или полутвердые воскообразные поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты и полоксамеры. В частности, предпочтителен лаурилсульфат натрия.
Композиция предпочтительно содержит от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более пред
- 4 035562 почтительно от 0,5 до 20 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 3 мас.% поверхностно-активного вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция содержит от 0 до 30 мас.%, в частности от 0,2 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.% поверхностно-активного вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция предпочтительно содержит от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, в частности от 2 до 15 мас.%, более предпочтительно от 3 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 4 до 8 мас.% поверхностно-активного вещества, в частности жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества. В соответствии с еще одним воплощением композиция предпочтительно содержит от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, в частности от 2 до 15 мас.%, более предпочтительно от 5 до 12 мас.% и наиболее предпочтительно от 8 до 10 мас.% поверхностно-активного вещества, в частности жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества.
Подходящие смазывающие вещества включают жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота и олеиновая кислота, соли жирных кислот, такие как стеарат магния, пальмитат магния и олеат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, макроголы и их смеси. В особенности предпочтительны стеариновая кислота, стеарат магния и гидрогенизированное растительное масло. Композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.% и более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества.
Подходящие скользящие вещества включают коллоидный диоксид кремния и трисиликат магния. Композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.% и более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества.
Подходящие красители включают красители и пигменты, такие как оксид железа и оксид титана. Композиция предпочтительно содержит от 0,001 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.% и более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красящего агента.
Композиция также может включать кислоту, которая может служить для улучшения растворимости активного ингредиента. Предпочтительные кислоты представляют собой органические кислоты, в частности лимонную кислоту. Кислота предпочтительно представлена в количестве от 0 до 15 мас.%, в частности от 1 до 12 мас.%.
В соответствии с предпочтительным воплощением композиция содержит (а) от 0,1 до 60 мас.%, в частности от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли;
(б) от 30 до 99 мас.%, в частности от 50 до 95 мас.%, более предпочтительно от 70 до 90 мас.%, более предпочтительно от 80 до 90 мас.% наполнителя, наиболее предпочтительно от 80 до 87 мас.% наполнителя;
(в) от 0,5 до 40 мас.%, в частности от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 2 до 10 мас.%, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мас.% легкоплавкого связывающего вещества;
(г) от 0 до 20 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, предпочтительно от 3 до 8 мас.%, более предпочтительно от 4 до 7 мас.%, более предпочтительно от 2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 2 до 4 мас.% разрыхлителя;
(д) от 0 до 50 мас.%, в частности от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 20 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 1,5 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 2 до 3 мас.% поверхностно-активного вещества;
(е) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества;
(ж) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества;
(з) от 0 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя; и (и) от 0 до 15 мас.%, и в частности от 1 до 12 мас.% органической кислоты.
Композиции в соответствии с этим воплощением в особенности подходят для получения с использованием сухого смешивания, прессования в таблетки с использованием жидких или полутвердых воскообразных поверхностно-активных веществ, сухого гранулирования, совместного измельчения или их комбинации.
В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением композиция содержит (а) от 0,1 до 60 мас.%, в частности от 0,5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 1 до 20 мас.%, наиболее предпочтительно от 5 до 15 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли;
(б) от 20 до 99 мас.%, в частности от 30 до 90 мас.%, более предпочтительно от 40 до 70 мас.%, наиболее предпочтительно от 50 до 60 мас.% наполнителя;
(в) от 0,5 до 40 мас.%, в частности от 1 до 30 мас.%, более предпочтительно от 5 до 25 мас.%, наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.% легкоплавкого связывающего вещества;
(г) от 0 до 20 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 3 до 8 мас.%, наиболее
- 5 035562 предпочтительно от 4 до 7 мас.% разрыхлителя;
(д) от 0 до 30 мас.%, в частности от 0,2 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 3 мас.%, наиболее предпочтительно от 1 до 2 мас.% поверхностно-активного вещества;
(е) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% смазывающего вещества;
(ж) от 0 до 10 мас.%, в частности от 0,25 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% скользящего вещества;
(з) от 0 до 1 мас.%, в частности от 0,01 до 0,5 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% красителя;
(и) от 0 до 15 мас.%, и в частности от 1 до 12 мас.% органической кислоты.
Композиции в соответствии с этим воплощением подходят, в частности, для получения с использованием способов горячего плавления, таких как грануляция горячего расплава.
Композиция, возможно, покрыта пленочной оболочкой. Пленочная оболочка может быть использована для достижения улучшенной гладкости поверхности и цвета, улучшенной химической и физической стабильности активного агента вследствие уменьшенной проницаемости для газов, таких как кислород и/или водяной пар, меньшего распада твердой композиции в кислотной среде, приводящего к уменьшенным побочным эффектам в отношении желудочно-кишечного тракта, и более легкому проглатыванию таблетки. Пленочная оболочка содержит покрывающие вещества, в общем известные в области техники. Подходящие покрывающие вещества включают полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, повидон и соповидон, привитые сополимеры полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (Kollicoat IR), шеллак, полимеры метакриловой кислоты или сложные эфиры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты-метилакрилата, поливиниловый спирт, пластификаторы, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицеролтриацетат, триэтилцитрат, разрыхлители, такие как тальк, глицеролмоностеарат, стеарат магния, и красители или пигменты, такие как диоксид титана или оксид железа.
В соответствии с одним из воплощений композиция, полученная способом по изобретению, демонстрирует профиль высвобождения, характеризующийся тем, что по меньшей мере 40 мас.%, в частности по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70 мас.% активного агента высвобождаются в течение периода 30 мин в условиях не полного растворения (прибор с лопастной мешалкой в соответствии с USP (Фармакопея США), 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера pH 4,5).
В соответствии с еще одним воплощением композиция, полученная способом по изобретению, демонстрирует профиль высвобождения, характеризующийся тем, что по меньшей мере 80 мас.%, в частности по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 97 мас.% активного агента высвобождаются в течение периода 30 мин в условиях полного растворения (прибор с лопастной мешалкой в соответствии с USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера pH 4,5, содержащего 0,5% лаурилсульфата натрия).
Неожиданно обнаружено, что твердая фармацевтическая композиция, полученная способом по изобретению, демонстрирует профиль растворения и биодоступности, по меньшей мере, сравнимый с профилем для известных композиций ривароксабана, в частности композиций, содержащих ривароксабан в гидрофилизированной форме, давая возможность для, по существу, менее сложной и дорогостоящей процедуры получения.
Еще одно преимущество заключается в том, что твердая фармацевтическая композиция, полученная способом по изобретению, может быть получена в отсутствие растворителя, что приводит в результате к меньшему потреблению энергии и что является менее опасным для окружающей среды.
Композиция, полученная способом по изобретению, может быть упакована в различные виды контейнеров. Таким образом, изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции, содержащей твердую фармацевтическую композицию, описанную выше, упакованную в контейнер, изготовленный из стекла или полипропилена с осушителем или без осушителя, или в блистерной оболочке, изготовленной из одного или множества полимерных и/или алюминиевых слоев. В соответствии с конкретным воплощением упакованная композиция упакована в атмосфере, имеющей пониженную концентрацию кислорода, такую как меньше 15 об.%, в частности меньше 10 об.% и более предпочтительно меньше 5 об.% кислорода. В соответствии с особенно предпочтительным воплощением композиция упакована в атмосферу азота.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.
Примеры
Пример 1.
Одностадийная микронизация ривароксабана.
Ривароксабан микронизировали с использованием одностадийного измельчения. Использовали струйную мельницу с кипящим слоем с форсункой Вентури на входе, функционирующую при давлении приблизительно 12 бар, кольцевом давлении приблизительно 11 бар и потоке дозирующей массы 20-30 г/мин (Jetmill MC50, Jet Pharma S.A.). Определили, что получающийся в результате рива
- 6 035562 роксабан имеет распределение размера частиц d90<15 мкм.
Удельную поверхность ривароксабана измеряли при помощи системы сорбции газа, основанной на адсорбции азота с использованием 6-точечного метода Brunauer, Emmett и Teller (BET). Измерение продемонстрировало изменение с 0,4 м2/г до измельчения до 7 м2/г после микронизации.
Пример 2.
Многостадийная микронизация ривароксабана.
Ривароксабан микронизировали с использованием многостадийного измельчения. На первой стадии использовали струйную мельницу с кипящим слоем с форсункой Вентури на входе, функционирующую при давлении приблизительно 6 бар, кольцевом давлении приблизительно 4 бар и потоке дозирующей массы 20-30 г/мин (Jetmill MC50, Jet Pharma S.A.). Было определено, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90<50 мкм.
Затем ривароксабан микронизировали на второй стадии с форсункой Вентури на входе, функционирующей при давлении приблизительно 12 бар, кольцевом давлении приблизительно 11 бар и потоке дозирующей массы 20-30 г/мин (Jetmill MC50, Jet Pharma S.A.). Измерение продемонстрировало, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90<10 мкм.
Пример 2А.
Микронизация ривароксабана с использованием влажной мельницы.
Ривароксабан микронизировали с использованием влажного гомогенизатора при высоком давлении. Ривароксабан (30 г) суспендировали в 300 г очищенной воды. Приготовленную таким образом суспензию пропускали через гомогенизатор при высоком давлении (APV 2000) при давлении 1800 бар (одно пропускание). Приготовленную микронизированную суспензию ривароксабана сушили с использованием лабораторного аппарата для сушки распылением (Buchi). Определили, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90<15 мкм.
Пример 3.
Совместное измельчение ривароксабана вместе с гидрофильным эксципиентом.
г ривароксабана и 100 г сорбита измельчали вместе с использованием воздухоструйной мельницы при давлении воздуха на входе приблизительно 9 бар и давлением измельчения приблизительно 8,5 бар. Получающуюся в результате смесь одновременно измельченных ривароксабана и гидрофильного эксципиента микронизировали, как описано выше в примере 1 или 2.
Пример 4.
Приготовление таблеток путем прямого прессования.
Композиции таблеток готовили следующим образом:
4-1 | 4-2 | 4-3 | 4-4 | 4-5 | 4-6 | 4-7 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Лаурилсульфат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,5 | 2,5 |
Маннит | 42,5 | 42,5 | |||||
Лактоза, высушенная | 42,5 | 38,5 | 43,9 | 43,9 | |||
распылением Целлюлоза, микрокристаллическая Гидрофосфат кальция Лимонная кислота | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 68,5 | 30,0 | 40,0 | 30,0 10,0 |
Кросповидон | 4,0 | ||||||
Кроскармеллоза | 4,0 | з,о | з,о | ||||
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,6 | 0,6 |
Общая масса (мг) | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 100,0 | 100,0 |
Микронизированный ривароксабан в соответствии с примером 1 подвергали сухому смешиванию с другими эксципиентами. Получающуюся в результате смесь непосредственно прессовали с образованием таблеток.
Пример 4А.
Приготовление таблеток путем прямого прессования с использованием жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества.
- 7 035562
а) Приготовление дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя.
4А-1 | 4А-2 | 4А-3 | 4А-4 | 4А-5 | |
Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 10,0 | ||||
Полоксамер | 10,0 | ||||
Лаурилполиоксилглицериды | 10,0 | ||||
Стеарилполиоксилглицериды | 10,0 | ||||
Докузат натрия | 2,0 | ||||
Маннит | 56,5 | 56,5 | 56,5 | 56,5 | 64,5 |
4А-6 | 4А-7 | 4А-8 | 4А-9 | |
Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 5,0 | |||
Полоксамер | 5,0 | |||
Лаурилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
Стеарилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
Маннит | 28,0 | 28,0 | 28,0 | 28,0 |
Поверхностно-активное вещество (полиоксиэтиленовое производное касторового масла, полоксамер, лаурилполиоксилглицериды, стеарилполиоксилглицериды или докузат натрия) растворяли в органическом растворителе, таком как этанол, метанол, этилацетат или ацетон. Наполнитель (маннит) помещали в смеситель с высоким усилием сдвига. Растворенное поверхностно-активное вещество выливали в наполнитель при перемешивании и смешивали, и смесь сушили в сушилке с кипящим слоем с получением твердой дисперсии порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя.
б) Приготовление таблеточной композиции.
4А-1 | 4А-2 | 4А-3 | 4А-4 | 4А-5 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 66,5 | 66,5 | 66,5 | 66,5 | 66,5 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о | з,о |
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
4А-6 | 4А-7 | 4А-8 | 4А-9 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 33,0 | 33,0 | 33,0 | 33,0 |
Лаурилсульфат натрия | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 48,5 | 48,5 | 48,5 | 48,5 |
Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Стеарилфумарат натрия | з,о | з,о | з,о | з,о |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Полученную твердую дисперсию порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя подвергали сухому смешиванию в смесителе с высоким усилием сдвига с ривароксаба- 8 035562 ном и оставшимися эксципиентами, например микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой и стеаратом магния, с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки. В этих экспериментах использовали ривароксабан, микронизированный в соответствии с примером 1 с d90=13,2 мкм.
Пример 4Б.
Приготовление таблеток путем прямого прессования с использованием жидкого или полутвердого воскообразного поверхностно-активного вещества.
а) Приготовление дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя.____________
4Б-1 | 4Б-2 | 4Б-3 | 4Б-4 | |
Полисорбат | 10,0 | з,о | ||
Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 10,0 | з,о | ||
Триглицериды со средней длиной цепи | 7,0 | 7,0 | ||
Диоксид кремния | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
Поверхностно-активное вещество (полисорбат, полиоксиэтиленовое производное касторового масла и/или триглицериды со средней длиной цепи) нагревали до приблизительно 33°C и смешивали с диоксидом кремния в смесителе с высоким усилием сдвига для получения твердой дисперсии порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя.
б) Приготовление таблетированной композиции.
4Б-1 | 4Б-2 | 4Б-3 | 4Б-4 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
Маннит | 51,5 | 51,5 | 51,5 | 51,5 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
Стеарилфумарат натрия | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Полученную твердую дисперсию порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя подвергали сухому смешиванию в смесителе с высоким усилием сдвига с ривароксабаном, микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой и стеаратом магния с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки. В этих экспериментах использовали ривароксабан, микронизированный в соответствии с примером 1, с d90=13,2 мкм.
Пример 5.
Приготовление таблеток путем сухого гранулирования.
Таблетированные композиции готовили следующим образом:
5-1 | 5-2 | 5-3 | 5-4 | 5-5 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Лаурилсульфат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Маннит | 42,5 | 42,5 | |||
Лактоза, высушенная распылением | 42,5 | 38,5 | |||
Целлюлоза, микрокристаллическая | 30,0 | 30,0 | |||
Гидрофосфат кальция | 30,0 | 30,0 | 68,5 | ||
Кросповидон | 4,0 | ||||
Кроскармеллоза | 4,0 | ||||
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Общая масса (мг) | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 | 85,0 |
Ривароксабан смешивали с другими эксципиентами, за исключением стеарата магния, просеивали и
- 9 035562 вновь смешивали. Смесь подвергали сухой грануляции при помощи роликового пресса с использованием лабораторного аппарата Fitzpatrik. Образующийся в результате прессованный материал измельчали до гранул, смешивали со стеаратом магния и прессовали в таблетки.
Пример 5А.
Приготовление таблеток путем совместного измельчения в комбинации с прямым прессованием или сухим гранулированием.
а) Приготовление совместно измельченного ривароксабана/материала наполнителя.
5А-1 | 5А-2 | 5А-3 | 5А-4 | 5А-5 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Кросповидон | 30,0 | 10,0 | |||
Маннит | 30,0 | 10,0 | |||
Лактоза моногидрат | 30,0 |
5А-6 | 5А-7 | 5А-8 | 5А-9 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Лактоза моногидрат | 10,0 | |||
Ксилит | 10,0 | |||
Крахмал | 10,0 | |||
Сорбит | 10,0 |
Ривароксабан измельчали одновременно с наполнителем (кросповидоном, маннитом, моногидратом лактозы, ксилитом, крахмалом или сорбитом) с использованием струйной мельницы с кипящим слоем. Получали ривароксабан с распределением размера частиц d90<15 мкм.
б) Приготовление таблетируемой композиции.
5А-1 | 5А-2 | 5А-3 | 5А-4 | 5А-5 | |
Ривароксабан/материал наполнителя | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 20,0 | 20,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 52,0 | 52,0 |
Маннит | 34,5 | 34,5 | 34,5 | 20,0 | |
Лактоза моногидрат | 20,0 | ||||
Кроскармеллоза | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
Диоксид кремния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 2,0 | 2,0 |
Стеарилфумарат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 3,0 | 3,0 |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
5А-6 | 5А-7 | 5А-8 | 5А-9 | |
Ривароксабан/наполнитель | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 52,0 | 52,0 | 52,0 | 52,0 |
Лактоза моногидрат | 20,0 | 20,0 | ||
Маннит | 20,0 | |||
Сорбит | 20,0 | |||
Кроскармеллоза | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Стеарилфумарат натрия | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Альтернативный способ приготовления 1.
Полученный соизмельченный ривароксабан/материал наполнителя подвергали сухому смешиванию
- 10 035562 в смесителе с высоким усилием сдвига с оставшимися эксципиентами, например микрокристаллической целлюлозой, маннитом, кроскармеллозой, диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия, с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки.
Альтернативный способ приготовления 2.
Полученный соизмельченный ривароксабан/материал наполнителя подвергали сухому смешиванию в смесителе с высоким усилием сдвига с оставшимися эксципиентами, за исключением диоксида кремния и стеарилфумаратом натрия, например микрокристаллической целлюлозой, маннитом и кроскармеллозой для приготовления смеси. Смесь подвергали вальцеванию (сухое гранулирование) при помощи подходящего аппарата для вальцевания. Получающийся в результате материал смешивали с диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия с получением готовой для прессования смеси. Эту смесь затем прессовали в таблетки.
Пример 5Б.
Приготовление таблеток путем совместного измельчения в комбинации с приготовлением таблеток с жидким или полутвердым воскообразным поверхностно-активным веществом.
а) Приготовление соизмельченного ривароксабана/материала наполнителя.
5Б-1 | 5Б-2 | 5Б-3 | 5Б-4 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Лактоза моногидрат | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
5Б-5 | 5Б-6 | 5Б-7 | 5Б-8 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Лактоза моногидрат | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
Ривароксабан измельчали одновременно с наполнителем (моногидратом лактозы) с использованием струйной мельницы с кипящим слоем. Получали ривароксабан с распределением размера частиц d90=11,8 мкм.
б) Приготовление дисперсии поверхностно-активного вещества/наполнителя.
5Б-1 | 5Б-2 | 5Б-3 | 5Б-4 | |
Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 5,0 | |||
Полоксамер | 5,0 | |||
Лаурилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
Стеарилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
Маннит | 28,0 | 28,0 | 28,0 | 28,0 |
5Б-5 | 5Б-6 | 5Б-7 | 5Б-8 | |
Полиоксиэтиленовое производное касторового масла | 5,0 | |||
Полоксамер | 5,0 | |||
Лаурилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
Стеароилполиоксилглицериды | 5,0 | |||
Маннит | 28,0 | 28,0 | 28,0 | 28,0 |
Твердые дисперсии порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя готовили в соответствии с примером 4А.
- 11 035562
в) Приготовление таблетируемых композиций.
5Б-1 | 5Б-2 | 5Б-3 | 5Б-4 | |
Ривароксабан/материал наполнителя | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 40,0 |
Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 33,0 | 33,0 | 33,0 | 33,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Стеарилфумарат натрия | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
5Б-5 | 5Б-6 | 5Б-7 | 5Б-8 | |
Ривароксабан/материал наполнителя | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
Дисперсия поверхностно-активного вещества/наполнителя | 33,0 | 33,0 | 33,0 | 33,0 |
Лаурилсульфат натрия | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Лактозы моногидрат | 38,5 | 38,5 | 38,5 | 38,5 |
Кроскармеллоза | з,о | з,о | з,о | з,о |
Диоксид кремния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
Стеарилфумарат натрия | з,о | з,о | з,о | з,о |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Полученный соизмельченный ривароксабан/материал наполнителя подвергали сухому смешиванию с твердой дисперсией порошкообразного поверхностно-активного вещества/наполнителя вместе с оставшимися эксципиентами, например микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой, диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия, с использованием смесителя с высоким усилием сдвига. Эту смесь затем прессовали в таблетки.
Пример 5В.
Приготовление таблеток путем двухстадийного совместного измельчения.
а) Приготовление смеси микронизированного ривароксабана/наполнителя.
Ривароксабан | 10,0 |
Лактоза моногидрат | 30, 0 |
Ривароксабан микронизировали с использованием струйной мельницы с кипящим слоем в соответствии с примером 1. Наполнитель (моногидрат лактозы) микронизировали при помощи той же самой струйной мельницы с кипящим слоем в тех же самых условиях. Микронизированный ривароксабан смешивали с микронизированным наполнителем.
Затем приготовленную смесь ривароксабана/лактозы моногидрата микронизировали на второй стадии, как описано для примера 2. Определили, что получающийся в результате ривароксабан имел распределение размера частиц d90=6,8 мкм.
б) Приготовление таблетируемых композиций.
Ривароксабан/наполнитель | 40,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 |
Маннит | 34,5 |
Кроскармеллоза | з,о |
Диоксид кремния | 0,5 |
Стеарилфумарат натрия | 2,0 |
Общая масса (мг) | 100,0 |
С использованием приготовленной выше смеси микронизированного ривароксабана/наполнителя
- 12 035562 готовили таблетки, как описано в примере 5А.
Пример 6.
Приготовление таблеток путем грануляции горячего расплава. Таблетируемые композиции готови-
ли следующим образом: | ||||
6-1 | 6-2 | 6-3 | ||
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
Полиэтиленгликоль (например PEG 6000) | 15,0 | |||
Полоксамер (например Poloxamer 188) | 15,0 | 15,0 | ||
Маннит | 41,5 | 43,5 | ||
Кукурузный крахмал | 43,5 | |||
Кросповидон | 8,0 | 6,0 | 6,0 | |
Целлюлоза, микрокристаллическая | 10,0 | 10,0 | 10,0 | |
Коллоидный диоксид кремния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
Общая масса (мг) | 85,0 | 85,0 | 85,0 |
Ривароксабан смешивали с другими эксципиентами (за исключением коллоидного диоксида кремния) в гранулирующем аппарате с высоким усилием сдвига при температуре приблизительно 55-70°C в течение приблизительно от 5 до 15 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и смешивали с коллоидным диоксидом кремния. Получающуюся в результате смесь прессовали в таблетки.
Пример 6А.
Приготовление таблеток путем грануляции горячего расплава.
Таблетируемые композиции готовили следующим образом:
6А-1 | 6А-2 | 6А-3 | 6А-4 | |
Ривароксабан | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
Лаурилсульфат натрия | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Полиэтиленгликоль | 11,25 | |||
Полоксамер | 11,25 | |||
Лаурилполиоксилглицериды | 11,25 | |||
Стеарилполиоксилглицериды | 11,25 | |||
Полисорбат | 1,20 | |||
Маннит | 56,30 | 57,50 | 57,50 | 57,50 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
Кроскармеллоза | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
Диоксид кремния | 0,50 | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Стеарилфумарат натрия | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Ривароксабан микронизировали при помощи струйной мельницы с кипящим слоем в соответствии с примером 1. Определили, что получающийся в результате ривароксабан имеет распределение размера частиц d90=13,7 мкм.
Микронизированный ривароксабан смешивали с другими эксципиентами, за исключением коллоидного диоксида кремния и стеарилфумарата натрия в гранулирующем аппарате с высоким усилием сдвига при температуре приблизительно 55-70°C в течение приблизительно от 5 до 15 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и смешивали с коллоидным диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия. Получающуюся в результате смесь прессовали в таблетки.
Результаты измерения профиля растворения для таблетируемой композиции в соответствии с примером 6А-2 были следующими (прибор с лопастной мешалкой в соответствии с USP, 75 об/мин, 900 мл
- 13 035562 ацетатного буфера pH 4,5, 37°C, 1 таблетка, содержащая 10 мг ривароксабана):
Прошедшее время [мин] | 15 | 30 | 60 | 90 |
% высвободившегося активного агента | 65 | 71 | 75 | 78 |
Пример 7.
Приготовление таблеток путем гранулирования с расплавленным связывающим веществом.
Таблетируемые композиции готовили следующим образом:
7-1 | 7-2 | |
Ривароксабан | 10,0 | 10,0 |
Gelucire® 50/14 | 10,0 | |
Poloxamer 188 | 10,0 | |
Маннит (Pearlitol 200 SD) | 40,0 | 40,0 |
Лаурилсульфат натрия | 1,0 | 1,0 |
Кросповидон | 2,0 | 1,5 |
Avicel РН 200 | 15,0 | 15,0 |
Маннит (Pearlitol 200 SD) | 13,5 | 15,5 |
Кросповидон | 6,0 | 4,5 |
Aerosil 200 | 1,0 | 1,0 |
Стеарат магния | 1,5 | 1,5 |
Общая масса (мг) | 100,0 | 100,0 |
Ривароксабан и лаурилсульфат натрия диспергировали в расплавленном связывающем веществе (Gelucire® или Poloxamer). Дисперсию распыляли на смесь первого количества маннита (Pearlitol 200 SD) и кросповидона с использованием адаптированного лабораторного оборудования с кипящим слоем Glatt GPCG3. Полученную дисперсию охлаждали, измельчали и просеивали через сито 1 мм. Просеянную дисперсию смешивали с Avicel и оставшимися количествами маннита и кросповидона и, наконец, с Aerosil и стеаратом магния и затем прессовали в таблетки.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль, при котором:(а) готовят смесь, содержащую ривароксабан или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом осуществляют грануляцию горячего расплава ривароксабана по меньшей мере с одним эксципиентом; и (б) превращают указанную смесь в твердую фармацевтическую композицию, при этом способ осуществляют при температуре не более чем 150°C и по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления меньше 120°C, выбранное из полоксамеров, полиэтиленгликолей, имеющих среднюю молекулярную массу меньше 15000, макрогол глицеридов и сложных эфиров глицерина с жирными кислотами, имеющими от 10 до 24 атомов углерода.
- 2. Способ по п.1, где гранулят смешивают с дополнительными эксципиентами.
- 3. Способ по любому из пп.1 или 2, где на стадии (б) осуществляют прессование смеси с получением таблетки.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, который осуществляют при температуре не более чем 100°C.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, который осуществляют без использования воды или органических растворителей.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, при котором дополнительно осуществляют микронизацию ривароксабана.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, где по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит по меньшей мере одно легкоплавкое связывающее вещество, имеющее температуру плавления- 14 035562 меньше 100°C.
- 8. Способ по п.7, где указанная композиция содержит от 1 до 40 мас.% легкоплавкого связывающего вещества.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где указанные полиэтиленгликоли имеют среднюю молекулярную массу от 1500 до 10000.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, где по меньшей мере один эксципиент, используемый на стадии (а), содержит поверхностно-активное вещество, имеющее температуру плавления меньше чем 120°C.
- 11. Способ по любому из пп.1-10, где указанная композиция содержит от 0,5 до 30 мас.% поверхностно-активного вещества.
- 12. Способ по п.10 или 11, где указанное поверхностно-активное вещество выбирают из докузата натрия, сорбитановых сложных эфиров жирной кислоты, полисорбатов, полиоксиэтиленалкиловых эфиров, полоксамеров, триглицеридов со средней длиной цепи, полиоксилглицеридов, полиоксиэтиленовых производных касторового масла и их смесей.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, где указанная композиция содержит по меньшей мере 35 мас.% по меньшей мере одного водорастворимого наполнителя, имеющего растворимость в воде при 25°C по меньшей мере 0,03 г/л.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, где указанная композиция содержит водорастворимый наполнитель, имеющий растворимость в воде при 25°C по меньшей мере 0,03 г/л, и нерастворимый в воде наполнитель, имеющий растворимость в воде при 25°C меньше чем 0,03 г/л, в массовом соотношении от 1:10 до 30:1.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, где указанная композиция содержит от 1 до 20 мас.% разрыхлителя, выбранного из кукурузного крахмала, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы или кроскармеллозы.
- 16. Способ по любому из пп.1-6, где указанная композиция содержит:(а) от 0,1 до 60 мас.% ривароксабана или его фармацевтически приемлемой соли;(б) от 30 до 99 мас.% наполнителя;(в) от 0,5 до 40 мас.% легкоплавкого связывающего вещества;(г) от 0 до 20 мас.% разрыхлителя, выбранного из кукурузного крахмала, кросповидона, микрокристаллической целлюлозы или кроскармеллозы;(д) от 0 до 30 мас.% поверхностно-активного вещества;(е) от 0 до 10 мас.% смазывающего вещества;(ж) от 0 до 10 мас.% скользящего вещества;(з) от 0 до 1 мас.% красителя; и (и) от 0 до 15 мас.% лимонной кислоты.
- 17. Способ по любому из пп.1-2 или 4-16, где указанная композиция находится в форме таблетки или капсулы или в форме драже или гранул.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09163177A EP2266541A1 (en) | 2009-06-18 | 2009-06-18 | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
EP10156445 | 2010-03-12 | ||
PCT/EP2010/058680 WO2010146179A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-06-18 | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201190319A1 EA201190319A1 (ru) | 2012-06-29 |
EA035562B1 true EA035562B1 (ru) | 2020-07-08 |
Family
ID=42352709
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201190319A EA035562B1 (ru) | 2009-06-18 | 2010-06-18 | Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2442799B2 (ru) |
DK (1) | DK2442799T3 (ru) |
EA (1) | EA035562B1 (ru) |
ES (1) | ES2606127T5 (ru) |
HR (1) | HRP20161617T4 (ru) |
HU (1) | HUE031177T2 (ru) |
LT (1) | LT2442799T (ru) |
PL (1) | PL2442799T5 (ru) |
PT (1) | PT2442799T (ru) |
SI (1) | SI2442799T2 (ru) |
WO (1) | WO2010146179A2 (ru) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130064888A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-03-14 | Roey Solomonovich | Pharmaceutical formulations |
PT2935255T (pt) | 2012-12-21 | 2017-11-21 | D O O Farma Grs | Processo para a preparação de rivaroxaban |
EP2808011A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-03 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban |
WO2015097090A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Oral pharmaceutical composition |
WO2015124995A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
CN104055743B (zh) * | 2014-06-10 | 2016-01-06 | 吉林省博大制药有限责任公司 | 一种含利伐沙班口服制剂的制备方法 |
TR201501970A2 (en) * | 2015-02-19 | 2016-09-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical combinations of dronedarone. |
KR101818761B1 (ko) * | 2015-03-06 | 2018-01-15 | 에스케이케미칼 주식회사 | 리바록사반을 포함하는 약학제제 |
WO2016166733A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Micro Labs Limited | A process for preparing a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
WO2017021482A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Interquim, S.A. | Rivaroxaban pharmaceutical compositions |
CN105078915A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种利伐沙班片及其制备方法 |
EP3419603A4 (en) * | 2016-02-25 | 2019-11-13 | Mylan Inc. | UNIQUE GRANULATION PROCESS WITH HIGH SHARK FOR IMPROVED BIOAVAILABILITY OF RIVAROXABAN |
EP3263096A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-03 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical capsule composition of rivaroxaban |
BR112019000187A2 (pt) * | 2016-07-05 | 2019-04-24 | Alphamed Formulations Pvt Ltd | composição sólida contendo anticoagulante oral |
EP3505160A1 (en) | 2017-12-31 | 2019-07-03 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof |
GR1009619B (el) * | 2018-05-09 | 2019-10-23 | Φαρμαζακ Α.Φ.Ε.Β.Ε. | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει ριβαροξαβανη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
JP2020029455A (ja) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | 大原薬品工業株式会社 | 微粉砕されたリバーロキサバンを含有してなる固形製剤 |
WO2020101587A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Oral formulations comprising rivaroxaban |
EP4208462A1 (en) * | 2020-09-05 | 2023-07-12 | Inventia Healthcare Limited | Rivaroxaban compositions |
WO2022259118A1 (en) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Shilpa Medicare Limited | Fast dissolving oral film preparation comprising rivaroxaban |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005060940A2 (de) * | 2003-11-27 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung |
US20070026065A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | Solid, modified-release pharmaceutical dosage forms which can be administered orally |
WO2007039122A2 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung |
WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
WO2010017948A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
RU2578602C2 (ru) | 2005-10-04 | 2016-03-27 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты) |
DE102007048705A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Formulierung |
-
2010
- 2010-06-18 LT LTEP10725746.1T patent/LT2442799T/lt unknown
- 2010-06-18 WO PCT/EP2010/058680 patent/WO2010146179A2/en active Application Filing
- 2010-06-18 HU HUE10725746A patent/HUE031177T2/hu unknown
- 2010-06-18 DK DK10725746.1T patent/DK2442799T3/da active
- 2010-06-18 EA EA201190319A patent/EA035562B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-18 ES ES10725746T patent/ES2606127T5/es active Active
- 2010-06-18 EP EP10725746.1A patent/EP2442799B2/en active Active
- 2010-06-18 PL PL10725746T patent/PL2442799T5/pl unknown
- 2010-06-18 PT PT107257461T patent/PT2442799T/pt unknown
- 2010-06-18 SI SI201031344T patent/SI2442799T2/sl unknown
-
2016
- 2016-12-01 HR HRP20161617TT patent/HRP20161617T4/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005060940A2 (de) * | 2003-11-27 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung |
US20070026065A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-02-01 | Bayer Healthcare Ag | Solid, modified-release pharmaceutical dosage forms which can be administered orally |
WO2007039122A2 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung |
WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
WO2010017948A2 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2442799B2 (en) | 2019-05-22 |
WO2010146179A3 (en) | 2011-04-14 |
PL2442799T5 (pl) | 2019-09-30 |
ES2606127T3 (es) | 2017-03-22 |
DK2442799T3 (da) | 2017-01-02 |
WO2010146179A2 (en) | 2010-12-23 |
EP2442799B1 (en) | 2016-09-07 |
EP2442799A2 (en) | 2012-04-25 |
SI2442799T1 (sl) | 2017-02-28 |
ES2606127T5 (es) | 2020-02-17 |
PT2442799T (pt) | 2016-12-07 |
PL2442799T3 (pl) | 2017-04-28 |
EA201190319A1 (ru) | 2012-06-29 |
HRP20161617T1 (hr) | 2017-01-13 |
SI2442799T2 (sl) | 2019-08-30 |
HUE031177T2 (hu) | 2017-07-28 |
LT2442799T (lt) | 2016-12-27 |
HRP20161617T4 (hr) | 2019-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA035562B1 (ru) | Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей ривароксабан | |
CN102083467B (zh) | 固体分散体及其药物组合物、以及它们的制备方法 | |
KR101151117B1 (ko) | 경구 투여가능한 고체 제약 조성물의 제조 방법 | |
TWI673051B (zh) | 恩雜魯它脈(enzalutamide)之調和物 | |
AU2015215000B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists | |
JP5147703B2 (ja) | 経口投与でき、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態 | |
KR20040079967A (ko) | 고체 약물 분산액을 함유하는 속방형 제형 | |
US20100204195A1 (en) | Pharmaceutical Compositions and Process for Making Them | |
EP2266541A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban | |
EP3793530A1 (en) | Solid dispersion containing ritonavir | |
JP2018070631A (ja) | Hcv阻害剤の結晶形 | |
US20110097414A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising adsorbate of fenofibrate | |
PT2165702E (pt) | Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida | |
EA023340B1 (ru) | Композиция ропинирола | |
EP3731827A2 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising posaconazole | |
BR102012020648A2 (pt) | Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido | |
US7776358B2 (en) | Extended release venlafaxine besylate tablets | |
WO2012033983A2 (en) | Candesartan pharmaceutical compositions | |
WO2023220112A1 (en) | Glp1 tablet compositions | |
MXPA06005846A (en) | Method for the production of a solid, orally applicable pharmaceutical composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |