BR102012020648A2 - Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido - Google Patents

Abstract

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ORAL SÓLDIA PARA A PREVENÇÃO DE DOENÇAS CARDIO E CEREBROVASCULARES E COMPRIMIDO. A presente invenção refere-se de forma ampla a uma preparação farmacêutica oral sólida, voltada ao uso terapêutico na prevenção de doenças cardio e cerebrosvaculares em mamíferos, preferencialmente em humanos. De forma particular a invenção refere-se a um comprimido que compreende (a) um ou mais inibidores de HMG- CoA redutase, (b) um ou mais antagonistas de receptores de angiotensina Ii e (c) um ou mais diuréticos insolúveis em dispersão sólida.

Description

PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ORAL SÓLIDA PARA A PREVENÇÃO DE DOENÇAS CARDIO E CEREBROVASCULARES E COMPRIMIDO

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se de forma ampla a uma preparação farmacêutica oral sólida, voltada ao uso terapêutico na prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares em mamíferos, preferencialmente em humanos. De forma particular a invenção refere-se a um comprimido que compreende (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, (b) um ou mais antagonistas de receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos insolúveis.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Embora existam várias fórmulas e estratégias para combinações ou associações farmacêuticas compreendendo vários princípios ativos, particularmente na prevenção de doenças cardio- e cerebrovasculares, é sempre desejável uma associação efetiva, simples, de baixo custo e alta segurança. Outro aspecto, igualmente desejável, é que o uso de drogas para tratamento de quadros crônicos, por principio, não deve ser limitado ao período durante ou logo após as refeições. É altamente desejável, portanto, que a biodisponibilidade da droga seja a mesma em qualquer situação de alimentação do paciente, não só pela praticidade de uso, como também na redução da variabilidade de efeitos.

Entretanto, combinações ou associações dessa natureza (às vezes denominadas "polypills") enfrentam dificuldades de produção para certas formas farmacêuticas, por exemplo, comprimidos, especialmente relacionadas com: a) Solubilidades diferentes b) Perfis de dissolução diferentes c) Incompatibilidade de excipientes d) Diferentes condições de estabilidade e) Incompatibilidade de princípios ativos De acordo com a presente invenção, foram desenvolvidas formas farmacêuticas orais sólidas que compreendem combinações de (a) inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente estatinas estabilizadas, (b) antagonistas de receptores de angiotensina II particularmente estabilizados e (c) diuréticos insolúveis ou pouco solúveis que, de maneira surpreendente, oferecem melhor desempenho clinico, como os obtidos em ensaios comparativos de bioequivalência, sem que tenha sido notado o efeito da alimentação.

Uma realização particularmente preferida da invenção compreende um comprimido com a separação granular dos principios ativos em duas camadas, permitindo a associação de drogas com características distintas de estabilização, aumento de biodisponibilidade e adequação à administração independente da alimentação.

Assim a presente invenção tem como foco central uma forma farmacêutica que permite a obtenção de condições ótimas para todos os principios ativos indicados para uma combinação inovadora para a prevenção de doenças vasculares, quais sejam (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos insolúveis.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A preparação farmacêutica da invenção é voltada ao uso terapêutico na prevenção de doenças cardio- e cerebrovasculares, particularmente da hipertensão arterial, doença arterial coronariana, sindrome coronariana aguda e acidente vascular cerebral. Os princípios ativos da preparação da invenção estão comentados abaixo.

INIBIDORES DE HMG-CoA REDUTASE

As estatinas são conhecidas como inibidores de HMG-CoA (onde HMG-CoA é um acrônimo para "3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A"), uma enzima localizada no tecido hepático, que produz mevalonato, uma pequena molécula usada na sintese de colesterol e outros derivados do mevalonato. Sua inibição reduz a quantidade de colesterol produzida o que, por sua vez, reduz a quantidade total de colesterol LDL ("low density lipoprotein", ou lipoproteina de baixa densidade). Como altas taxas de colesterol (LDL) estão associadas à mortalidade por eventos cardiovasculares o efeito do uso constante de estatinas é particularmente adequado à prevenção de eventos cardiovasculares.

Sabe-se que as estatinas têm baixa estabilidade em meio ácido, necessitando de ambiente francamente alcalino para minimizar sua degradação, por exemplo, com a utilização de carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de potássio, etc.

Exemplos não exaustivos de estatinas adequadas à invenção são: atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, e cerivastatina. De forma particular a invenção faz uso de atorvastatina.

ARA - ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II A classe dos antagonistas dos receptores da angiotensina (ARA) é útil no tratamento da hipertensão. Por exemplo, a losartana, primeiro ARA a ser disponibilizado no mercado, atua bloqueando os receptores ATI da angiotensina II. Seus efeitos são: vasodilatação direta, impedindo o aumento da produção de aldosterona pelas glândulas suprarrenais, diminuindo a retenção de sódio e água, evitando assim a hipervolemia e a consequente hipertensão arterial.

Antagonistas dos receptores de angiotensina II são mais estáveis em presença de antioxidantes, por exemplo, vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol, etc. Exemplos não exaustivos de antagonistas dos receptores de angiotensina II sao losartana, irbesartana, valsartana, olmesartana, telmisartana, azilsartana, eprosartana e candesartana. De forma particular a invenção faz uso de losartana.

DIURÉTICOS

Inicialmente os diuréticos reduzem a pressão sanguínea pela redução do volume plasmático e volume extracelular. Exemplos não exaustivos de diuréticos pouco solúveis utilizados na invenção são furosemida, hidroclorotiazida e clortalidona. De forma particular a invenção faz uso de clortalidona, que é um diurético usado para o tratamento de hipertensão, originalmente comercializado com o nome Hygroton, tendo sido lançado em 1960. É um diurético tiazídico, ou, mais apropriadamente, semelhante à tiazídicos porque não contém a estrutura molecular da benzotiadizina.

Os diuréticos da invenção são insolúveis ou têm solubilidade muito baixa em água. No estado da técnica, uma das formas de aumentar a capacidade de absorção das drogas de baixa permeabilidade é um método mecânico de moagem, conhecido como micronização. A "micronização", aqui definida como a redução mecânica do tamanho médio de partículas por moagem, é comumente utilizada para aumentar a biodisponibilidade, ou seja, a capacidade de absorção da droga pelo trato gastrointestinal, pois aumenta a área de contato com o milieu externo, promovendo por consequência a maior absorção. A micronização, porém, é técnica que deve ser precisa, pois a determinação do tamanho exato de partícula é condição essencial para a atividade biológica adequada. Em valores adequados a micronização pode levar a ganho de atividade em certas drogas, especialmente as insolúveis em meio aquoso, como no milieu intestinal. Entretanto, micronização excessiva pode quebrar demasiadamente a estrutura cristalina do ativo pouco solúvel e granulometria muito baixa pode acelerar excessivamente a absorção da droga, com picos de alta concentração plasmática. O processo de micronização pode causar, portanto, a disrupção do arranjo cristalino na superfície da particula com a criação de defeitos, como a formação de áreas amorfas. As superfícies tornam-se eletrostaticamente carregadas e comumente aglomeram-se com facilidade devido ao seu fator de coesão. Além disto, ocorre distribuição desordenada da forma das partículas. A superfície bem ordenada dos cristais desaparece no processo mecânico simples, sem garantia de ganho efetivo de aumento de propriedades hidrofílicas, pelo aumento significativo das forças de Van der Waals. A desvantagem, portanto, dos processos mecânicos como a micronização, é gue há pouca possibilidade de controle de características importantes, tais como tamanho, forma, morfologia, propriedades superficiais e carga eletrostática.

De forma surpreendente, o uso do tratamento químico do diurético insolúvel com carreadores poliméricos dotados de grupos funcionais ácidos dispersos em solvente, ou seja, por dispersão sólida, promoveu significativa melhoria na capacidade de absorção, com repercussão tanto na diminuição de picos de concentração como a diminuição da ausência de variação entre a permeabilidade observada nas condições alimentada e de jejum.

Dispersão sólida significa um sistema em estado sólido com pelo menos dois componentes, onde um componente é disperso através do outro componente, por mecanismo de co-solvência. Ou seja, as dispersões sólidas são a inclusão de um ou mais ingredientes ativos em uma matriz ou carreador em estado sólido, preparado por métodos adequados, por exemplo, método de fusão, método de solvente ou método solvente-fusão. A presente invenção utiliza o agente diurético insolúvel tratado quimicamente por esta técnica, de tal forma que facilita a absorção intestinal, reduzindo significativamente efeitos adversos nos pacientes e ao mesmo tempo sem provocar danos na estrutura cristalina desse principio ativo, pela preservação das suas características elétricas superficiais e permitindo seu uso com ou sem alimentos concomitantemente.

No processo de preparação de dispersão sólida drogas pouco solúveis são tratadas previamente com co-solventes e/ou surfactantes, portanto substâncias solúveis em água, antes do uso de tais drogas na fabricação de comprimidos. As vantagens potenciais para as dispersões sólidas incluem igualmente o uso potencial em formulações de liberação controlada, estabilização da droga das conversões polimórficas, melhoria das propriedades físicas e proteção contra a degradação.

Os patentes US 4933360 descreve o processo de dispersão sólida da clortalidona dispersa em polivinil-pirrolidona. A técnica foi descrita de maneira geral por W. L. Chiou e colaboradores in J. Pharm. Sei. 60(28) (1971) e por S. Riegelman e outros na patente US 4151273. Como definido no trabalho de Chiou e colaboradores o termo "dispersão sólida" significa a dispersão de um ou mais ingredientes farmacologicamente ativos em uma matriz inerte ou carreador em estado sólido, usando-se método de fusão, de solventes ou combinação de ambos.

No método de solventes o ingrediente ativo é disperso em um carreador solúvel em água por mistura física entre o ingrediente ativo e o carreador farmaceuticamente aceitável, normalmente um polímero, em um solvente orgânico ou surfactante, removendo-se posteriormente o solvente ou surfactante por evaporação. A dispersão resultante é recuperada e usada na preparação de composições farmacêuticas.

Outra forma de dispersão é pelo método de fusão, que envolve a combinação de um carreador farmacologicamente aceitável e uma droga de baixa solubilidade, onde os dois componentes são fundidos conjuntamente. Esta mistura fundida é resfriada rapidamente para uma massa congelada, posteriormente moida, produzindo-se um pó fino, que é então comprimido. Esta técnica foi descrita por Kanig (J. Pharm. Sei. 53, 188 (1964)) para dispersões com manitol e por Kreuschner e colaboradores(Acta Pharm. Tech. 26, 159 (1980)) para fenil-butazona-uréia.

No método do solvente é necessário utilizar um co-solvente adequado, isto é, capaz de solubilizar ao mesmo tempo o carreador e o principio ativo. Para que este objetivo seja alcançado é necessário, além da escolha adequada do solvente, uma correta formulação, evitando-se solvente em excesso e observando-se as condições ótimas de processamento, incluindo a correta combinação de solvente e excipientes. O método do solvente é normalmente superior ao método da fusão, tendo em vista que várias drogas são sensiveis às alterações de temperatura. A aplicação da dispersão sólida ao agente diurético, particularmente a clortalidona, leva a grande aumento de sua permeabilidade, sem necessidade de tratamento mecânico de redução de partículas, o que também promove uma absorção sem a ocorrência de "bursts" e sem necessidade da droga estar envolta em bolo alimentar.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a preparações orais sólidas farmacêuticas caracterizadas por compreender (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase, particularmente estatinas estabilizadas com agentes alcalinizantes, (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II, particularmente estabilizados com agentes antioxidantes e (c) um ou mais diuréticos insolúveis em água.

Entende-se por "preparações orais sólidas" pos, particulados, granulados, comprimidos, pastilhas, pellets, drágeas, cápsulas, supositórios e óvulos, preferencialmente granulados e comprimidos.

Sem excluir quaisquer outros, inibidores de HMG-CoA redutase adequados à invenção são uma ou mais estatinas, particularmente escolhidas entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, e cerivastatina. De forma particular utiliza-se atorvastatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Dentro de uma realização preferida da invenção, ditas estatinas são estabilizadas por um ou mais agentes alcalinizantes, por exemplo carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, e carbonato de potássio ,carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de alumínio magnésio.

Sem excluir quaisquer outros, ditos ARA ou antagonistas dos receptores de angiotensina II adequados à invenção são um ou mais entre losartana, irbesartana, valsartana, olmesartana, telmisartana, azilsartana, eprosartana e candesartana. De forma particular utiliza-se losartana ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Dentro de uma realização preferida da invenção, ditos ARA são estabilizadas por agentes antioxidantes, por exemplo um ou mais dentre vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol, hidroanisole butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT).

Sem excluir quaisquer outros, diuréticos insolúveis em água são um ou mais dentre furosemida, hidroclorotiazida e clortalidona. De forma particular utiliza-se clortalidona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma preparação particular da invenção é um comprimido que contém entre 2 e 50 mg de atorvastina, entre 5 e 120 mg de losartana e entre 5 e 75 mg de clortalidona.

Entende-se por "diuréticos insolúveis" aqueles que tem solubilidade abaixo de 1 mg/mL, preferencialmente abaixo de 0,30 mg/mL, mais particularmente abaixo de 0,15 mg/mL de água .

Uma realização particular da preparação oral sólida da invenção compreende uma combinação, preferencialmente sob forma de um comprimido, contendo (a) granulado contendo inibidor de HMG-CoA redutase, particularmente uma estatina estabilizada, (b) um granulado contendo um ARA estabilizado, (c) uma solução sólida de diurético insolúvel. Uma realização preferencial de tal realização particular da invenção corresponde a um comprimido de duas camadas distintas, sendo que uma camada é de granulado formulado compreendendo um ou mais inibidores de HMG—CoA redutase, particularmente atorvastatina estabilizada, e a outra camada é uma combinação de (a) granulado formulado compreendendo um ou mais ARAs, particularmente losartana estabilizada, e (b) granulado de solução sólida de um ou mais diuréticos insolúveis em água, particularmente clortalidona.

Em um aspecto vantajoso os granulados dos três componentes essenciais das preparações orais sólidas da invenção são produzidos separadamente, em um processo de separação granular. Dessa forma são respeitados os aspectos específicos, relativos à estabilidade e solubilidade de cada ativo possibilitando o melhor aproveitamento de suas características - ou seja, dispersão sólida aplica-se ao diurético insolúvel, particularmente à clortalidona, o pH alcalino aplica-se aos inibidores de HMG-CoA redutase sensíveis à acidez, particularmente à atorvastatina e a proteção anti-oxidante aplica-se aos ARA, partxcularmente à losartana. De forma particular o pH do granulado compreendendo inibidores de HMG-CoA redutase deve estar acima de 6.

De forma vantajosa, quando se utiliza clortalidona, a suspensão sólida formada in vitro com tamanho de partícula na faixa de 1 nm a 20 pm é adequada à preparação de comprimidos.

Uma realização particular da invenção corresponde a comprimidos revestidos para liberação imediata, isto é, com dissolução completa em menos de 1 hora.

PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO SÓLIDA DE DIURÉTICO INSOLÚVEL

Qualquer processo conhecido de preparar uma suspensão sólida do diurético insolúvel em água utilizado na invenção é adequado. Um exemplo de processo compreende as etapas de (a) adicionar carreador polimérico com grupos funcionais ácidos a um ou mais solventes não aquosos, para formar uma dispersão; (b) adicionar o diurético insolúvel à dispersão e (c) remover o solvente para formar a dispersão sólida.

Outro processo adequado de preparo de suspensão sólida do diurético insolúvel em água utilizado na invenção é como segue: (a) adicionar o diurético a um solvente não aquoso para formar uma dispersão; (b) adicionar o carreador polimérico com grupos funcionas ácidos e (c) remover o solvente para formar a dispersão sólida.

Essas dispersões podem ser comprimidas para se obter preparações ou formas orais sólidas. O termo solvente não-aquoso refere-se, mas não é limitado, aos seguintes solventes: metanol, etanol, n- propanol, i—propanol, n—butanol, s—butanol, tolueno, benzeno, gás carbônico supercrítico, clorofórmio, cloreto de metileno, acetonitrila, cetonas (e.g. dimetilcetona, metil-etil-cetona e di-etil-cetona), di-metil-formamida, dimetilsulfóxido, ésters (e.g. etil acetato), éters (p.ex. dietil-éter e dipropil-éter), 1-4-dioxane, tetrahidrofurano, pentanos, hexanos, heptanos, tricloroetanos ou misturas destes, preferivelmente cloreto de metileno. O solvente deve ser capaz de dissolver o ingrediente ativo e o carreador, ser inerte em relação ao ingrediente ativo e ao carreador e ser suficientemente volátil para permitir a evaporação por técnicas e meios simples, por exemplo a simples exposição ao ambiente, por exemplo. Além disto o desenvolvimento da formulação de dispersão sólida deve evitar que ocorra precipitação do sal formado pela reação do principio ativo com o solvente. O termo "carreador polimérico com grupos funcionais ácidos" refere-se, de forma particular, a: hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, acetato de celulose ftalato, acetato de celulose butirato, hidroxietilcelulose, etilcelulose, álcool polivinilico, polipropileno, dextranos, dextrinas, hidroxipropil-betaciclodextrina, quitosana, copolimeros de ácido co(lático/glicólico), poli (ortoestér), cloreto de polivinila, acetato de polivinila, acetato de viniletileno, lecitinas, carbopols, elastômeros de silicone, polímeros poliacrílicos, maltodextrinas, lactose, frutose, inositol, trialose, maltose, rafinose, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol (PEG), alfa, beta ou gama ciclodextrinas ou mistura destes. Os grupos funcionais ácidos podem ser quaisquer, desde que promovam uma suspensão com uma droga praticamente insolúvel, como a clortalidona, em condições de permeabilidade intestinal aceitável.

Surfactantes (aqui definidos como produtos que reduzem a tensão superficial) podem ser empregados juntamente com solventes. Os surfactantes adequados incluem, mas nao se limitam a um ou mais dentre lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, cloreto de cetilpiridíneo, cloreto de benzalcônio, preferivelmente lauril sulfato de sódio.

De forma particular, a remoção do solvente, surfactante ou mistura destes, na obtenção de solução sólida de clortalidona, pode ser de 1 a 24 horas, em temperaturas entre 30 a 70oC.

Em relação à quantidade de carreador polimérico em relação ao diurético na dispersão sólida, sem excluir, utiliza-se preferencialmente a proporção em massa carreador polimérico:diurético situando-se entre 2:1 e 1:30, preferencialmente entre 1:5 e 1:20. A dispersão sólida da presente invenção é preferencialmente obtida pela técnica de remoção de solvente, embora outras técnicas conhecidas possam ser empregadas, como "spray drying", evaporação por rotação ou extrusão a quente, por exemplo.

COMPRIMIDOS

Comprimidos revestidos de liberação imediata ou prolongada são formas farmacêuticas sólidas administráveis por via oral, que podem ser produzidas por compressão fisica do principio ativo, excipientes, ou seja, o conjunto de substâncias que dão forma, compressibilidade, resistência mecânica e modulam a liberação do principio ativo. Há um núcleo, isto é, o conjunto formado pelos excipientes e pelos princípios ativos, revestido com uma película que oferece isolamento do núcleo em relação ao contato com o ar atmosférico, mas solúvel em contato com o meio gastrointestinal.

Os núcleos podem ser produzidos por granulometria via seca ou úmida. Os grânulos podem ser produzidos por exemplo com o auxílio de dióxido de silício, celulose microcristalina, por exemplo Avicel®, carboidratos, amidos, e outros. Como aglutinantes podem ser utilizados gelatina, alginato, éteres de celulose, como por exemplo CMC (carboxi-metil-celulose) e HPMC (hidroxipropil metil celulose), polietileno glicóis, óxido de etileno na forma polimerizada, polivinilpirrolidonas, povidonas. Podem ainda ser utilizados produtos detergentes como lauril sulfato de sódio ou dodecil sulfato.

No método via úmida, a massa, formada por exemplo da dispersão sólida de mistura de principio ativo (por exemplo clortalidona), celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, é misturada em moinho rotativo. A seguir a massa é transferida para um granulador - por exemplo GLATT®, adicionando-se solventes, tal como álcool etílico, e povidona, até dispersão completa. Os grânulos são secos, colocando-se a massa composta por ativo e excipientes acima descritos em leito fluidizado, e possibilitando a compressão, que pode ser feita em máquinas de comprimir, por exemplo FETTE®.

As técnicas usuais de compressão são descritas por exemplo em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. Vol. 11 (1995) (Mack Publishing Co., Pennsylvania) e Remington's Pharmaceutical Sciences, Capítulo 89, páginas 1633-1658 (Mach Publishing Company, 1990). A compressão pode ser feita em máquinas compressoras rotativas, por exemplo FETTE®, a forma dos núcleos (biplanares convexas, cilíndricas, oblongas, etc.) e tamanhos podem ser variados. O revestimento de um comprimido visa à preservação da estabilidade do (s) princípio(s) ativo(s), pela proteção oferecida no isolamento do núcleo em relação ao meio exterior, através da aplicação de revestimento. Preferencialmente o revestimento é hidrófilo, permeável à água e ao ambiente úmido do trato gastrointestinal.

Os materiais formadores de revestimentos são por exemplo misturas de polivinilpirrolidona ou de copolimero de polivinilpirrolidona e polivinil acetato com hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou misturas de derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose e etilcelulose. Estes polímeros são dispersos em álcool etílico ou água para constituir-se o veículo de aplicação. À solução de polímeros em água ou álcool podem ser adicionados pigmentos, talco ou agentes umectantes. Podem ainda ser adicionados corantes e pigmentos, para coloração agradável e diferenciada da forma farmacêutica, como por exemplo, dióxido de titânio e óxido férrico Preferencialmente o revestimento é um polímero, como um ácido policarboxílico, tal como ftalato de hidroxipropilmet il-celulose, polivinil-pirrolidona ou polímeros denominados "polímeros entéricos", como o Eudragit L30D, dispersos em água com adição de amônio ou outro agente alcalino. O material formador de revestimento pode ser aspergido sobre o comprimido na forma de dispersão aquosa ou alcoólica, usando-se equipamentos de revestir rotativos, como GLATT® ou ACCELA COTA®. Podem ser adicionadas à dispersão plastificantes, como trietil acetato, outros ftalatos, ou polietileno glicóis.

As preparações farmacêuticas da presente invenção pode ser formuladas em formas farmacêuticas variadas, particularmente comprimidos, podendo conter uma variedade de excipientes, como desintegrantes, diluentes, glidantes e corantes. Entre os desintegrantes podem ser usados os que possuem grande coeficiente de expansão, como crospovidone, croscarmelose e glicolato de amido. Os diluentes podem ser sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido, celulose micro-cristalina e outros excipientes conhecidos da arte.

Lubrificantes e glidantes podem ser empregados na produção de comprimidos. Exemplos de lubrificantes e glidantes podem ser óleos vegetais hidrogenados, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, silica coloidal, talco ou misturas dos excipientes acima. Um lubrificante preferencial é o estearato de magnésio ou misturas de estearato de magnésio com silica coloidal.

Os excipientes usados para a compressão são de preferência aglutinantes, como amidos de diversas origens, como por exemplo, do milho, celulose micro-cristalina, como por exemplo o produto Avicel®, dióxido de silício, como por exemplo Aerosil®, manitol, lactose e polietileno glicol de peso molecular de 400 a 6.000 Da, polivinilpirrolidona, como por exemplo Polyplasdone®, carboximetilcelulose, hipromelose, carboximetilamido, fosfato dicálcico, talco e lubrificantes como esterato. Também podem ser adicionados corantes diversos, especialmente para a diferenciação entre as diversas dosagens.

EXEMPLOS

Apresenta-se a seguir um exemplo de realização da presente invenção, relativa a comprimidos revestidos em dupla camada com separação de granulados. Tal exemplo é meramente ilustrativo de uma realização particular da invenção, sem que por esse motivo imponha qualquer limitação além do que está descrito nas reivindicações mais além. A Figura 1 ilustra de forma esquemática uma realização particular da invenção, um comprimido contendo dois granulados em uma camada 1 (losartana e clortalidona) e outra camada 2 com granulado de atorvastatina.

As tabelas abaixo descrevem os ingredientes das camadas do comprimido preparado segundo a invenção. TABELA I - Composição de grânulos contendo atorvastatina Os grânulos da tabela abaixo podem ser preparados da seguinte maneira: 1. Misturar 1 e 5 (malha lmm) por 5 minutos 2. Adicionar 6 (malha lmm) e misturar por 5 minutos 3. Adicionar 2, 3 e 4 (malha lmm) e misturar por 10 minutos 4. Adicionar 7 (malha lmm) e misturar por 5 minutos Tabela II - composição de grânulos contendo losartana e clortalidona ' 1 PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO COMPRIMIDO " ' 1. Misturar 1, 3 e 4 por 5 minutos (malha lmm) 2. Misturar 2 e 6 em solução 10% em cloreto de metileno, deixando evaporar por 24 horas a 35°C. Adicionar a mistura acima e misturar mais 10 minutos (malha lmm) 3. Adicionar 5 e misturar mais 10 min. (malha lmm) 4 . Adicionar 7 a mistura anterior e misturar por 5 min (malha 25mm) 5. A mistura final, acrescentar 8 e misturar por 10 minutos 6. Comprimir de acordo com a sequência e parâmetros abaixo. COMPRESSÃO DAS CAMADAS DO COMPRIMIDO BICAMADA Peso médio: 300 mg Friabilidade: máx 1% Variação: 3% Após compressão é realizado o revestimento através de equipamento circular de caçamba perfurada tipo Accela—Cota. O gráfico da figura 2 refere-se a procedimento de perfil de dissolução, de acordo com Farmacopéia Americana 29, nas condições de 50 rpm, em meio pH HC1 01 N, volume 900 mL, a 37 graus centígrados do comprimido de clortalidona, processado com e sem dispersão sólida.

Em relação à performance farmacocinética das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, isto é, usando-se dispersões sólidas, os parâmetros normalmente usados na arte descrevem o desempenho da forma farmacêutica in vivo. A área sob a curva <AUC) representa o total da droga absorvida pelo paciente. Em outro aspecto a composição pode ser administrada com ou sem alimentos, o que é benéfico de várias formas, especialmente para formas sólidas. O aumento da biodisponibilidade não exige, portanto, qualquer tratamento mecânico do sal farmacologicamente ativo, o que representa uma vantagem inovadora, tendo em vista as limitações e dificuldades que estes procedimentos acarretam. O aumento da biodisponibilidade foi obtido tratando-se por dispersão sólida sais farmacologicamente aceitáveis pelo método da dispersão sólida, particularmente da clortalidona e tratamentos com excipientes específicos para atorvastatina e losartana. O conjunto de núcleo mais o revestimento apresenta comportamento de liberação do princípio ativo de maneira imediata, ou seja, a partir do contato com o ambiente gastrointestinal até 1 hora pós ingestão, ou ainda de maneira modificada, ou seja de 1 a 24 horas depois da ingestão do comprimido. O conjunto de núcleo mais o revestimento permite a estabilidade do princípio ativo por um período mínimo de 2 anos. A estabilidade pode ser definida como a ausência de degradação em limites legalmente aceitáveis, isto é, apresentando teor de princípio ativo de 90 a 110% em um período de no mínimo 1 ano. A produção da dispersão sólida foi realizada misturando-se cloreto de metileno (9000 g) e a clortalidona (5000 g) e o polímero polietilenoglicol (proporção 1:1.2). Esta solução foi posteriormente deixada evaporar por 24 horas em estufa, formando um pó. Uma parte (cerca de 50%) do pó seco é misturado com Aerosil 200 em um misturador de alta velocidade.

Sabe-se que o homem da técnica, com o auxilio das informações e dos exemplos contidos neste documentos podem fazer realizações particulares da invenção não expressamente descritas, mas que apesar de forma distinta, visam a mesma função para atinqir o mesmo resultado. Tais realização equivalentes estão cobertas pelas reivindicações anexas.

Claims (27)

1. Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doenças cardio e cerebrovasculares caracterizada por compreender (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II e (c) um ou mais diuréticos insolúveis.

2. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que (a) um ou mais inibidores de HMG-CoA redutase são estatinas estabilizadas com agentes alcalinizantes, (b) um ou mais antagonistas dos receptores de angiotensina II são estabilizadas com agentes antioxidantes.

3. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos inibidores de HMG—CoA redutase são uma ou mais estatinas escolhidas entre atorvastatina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, e cerivastatina.

4 . Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 3 caracterizada pelo fato de que a estatina é atorvastatina.

5. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 3 caracterizada pelo fato de que dita uma ou mais estatina é estabilizada por um ou mais agentes alcalinos escolhidos entre carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de alumínio magnésio.

6. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos antagonistas dos receptores de angiotensina II são um ou mais dentre losartana, irbesartana, valsartana, olmesartana, telmisartana, azilsartana, eprosartana e candesartana.

7. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pelo fato de que o antagonista dos receptores de angiotensina II é losartana.

8. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 6 caracterizada pelo fato de que ditos antagonistas dos receptores de angiotensina II são estabilizados por um ou mais agentes antioxidantes escolhidos entre vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol vitamina E, ácido ascórbico, tocoferol, hidroanisole butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT).

9. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ditos diuréticos insolúveis são um ou mais dentre furosemida, hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, meticlotiazida, indapamida e clortalidona.

10. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 9 caracterizada pelo fato de que o dito diurético insolúvel é clortalidona.

11. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que compreende entre 2 e 50 mg de atorvastina, entre 5 e 120 mg de losartana e entre 5 e 75 mg de clortalidona.

12. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de ser em forma de pó, particulado, granulado, comprimido, pastilha, pellet, drágea, cápsula, supositório ou óvulo.

13. Preparação farmacêutica oral sólida de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de ser sob forma de comprimido.

14. Comprimido caracterizado por compreender uma preparação conforme a reivindicação 1, compreendendo granulado de inibidor de HMG-CoA redutase estabilizada por agente alcalinizante, granulado de antagonista dos receptores de angiotensina II contendo agente antioxidante e granulado de solução sólida de diurético.

15. Comprimido caracterizado por compreender uma preparação conforme a reivindicação 1, compreendendo granulado de atorvastatina estabilizada por agente alcalinizante, granulado de losartana contendo agente antioxidante e granulado de solução sólida de clortalidona.

16. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pela dosagem de atorvastina ser entre 2 e 50 mg por comprimido, a dosagem de losartana ser entre 5 e 120 mg por comprimido e dosagem de clortalidona ser entre 5 e 75 mg por comprimido.

17. Comprimido de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que a solução sólida de diurético compreende um carreador polimérico com grupos funcionais ácidos.

18. Comprimido de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de que o dito carreador polimérico é um ou mais dentre hidroxipropilcelulose, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, acetato de celulose ftalato, acetato de celulose butirato, hidroxietilcelulose, etilcelulose, álcool polivinilico, polipropileno, dextranos, dextrinas, hidroxipropil betaciclodextrina, quitosana, copolimeros de ácido co(lático/glicólico) , poli (ortoestér), cloreto de polivinila, acetato de polivinila, acetato de viniletileno, lecitinas, carbopols, elastômeros de silicone, polímeros poliacrílicos, maltodextrinas, lactose, frutose, inositol, trialose, maltose, rafinose, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenoglicol (PEG), alfa, beta ou gama ciclodextrinas ou mistura destes.

19. Comprimido de acordo com a reivindicação 14 caracterizado pelo fato de que a solução sólida de diurético é obtida pelo método de remoção de solvente em presença de solvente não aquoso, em presença opcional de surfactantes.

20. Comprimido de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelo fato de que dito solvente não aquoso é um ou mais dentre metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, tolueno, benzeno, gás carbônico supercritico, clorofórmio, cloreto de metileno, acetonitrila, cetonas - particularmente dimetilcetona, metil-etil-cetona ou di-etil-cetona - di-metil-formamida, dimetilsulfóxido, ésters - particularmente etil acetato - éters - particularmente di-etil-éter ou di-propil-éter - 1-4-dioxane, tetrahidrofurano, pentanos, hexanos, heptanos, tricloroetanos ou misturas destes, preferencialmente cloreto de metileno.

21. Comprimido de acordo com a reivindicação 19 caracterizado pelo fato de que ditos surfactantes são um ou mais dentre lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, cloreto de cetilpiridineo e cloreto de benzalcônio, preferencialmente lauril sulfato de sódio.

22. Comprimido de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de que a proporção a proporção em massa entre carreador polimérico:diurético situa-se entre 2:1 e 1:30, preferencialmente entre 1:5 e 1:20.

23. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que a suspensão sólida de diurético tem tamanho de partícula entre 1 nm a 20 pm.

24. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de ser um comprimido revestido.

25. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de que cada dito granulado compreende excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

26. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo fato de ser dotado de duas camadas, sendo uma primeira camada de granulado de atorvastatina, e um segunda camada de granulados de losartana e de solução sólida de clortalidona.

27. Comprimido de acordo com a reivindicação 26 caracterizado pelo fato de que a atorvastatina é estabilizada por agente alcalinizante, a losartana é estabilizada por agente antioxidante e a solução sólida de clortalidona está dispersa no granulado de losartana.