ES2313578T3 - Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: a) un ingrediente farmacéutico estable sensible a la humedad; y b) un segundo ingrediente farmacéutico activo; en la que el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad primero se granula por vía húmeda con una solución de por lo menos un excipiente farmacéutico por lo menos en un solvente de procesamiento antes de la granulación con el segundo ingrediente farmacéutico activo.
Description
Formulación estable que comprende una
combinación de un fármaco sensible a la humedad y un segundo fármaco
y procedimiento de preparación de la misma.
La presente invención se refiere a unas
composiciones farmacéuticas estables que comprenden una combinación
de un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad
(fármaco), en particular un inhibidor de la enzima convertidora de
la angiotensina (ECA) como el cilazaprilo, y un segundo fármaco,
como hidroclortiazida, como ingredientes activos y los
procedimientos para la preparación de dichas composiciones
farmacéuticas estables.
El cilazaprilo es aparentemente un inhibidor del
enzima convertidor de angiotensina (ECA), dicho enzima inhibe la
formación de angiotensina II a partir de angiotensina I mediante la
inhibición del enzima convertidor de angiotensina. Químicamente, se
ha descrito que el cilazaprilo es un ácido (1S,9S)-
9-[(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino]-10-oxoperhidropiridacino
[1,2-a] [1,2]
diacepin-1-carboxílico y se entiende
en la descripción de la patente U.S. nº 4.512.294. El cilazaprilo
se ha prescrito en el tratamiento de pacientes que padecen
hipertensión. El cilazaprilo presenta la fórmula general
siguiente:
Hidroclortiazida es aparentemente un diurético y
un antihipertensivo. Químicamente la hidroclortiazida, un
3,4-dihidro derivado de la clortiacida se ha
descrito como un
6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-
benzotiacidina-7-sulfonamida-1,1-dióxido
y presenta la fórmula general siguiente:
La Hidroclortiazida está indicada como terapia
adyuvante en el edema asociado con el insuficiencia cardíaca
congestiva, cirrosis hepática y terapia con corticoides y
estrógenos. Asimismo se ha encontrado que resulta útil en los
edemas debido a sus varias formas de insuficiencia renal como el
síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda e insuficiencia renal
aguda. Además, hidroclotiacida está indicada en el seguimiento de la
hipertensión ya sea como agente terapéutico único o bien para
potenciar la eficacia de otros fármacos antihipertensivos en las
formas más graves de hipertensión.
Uno de los requisitos para una composición
farmacéutica aceptable es que debe ser estable. Una composición
farmacéutica estable no muestra una descomposición sustancial del
ingrediente farmacéutico activo durante el periodo de tiempo que
transcurre entre la manufacturación de la composición y su uso en un
paciente. Cilazaprilo y un gran número de otros fármacos sufren
unos problemas de inestabilidad porque el ingrediente farmacéutico
activo se degrada rápidamente en presencia de agua/humedad. Dichos
ingredientes farmacéuticos activos (fármacos) se puede caracterizar
por lo tanto por ser unos fármacos sensibles a la humedad.
Es conocido que, las mezclas de comprimidos se
deben mezclar, granular por vía seca o bien granular por vía húmeda
antes de la compresión. La selección del procedimiento de
procesamiento, mezcla seca, granulación por vía seca, granulación
por vía húmeda u otros procedimientos de granulación, depende de las
propiedades del fármaco y de los excipientes seleccionados.
Generalmente, se piensa que un procedimiento de manufacturación
seco resulta preferible para los fármacos que son sensibles a la
humedad.
Para mejorar la estabilidad de estos fármacos
sensibles a la humedad, se pueden incorporar en la matriz del
comprimido unos compuestos secuestradores de agua. Uno de estos
compuestos secuestradores de agua es el aglutinante copovidona
(Plasdone S-630®), dicho aglutinante se recomienda
específicamente para los fármacos sensibles a la humedad. Sin
embargo, se han llevado a cabo unos intentos sin demasiado éxito
para formular unos comprimidos de cilazaprilo que utilizan este
material en un procedimiento de granulación por vía seca. En dichos
comprimidos de cilazaprilo se evidenció la degradación del
ingrediente farmacéutico activo.
Los procedimientos de granulación por vía húmeda
no se consideraron adecuados para los fármacos sensibles a la
humedad ya que la naturaleza de estos procedimientos puede incluir
la presencia de agua/ humedad. Sin embargo, tal como se describe en
la solicitud de patente Europea en trámite Nº 06252877.3 presentada
el 2 de junio 2006, se pueden conseguir unos resultados de
estabilidad mejores con una composición o formulación que comprende
un fármaco sensible a la humedad y un aglutinante como copovidona,
en la que la formulación/composición se prepara utilizando un
procedimiento por vía húmeda, que comprende la humidificación y
posterior secado de la composición a una temperatura elevada.
Las composiciones farmacéuticas de dichos
ingredientes farmacéuticos activos sensibles a la humedad
(sustancias farmacéuticas activas) pueden contener una o más
sustancias de fármacos adicionales en una composición farmacéutica
de una combinación. Dichas composiciones farmacéuticas de una
combinación pueden proporcionar una efectividad mejorada del
tratamiento o proporcionar un tratamiento al mismo tiempo que
mejoran los efectos adversos no deseados de dicho ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad. Sin embargo, la
combinación de ingredientes farmacéuticos activos en una
composición requiere que dichos ingredientes farmacéuticos activos
sean compatibles en términos de actividad, efectos adversos y
efectividad por ejemplo.
La hidroclotiacida (HCTZ) se puede utilizar en
combinación con otros antihipertensivos. Además, las composiciones
farmacéuticas que se utilizan para en el tratamiento de la
hipertensión pueden comprender una combinación de hidroclortiazida
y un agente antihipertensivo. Además, HCTZ es compatible con el
ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad cilazaprilo
para la inclusión en una composición farmacéutica de una
combinación. Sin embargo, una composición farmacéutica que
comprende una sustancia farmacéutica sensible a la humedad y una
segunda sustancia farmacológica preparada utilizando un único
procedimiento de granulación por vía húmeda de los ingredientes
activos combinados no se presentó como una composición farmacéutica
estable pero el cilazaprilo mostró degradación.
Sorprendemente, los mejores resultados de
estabilidad se pueden conseguir, si un procedimiento de granulación
por vía húmeda para la preparación de una composición farmacéutica
de una combinación se dividirá en por lo menos dos etapas, en la
que la segunda sustancia farmacéutica, preferentemente
hidroclortiazida (HCTZ), se añade al granulado húmedo después de
que se haya completado la granulación por vía húmeda de la sustancia
farmacéutica sensible a la humedad, preferentemente
cilazaprilo.
La presente invención proporciona unas
composiciones farmacéuticas estables que comprenden una combinación
de ingredientes activos y los procedimientos para su preparación. En
una forma de realización preferida, la invención presente
proporciona unas composiciones farmacéuticas estables de una
combinación de cilazaprilo e hidroclorticida (HCTZ) y los
procedimientos para su preparación.
En un aspecto la presente invención, proporciona
una composición farmacéutica que comprende;
- a)
- un ingrediente farmacéutico estable sensible a la humedad; y
- b)
- un segundo ingrediente farmacéutico activo;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad primero se granula por vía húmeda con una
solución de por lo menos un excipiente farmacéutico en por lo menos
un solvente de procesamiento antes de la granulación con el segundo
ingrediente farmacéutico activo. Preferentemente, el excipiente es
un aglutinante.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de una composición
farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad y un segundo ingrediente farmacéutico activo
que comprende las etapas siguientes:
- a)
- proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad;
- b)
- mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que forma una mezcla; y
- c)
- granular por vía húmeda la mezcla con una solución de un excipiente aglutinante disuelto en uno o más solventes de procesamiento que forman un granulado húmedo;
- d)
- proporcionar un material que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos; y
- e)
- añadir el material de la etapa d) al granulado por vía húmeda de la etapa c) que forma un granulado combinado,
en el que cuando el material de la etapa d)
comprende un segundo ingrediente farmacéutico y uno o más
excipientes el material es opcionalmente una mezcla que se obtiene
al mezclar el segundo ingrediente farmacéutico con uno o más
excipientes farmacéuticos.
En otra forma de realización de la presente
invención, el procedimiento comprende además las etapas de
preparación de una composición farmacéutica en comprimidos de la
presente en el que procedimiento comprende asimismo las etapas
siguientes:
- f)
- mezclar el granulado combinado con uno o más excipientes que forma la mezcla final;
- g)
- prensar de la mezcla final en un comprimido; y
- h)
- opcionalmente recubrir el comprimido con un recubrimiento cosmético.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para el tratamiento de un paciente que padece una
enfermedad, preferentemente hipertensión, que comprende la
administración al paciente que lo necesita una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que
comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad,
preferentemente cilazaprilo, un segundo ingrediente farmacéutico
activo, preferentemente hidroclotiacida, y por lo menos un
excipiente farmacéutico, en el que los ingredientes farmacéuticos
activos se granulan por vía húmeda con una solución de por lo menos
un excipiente farmacéutico.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad se
refiere a un ingrediente farmacéutico activo que se degrada
rápidamente en presencia de agua/humedad.
Para la comprensión de la expresión "un
ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad" resulta
útil considerar como se comporta el cilazaprilo que se presenta a
modo de ejemplo durante el almacenamiento. Cuando los comprimidos
de cilazaprilo disponibles comercialmente (Vascace®) se almacenan a
una temperatura de 55 ºC y una humedad relativa del 75% en un
embalaje comercializado, "blisters de
aluminio-aluminio formados en frío", que son
considerados como los "estándares de oro" con respecto al
embalaje en blíster con barrera para la humedad, la degradación que
se evidencia por la formación de Cilazaprilaro es del orden del uno
por ciento o similar al contenido de Cilazaprilato cuando se
compara con el contenido inicial de cilazaprilo inicial, al séptimo
día del periodo de almacenamiento, mientras que cuando los
comprimidos se sacan de su embalaje y se almacenan en las mismas
condiciones y por ello expuesto a la humedad, durante sólo 48 horas,
se observó una formación de Cilazaprilato cinco veces mayor, ver la
Tabla 1 a continuación. Este es dicho tipo de característica que
identifica el cilazaprilo como un ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad.
Los procedimientos de granulación por vía húmeda
no se han considerado como adecuados para los fármacos sensibles a
la humedad debido a la naturaleza de dichos procedimientos que puede
incluir la presencia de agua/humedad. Sin embargo, como se describe
en la solicitud de patente Europea en trámite Nº 06252877.3
presentada el 2 de junio 2006, se pueden conseguir unos resultados
de estabilidad mejores con una composición o formulación que
comprende un fármaco sensible a la humedad y un aglutinante como
copovidona, en la que la formulación/composición se prepara
utilizando un procedimiento de granulación por vía húmeda, que
comprende la humidificación y posterior secado de la composición a
una temperatura elevada.
Las composiciones farmacéuticas de dichos
ingredientes farmacéuticos activos sensibles a la humedad
(sustancias farmacéuticas activas) pueden contener una o más
sustancias de fármacos adicionales en una composición farmacéutica
de combinación. Dichas composiciones farmacéuticas de combinación de
pueden proporcionar una eficacia mejorada del tratamiento o
proporcionar un tratamiento al mismo tiempo que mejoran los efectos
adversos no deseados de dicho ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad. Sin embargo, la combinación de ingredientes
farmacéuticos activos en una composición requiere que dichas
sustancias farmacológicas sean compatibles en términos de
actividad, efectos adversos y eficacia por ejemplo. Una segunda
sustancia farmacéutica compatible para la inclusión en una
composición farmacéutica de combinación que comprende una sustancia
farmacéutica sensible a la humedad cilazaprilo, es por ejemplo
hidroclortiazida (HCTZ).
Sin embargo, una composición farmacéutica que
comprende una sustancia farmacéutica sensible a la humedad y una
segunda sustancia farmacéutica que utiliza un procedimiento de
granulación por vía húmeda de los ingredientes activos combinados
no parece ser una composición farmacéutica estable. En particular,
dicha composición farmacéutica que contiene sólo cilazaprilo como
ingrediente farmacéutico activo demostró ser estable pero mostró una
degradación inaceptable del Cilazaprilato, cuando cilazaprilo se
combinó con una segunda sustancia farmacéutica como HCTZ en una
composición cuando una mezcla combinada de sustancias farmacéuticas
se granuló por vía húmeda.
Sorprendentemente, los mejores resultados de
estabilidad se pueden conseguir, si un procedimiento de granulación
por vía húmeda para la preparación de una composición farmacéutica
de una combinación se dividirá en por lo menos dos etapas, en la
que la segunda sustancia farmacéutica, preferentemente
hidroclortiazida (HCTZ), se añade al granulado húmedo después de
que primero se haya completado la granulación de la sustancia
farmacéutica sensible a la humedad, preferentemente cilazaprilo.
HCTZ se puede añadir al granulado húmedo sólo o junto con otros
ingredientes y/o en una solución de granulación.
En un aspecto de la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende:
- a)
- un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad; preferentemente cilazaprilo; y
- b)
- un segundo ingrediente farmacéutico activo; preferentemente hidroclortiazida;
en la que el ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad primero se granula por vía húmeda con por lo
menos un excipiente farmacéutico en por lo menos un solvente de
procesamiento antes de la granulación con el segundo ingrediente
farmacéutico activo.
En el contexto de la presente invención, la
primera etapa de granulación por vía húmeda no debe implicar una
proporción significativa del segundo ingrediente farmacéutico
activo, y más preferentemente no debe contener el segundo
ingrediente farmacéutico activo.
Preferentemente, el por lo menos un excipiente
es un aglutinante y la composición farmacéutica comprende por lo
menos dos excipientes farmacéuticos.
Preferentemente la cantidad de ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad en la composición es de
aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 25%, más
preferentemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 15%
del peso total de la composición. Una cantidad más preferida de
ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la
composición es de entre aproximadamente 0,6% y aproximadamente 2,7%
del peso total de la composición. Preferentemente, el ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad es cilazaprilo.
Preferentemente la cantidad del segundo
ingrediente farmacéutico activo en la composición es de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 25%, más preferentemente
de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 15% del peso total de
la composición. Una cantidad más preferida del segundo ingrediente
farmacéutico activo en la composición es de aproximadamente 5% a
aproximadamente 10% del peso total de la composición.
Preferentemente, si el ingrediente farmacéutico activo sensible a
la humedad es un "inhibidor de la ECA", el segundo ingrediente
farmacéutico activo es preferentemente un fármaco diurético, más
preferentemente una tiacida; más preferentemente hidroclortiazida
(HCTZ).
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica estable que comprende un ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad, un segundo ingrediente
farmacéutico activo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable, en el que la composición no contiene más del 3% (p/p de
la cantidad inicial del ingrediente farmacéutico activo sensible a
la humedad) de un producto principal de la degradación tras el
almacenamiento en un embalaje con unas propiedades de barrera de la
humedad cuyas propiedades son por lo menos tan eficientes como los
blisters de aluminio-aluminio formados en frío.
Preferentemente, la concentración del producto principal de
degradación en la composición farmacéutica estable de la presente
invención tras el almacenamiento como se ha descrito anteriormente
no es superior al 2%. Más preferentemente, la concentración del
producto principal de degradación en la composición farmacéutica
estable de la presente invención tras el almacenamiento como se ha
descrito anteriormente no es superior al 1%. El almacenamiento puede
comprender el almacenamiento a una temperatura de 55ºC durante 14
días y el almacenamiento a una temperatura de 40ºC y una humedad
relativa del 75% durante tres meses. El producto de degradación se
puede detectar por análisis de HPLC. Preferentemente, el
ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad es cilazaprilo
y el producto de degradación es su producto principal de
degradación Cilazaprilato. Preferentemente, el segundo ingrediente
farmacéutico es HCTZ. Se entiende que Cilzaprilato presenta la
estructura siguiente:
Por lo tanto, una composición farmacéutica
estable de la presente invención proporciona una composición
farmacéutica de ingrediente farmacéutico activo sensible a la
humedad y un segundo ingrediente farmacéutico, preferentemente
Cilazaprio e HCTZ respectivamente, caracterizada porque comprende no
más del 3% preferentemente no más del 2%, más preferentemente no
más del 1%, en peso por peso de la cantidad total del ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad, cilazaprilo, y su
producto principal de degradación Cilazaprilato al almacenar el
producto.
Preferentemente, la composición farmacéutica
estable de la presente invención comprende por lo menos el 4% de un
aglutinante en peso total de la composición. Preferentemente, la
composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 4% a
aproximadamente el 20%, más preferentemente de aproximadamente el 5%
a aproximadamente el 10% de un aglutinante en peso total de la
composición. El aglutinante comprende, por ejemplo, uno o más de,
un derivado de la celulosa, una polivinilpirrolidona (PVP) y sus
derivados, un acetato de polivinilo (PVA) o un alcohol
polivinílico. Los ejemplos de derivados de la celulosa adecuados
como algutinante en la presente invención son
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC). Más
preferentemente, el aglutinante es la copovidona, ejemplificada por
Plasdone ® S-630 (copovidona), que es sintética,
60:40, lineal, copolímero random de
N-vinil-2-pirrolidona
y acetato de vinilo, y que presenta una hidrofilia reducida y una
temperatura de transición vítrea del polímero reducida (Tg) en
comparación con el homopolímero de polivinil pirrolidona (PVP). En
la composición farmacéutica estable de la presente invención este
aglutinante se granula por vía húmeda con el ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad y uno o más excipientes
farmacéuticos en el solvente de procesamiento para formar un
granulado húmedo antes de la granulación del granulado húmedo con
una segunda sustancia farmacológica.
Las composiciones farmacéuticas estables que
comprenden un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad
y una segunda sustancia farmacológica de la presente invención puede
contener además unos excipientes como un espesante para comprimidos
y cápsulas y diluyentes (como celulosa microcristalina, lactosa,
almidón y fosfato cálcico tribásico), disgregantes (como almidón,
croscarmelosa sódica, crospovidona y glicolato sódico de almidón) y
deslizantes (como dióxido de silicona coloidal y talco), lubricantes
(como estearato magnésico, laurilsulfato sódico, ácido esteárico y
estearil fumarato sódico).
Más particularmente, los diluyentes y espesantes
adecuados para la utilización en la composición farmacéutica de la
presente invención incluyen celulosa microcristalina (por ejemplo
Avicel®), lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato
cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextranos, dextrina, dextrosa,
fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico,
carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol,
celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Preferentemente, la composición farmacéutica de
la presente invención incluye lactosa monohidratada, más
preferentemente en una cantidad de aproximadamente 50% a
aproximadamente 65%, más preferentemente de aproximadamente 55% a
aproximadamente 60% en peso total de la composición.
En una forma de realización alternativa
preferida, la composición farmacéutica de la presente invención
incluye talco, más preferentemente en una cantidad de
aproximadamente 1% a aproximadamente 2% en peso total de la
composición.
La composición farmacéutica puede incluir
también tanto lactosa monohidratada como talco en las cantidades
especificadas anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas sólidas de la
presente invención que se compactan en una forma de dosificación,
como un comprimido pueden incluir la adición de un disgregante a la
composición. Los disgregantes incluyen croscarmelosa sódica (por
ejemplo. Ac Di Sol®, Primellose®), crospovidona (por ejemplo,
Kollidon®, Poliplasdone®), celulosa microcristalina, polacrilina
potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato
sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®, Primojel®) y
almidón.
Preferentemente, la composición farmacéutica de
la presente invención incluye almidón, más preferentemente en una
cantidad de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 30%, más
preferentemente de aproximadamente el 25% en peso total de la
composición.
Los deslizantes se pueden añadir para mejorar la
fluidez de una composición sólida antes de la compactación y para
mejorar la precisión en la dosificación especialmente durante la
compactación y el llenado de la cápsula. Los excipientes que pueden
funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicona coloidal,
trisilicato de magnesio, celulosa en polvo y talco.
Un lubricante se puede añadir a la composición
para reducir la adhesión y/o para facilitar la liberación del
producto de, por ejemplo, el tinte. Los lubricantes incluyen
estearato magnésico, estearato cálcico, monoestearato de glicerilo,
palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite
vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol,
laurilsulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico,
estearato de talco y zinc.
Preferentemente, la composición farmacéutica de
la presente invención incluye estearil fumarato sódico, más
preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,5% a
aproximadamente 1,5%, más preferentemente de aproximadamente 1% en
peso total de la composición.
Otros excipientes que se pueden incorporar en la
formulación incluyen conservantes, surfactantes, antioxidantes y
cualquier otro excipiente comúnmente utilizado en la industria
farmacéutica.
En un forma de realización preferida de la
presente invención, la formulación comprende cilazaprilo, HCTZ,
copovidona, lactosa monohidrato, glicolato sódico de almidón, talco
extrafino y estearil fumarato sódico. Preferentemente, la
composición farmacéutica comprende (en peso total de la composición)
cilazaprilo en una cantidad de aproximadamente 0,5% a
aproximadamente 15%, más preferentemente de aproximadamente 0,6% a
aproximadamente 2,7%, HCTZ de aproximadamente 3% a aproximadamente
15%, más preferentemente de aproximadamente 5% a aproximadamente
10%, lactosa monohidratada en una cantidad de aproximadamente 50% a
aproximadamente 65%, más preferentemente de aproximadamente 55% a
aproximadamente 60%, talco en una cantidad de aproximadamente 1%
hasta aproximadamente 2%, almidón en una cantidad de
aproximadamente 20% hasta aproximadamente 30%, más preferentemente
aproximadamente 25%, un aglutinante, preferentemente copovidona, en
una cantidad de aproximadamente 4% a aproximadamente 20%, más
preferentemente del 5% al 10%, y estearil fumarato sódico en una
cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5%, más
preferentemente de aproximadamente el 1%.
Las composiciones sólidas de la presente
invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones
compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas
para la administración oral, bucal y rectal. Aunque la vía de
administración más adecuada dependerá en cualquier caso de la
naturaleza y de la gravedad de la patología a tratar, la vía de
administración más preferida de la presente invención es la vía
oral. Las formas de dosificación se pueden presentar
convenientemente en una forma de dosificación única y se preparan
mediante uno de los procedimientos bien conocidos en las técnicas
farmacéuticas.
La composición farmacéutica de la presente
invención se puede preparar en una de las formas de dosificación
como un granulado comprimido en forma de comprimidos por ejemplo.
También, las mezclas de granulados sin comprimir y de polvos que se
obtienen por el procedimiento de la presente invención en las etapas
de pre-compresión se pueden proporcionar de forma
muy sencilla en la forma de dosificación como cápsula o sobre. Por
consiguiente, las formas de dosificación de la presente invención
incluyen unas formas de dosificación sólidas como comprimidos,
polvos, cápsulas, sobres, etc...La forma de dosificación de la
presente invención puede ser también una cápsula que contiene la
composición, preferentemente una composición sólida granulada o en
polvo de la invención, dentro de un armazón duro o bien blando. El
armazón se puede fabricar de gelatina y contener opcionalmente un
viscosante como glicerina y sorbitol, y un agente opacificante o
colorante.
Cuando una composición sólida que comprende
comprende un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad,
preferentemente cilazaprilo, y una segunda sustancia farmacéutica,
preferentemente HCTZ, se prepara según la presente invención,
resulta preferible formularla en unas formulaciones farmacéuticas
como unas formas de dosificación convencionales, que incluyen
comprimidos y cápsulas. Los comprimidos son una forma de
dosificación preferida. Además, los comprimidos se pueden recubrir
con un recubrimiento cosmético para comprimidos. Más
preferentemente, este recubrimiento cosmético presenta unas
propiedades de "barrera para la humedad". Estas propiedades de
barrera de la humedad proporcionan protección frente a la humedad
ambiental para los núcleos sensibles, potencia la estabilidad del
producto y mejora su vida media en almacenamiento. Preferentemente,
el recubrimiento cosmético es un recubrimiento para comprimidos a
base de alcohol polivinílico. Más preferentemente, el recubrimiento
cosmético comprende alcohol polivinílico, talco y polietilenglicol
(PEG). Más preferentemente, el recubrimiento cosmético comprende
además un opacificante y/o un colorante, por ejemplo dióxido de
titanio y/o óxido
férrico.
férrico.
Las series de mezclas de polvos comercialmente
disponibles para las suspensión de recubrimiento que se
comercializan como series Opadry ® II 85F (un recubrimiento con
unas propiedades de barrera frente a la humedad) disponible en
Colorcon, que son a base de alcohol polivinílico, son unos ejemplos
de dicho recubrimiento cosmético. Además del alcohol polivinílico,
estas series de productos Opadry comprenden talco, PEG 3350, dióxido
de titanio y pigmentos. Preferentemente, los comprimidos de la
presente invención comprenden un recubrimiento cosmético de
aproximadamente 2% a aproximadamente 6% del peso del comprimido, más
preferentemente de aproximadamente el 2,5% a aproximadamente el
4,5% del peso del comprimido, más preferentemente de aproximadamente
el 3% a aproximadamente el 3,5% del peso del comprimido.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento de preparación de una
composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico
activo sensible a la humedad y un segundo ingrediente farmacéutico
activo que comprende las etapas siguientes:
- a)
- proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad;
- b)
- mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla; y
- c)
- granular la mezcla por vía húmeda con una solución de un excipiente aglutinante disuelto en uno o más solventes de procesamiento que forma un granulado húmedo;
- d)
- proporcionar un material que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos; y
- e)
- añadir el material de la etapa d) al granulado húmedo de la etapa c) que forma un granulado combinado,
en la que el material de la etapa d) comprende
un segundo ingrediente farmacéutico y uno o más excipientes
farmacéuticos el material es opcionalmente una mezcla que se obtiene
mezclando un segundo ingrediente farmacéutico con uno o más
excipientes farmacéuticos.
Preferentemente, el ingrediente farmacéutico
activo sensible a la humedad es cilazaprilo y el segundo ingrediente
farmacéutico activo es hidroclotiacida (HCTZ).
En una forma de realización preferida, el (los)
excipiente(s) farmacéutico(s) utilizado(s) en
la etapa b) no incluye un aglutinante.
Preferentemente, la cantidad de ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad en la composición es de
aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 25%, más
preferentemente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 15%
del peso total de la composición. Una cantidad más preferida de
ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la
composición es de aproximadamente el 0,6% a aproximadamente el 2,7%
del peso total de la composición. Preferentemente, el ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad es cilazaprilo.
Preferentemente la cantidad del segundo
ingrediente farmacéutico activo en la composición es de
aproximadamente el 1% a aproximadamente el 25%, más preferentemente
de aproximadamente el 3% a aproximadamente el 15% del peso total de
la composición. Una cantidad más preferida del segundo ingrediente
farmacéutico activo en la composición es de aproximadamente 5% a
aproximadamente el 10% del peso total de la composición.
Preferentemente, si el ingrediente farmacéutico activo sensible a
la humedad es un inhibidor de la ECA, el segundo ingrediente
farmacéutico activo es hidroclortiazida (HCTZ).
En la preparación de la composición farmacéutica
de la presente invención un procedimiento de granulación general
implica la mezcla del ingrediente farmacéutico activo sensible a la
humedad y los posibles excipientes en un homogeneizador. El
aglutinante se disuelve en el solvente de procesamiento utilizado
para la granulación a pesar de que una porción adicional de
aglutinante o de otro aglutinante puede ser uno de los excipientes
que se añaden a la mezcla inicial seca con la sustancia
farmacológica sensible a la humedad. El solvente de
granulación/procesamiento, solución o suspensión, se añade a los
polvos secos en el homogeneizador y se mezclan para formar el
granulado húmedo. La segunda sustancia farmacológica se añade al
granulado húmedo ya sea sólo o con más excipientes, opcionalmente
en el solvente de procesamiento, y se mezclan hasta que se consiguen
las características deseadas. Normalmente esto produce un granulado
que presentará las características adecuadas para la producción de
comprimidos con la dureza adecuada, las características de
disolución, uniformidad de contenido y otras características
físicas. Después de la etapa de granulación húmeda, el producto a
menudo debe secarse y después se mezcla después de secarlo, para
obtener un porcentaje mayor del producto dentro del intervalo de
tamaño deseado. Preferentemente, el producto después de la
granulación húmeda se seca hasta que la pérdida en el secado (LOD)
no es superior a aproximadamente el 2,5%, más preferentemente no
superior al 1,5%. Preferentemente, el producto se muele o se
clasifica por tamaño a través de una malla de 1mm de apertura, más
preferentemente a través de una malla de 0,8 mm de apertura.
Preferentemente, la composición farmacéutica
estable de la presente invención se prepara por granulación húmeda
con el solvente/solvente de procesamiento adecuado. Un
solvente/solvente de procesamiento adecuado es capaz de disolver el
aglutinante seleccionado. Preferentemente, el solvente/solvente de
procesamiento es capaz de disolver el aglutinante para alcanzar una
concentración de por lo menos aproximadamente el 10% P/P. Más
preferentemente, el solvente/solvente de procesamiento se
selecciona de entre el grupo constituido por etanol, alcohol
isopropílico, agua y sus combinaciones. Preferentemente, la
formulación estable preparada por granulación húmeda comprende por
lo menos el 4%, preferentemente de aproximadamente el 4% a
aproximadamente el 20%, más preferentemente de aproximadamente el
5% a aproximadamente el 10% de un aglutinante en peso de la
formulación. Los aglutinantes adecuados para su uso en el
procedimiento de la presente invención incluyen los derivados de la
celulosa, polivinilpirrolidonas (PCP) y sus derivados, acetatos de
polivinilo (PVA) o alcoholes de polivinilo. Preferentemente, el
aglutinante comprende por lo menos copovidona y más preferentemente,
el aglutinante se aplica como solución en etanol o agua. Una
solución preferida del aglutinante en etanol o agua comprende de
aproximadamente el 25% aproximadamente el 55% (p/p) de aglutinante,
preferentemente copovidona, más preferentemente de aproximadamente
el 30% a aproximadamente 50% (p/p) de aglutinante, preferentemente
copovidona.
Además, la solicitud de patente Europea en
trámite Nº 06252877.3 presentada el 2 de junio 2006, incorporada en
la presente memoria como referencia, se describe además la
preparación de una composición farmacéutica estable que comprende
un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad que utiliza
la granulación por vía húmeda. Se describe en la misma, un
procedimiento de preparación de un granulado húmedo que comprende
un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad y un
aglutinante.
El procedimiento de la presente invención puede
comprender además unas etapas en la preparación de un comprimido o
una cápsula de la composición farmacéutica de la presente invención.
En la preparación de dicho comprimido el procedimiento comprende
las etapas siguientes
- f)
- mezclar el granulado combinado de la etapa f) con uno o más excipientes que forma la mezcla final;
- g)
- prensar de la mezcla final en un comprimido; y
- h)
- recubrir opcionalmente el comprimido con un recubrimiento cosmético. Preferentemente, el recubrimiento cosmético presenta unas propiedades de barrera de la humedad. Los Ejemplos de dichos recubrimientos cosméticos son recubrimientos de comprimidos a base de alcohol polivinílico.
El recubrimiento cosmético opcional del
comprimido comprende preferentemente la preparación de una
suspensión que comprende de aproximadamente el 10% hasta
aproximadamente el 25%, preferentemente entre aproximadamente el 2%
y aproximadamente el 15%, más preferentemente de aproximadamente el
12% hasta aproximadamente el 13%, de una mezcla en polvo para el
recubrimiento cosmético y la aplicación de la suspensión en el
comprimido. La suspensión de recubrimiento cosmético se prepara
preferentemente de modo que el comprimido comprende de
aproximadamente el 2% a aproximadamente el 6%, preferentemente de
aproximadamente 2,5% a aproximadamente el 4,5%, del recubrimiento
cosmético del comprimido. El recubrimiento cosmético del comprimido
en la presente invención presenta preferentemente unas propiedades
de "barrera frente a la humedad". Las series de mezclas de
polvos comercialmente disponibles para las suspensión de
recubrimiento se venden como series Opadry® II 85F disponible en
Colorcon, que son a base de alcohol polivinílico, son unos ejemplos
de dicho recubrimiento cosmético con unas propiedades de barrera
frente a la humedad.
Se pueden preparar unas cápsulas que comprenden
un armazón ya sea duro o blando que contienen la composición de la
presente invención. El armazón se puede fabricar de gelatina y
contener opcionalmente un viscosante como glicerina y sorbitol, y
un agente opacificante o colorante. El relleno de la cápsula puede
comprender los granulados que se han descrito haciendo referencia a
la compresión, la mezcla final de una composición de granulado de
la presente invención mezclada con uno o más excipientes, sin
embargo no se someten a una etapa final de compresión. Además,
dichas cápsulas se pueden preparar según uno de los procedimientos
bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Además, en una forma de realización preferida,
la presente invención proporciona un procedimiento para la
preparación de una composición farmacéutica estable que
comprende:
- a)
- la mezcla de cilazaprilo, lactosa, talco y glicolato sódico de almidón;
- b)
- la adición de una solución de aglutinante, preferentemente copovidona, a la mezcla obtenido en la etapa a) para formar un granulado húmedo;
- c)
- opcionalmente la combinación del granulado húmedo con almidón adicional y la mezcla;
- d)
- la adición de HCTZ al granulado húmedo y la mezcla;
- e)
- el secado y a continuación la moltura del granulado; y
- f)
- la adición de estearil fumarato sódico al granulado obtenido en la etapa e) y la mezcla para obtener una mezcla final.
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Las composiciones de la presente invención
resultan útiles en la terapia. En particular, las composiciones de
la invención resultan útiles en el tratamiento de la
hipertensión.
La presente invención proporciona asimismo un
procedimiento para el tratamiento de un paciente que padece una
patología, preferentemente hipertensión, que comprende la
administración al paciente que lo necesita una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica estable que
comprende un ingrediente farmacéutica activa sensible a la humedad,
preferentemente cilazaprilo, un segundo ingrediente farmacéutico
activo, preferentemente hidroclortiazida, y por lo menos un
excipiente farmacéutico, en la que los ingredientes farmacéuticos
activos se granulan por vía húmeda con una solución de por lo menos
un excipiente farmacéutico.
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar más la invención. Dichos ejemplos no deben interpretarse
de ningún modo para limitar la invención.
Ejemplo
1
En un homogeneizador con gran capacidad de corte
se mezclan durante 1 minuto: 7,8 gr de cilazaprilo monohidratado,
178,8 gr de lactosa monohidratada, 4,5 gr de talco extrafino, 18,8
gr de hidroclortiazida y 75,0 gr de almidón. Se añadieron 60 gr de
una solución acuosa al 20% (p/p) de hipromelosa y la masa se mezcló
en un homogeneizador de gran capacidad de corte durante 4 minutos.
Se añadieron 6 gr de agua y la mezcla se homogeneizó durante 1
minuto en un homogeneizador con gran capacidad de corte. El
granulado obtenido se seca utilizando un secador de lecho fluido y
el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de
una malla de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 2,7 gr de
estearil fumarato sódico tamizado y se mezcló en un mezclador con
cono en Y durante 5 minutos.
Los comprimidos se comprimieron a partir de la
mezcla final en una prensa de comprimidos rotatoria. Los comprimidos
se embalan en unos blísters de aluminio formados en frío cubierto
con una lámina de aluminio. Los comprimidos embalados se
almacenaron a una temperatura de 55ºC. El producto principal de la
degradación, cilazaprilo, se ensayó utilizando el procedimiento de
HPLC.
Ejemplo
2
En un homogeneizador con gran capacidad de corte
se mezclan durante 1 minuto: 5,2 gr de cilazaprilo monohidratado,
115,3 gr de lactosa monohidratada, 3,0 gr de talco extrafino, 12,5
gr de hidroclortiazida y 50,0 gr de almidón. Se añadieron 33 gr de
una solución acuosa al 36,4% (p/p) de copovidona y la masa se mezcló
en un homogeneizador de gran capacidad de corte durante 3 minutos.
El granulado obtenido se seca utilizando un secador de lecho fluido
y el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de
una malla de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 1,6 gr de
estearil fumarato sódico tamizado y se mezcló en un mezclador con
cono en Y durante 5 minutos.
Los comprimidos se comprimieron a partir de la
mezcla final en una prensa de comprimidos rotatoria. Los comprimidos
se embalan en unos blísters de aluminio formados en frío cubierto
con una lámina de aluminio. Los comprimidos embalados se
almacenaron a una temperatura de 55ºC. El producto principal de la
degradación, cilazaprilo, se ensayó utilizando el procedimiento de
HPLC.
Ejemplo
3
En un homogeneizador con gran capacidad de corte
se mezclan durante 1 minuto: 10,4 gr de cilazaprilo monohidratado,
238,4 gr de lactosa monohidratada, 6,0 gr de talco extrafino y 100,0
gr de almidón. Se añadieron 80 gr de una solución acuosa al 20%
(p/p) de hipromelosa y la masa se mezcló en un homogeneizador de
gran capacidad de corte durante 3 minutos. Se añadieron 8,2 gr de
agua y la mezcla se homogeneizó durante 1 minuto en un
homogeneizador con gran capacidad de corte. Se añadieron 25,0 gr de
hidroclortiazida a la mezcla húmeda y la masa se mezcló durante 2
minutos en un homogeneizador con gran capacidad de corte. El
granulado obtenido se seca utilizando un secador de lecho fluido y
el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de
una malla de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 3,8 gr de
estearil fumarato sódico tamizado y se mezcló en un mezclador con
cono en Y durante 5 minutos.
Los comprimidos se comprimieron a partir de la
mezcla final en una prensa de comprimidos rotatoria. Los comprimidos
se embalan en unos blísters de aluminio formados en frío cubierto
con una lámina de aluminio. Los comprimidos embalados se
almacenaron a una temperatura de 55ºC. El producto principal de la
degradación, cilazaprilo, se ensayó utilizando el procedimiento de
HPLC.
Ejemplo
4
En un homogeneizador con gran capacidad de corte
se mezclan durante 1 minuto: 10,4 gr de cilazaprilo monohidratado,
234,4 gr de lactosa monohidratada, 6,0 gr de talco extrafino y 100,0
gr de almidón. Se añadieron 66 gr de una solución acuosa al 36,4%
(p/p) de copovidona y la masa se mezcló en un homogeneizador de gran
capacidad de corte durante 10 minutos. Se añadieron 25,0 gr de
hidroclortiazida a la mezcla húmeda y la masa se mezcló durante 2
minutos en un homogeneizador con gran capacidad de corte. El
granulado obtenido se seca utilizando un secador de lecho fluido y
el granulado seco se molió en un granulador oscilante a través de
una malla de 0,8 mm. El granulado molido se combinó con 3,9 gr de
estearil fumarato sódico tamizado y se mezcló en un mezclador con
cono en Y durante 5 minutos.
Los comprimidos se comprimieron a partir de la
mezcla final en una prensa de comprimidos rotatoria.
Los comprimidos se embalan en unos blísters de
aluminio formados en frío cubierto con una lámina de aluminio. Los
comprimidos embalados se almacenaron a una temperatura de 55ºC. El
producto principal de la degradación, cilazaprilo, se ensayó
utilizando el procedimiento de HPLC.
Ejemplo
5
En un homogeneizador con gran capacidad de corte
se mezclan durante 1 minuto: 5,2 gr de cilazaprilo monohidratado,
115,3 gr de lactosa monohidratada, 3,0 gr de talco extrafino. Se
añadieron 27,5 gr de una solución acuosa al 36,4% (p/p) de
copovidona y la masa se mezcló en un homogeneizador de gran
capacidad de corte durante 1,7 minutos. Se añadieron 50,0 gr de
almidón de la mezcla húmeda y la masa se mezcla durante 2 minutos en
un homogeneizador con gran capacidad de corte. Se añadieron 12,5
gr de hidroclortiazida a la mezcla húmeda y la masa se mezcló
durante 20 segundos en un homogeneizador con gran capacidad de
corte. Se añadieron 5,5 gr de una solución acuosa al 36,4% (p/p) de
copovidona y la masa se mezcló en un homogeneizador de gran
capacidad de corte durante 2 minutos. El granulado obtenido se seca
utilizando un secador de lecho fluido y el granulado seco se molió
en un granulador oscilante a través de una malla de 0,8 mm. El
granulado molido se combinó con 1,7 gr de estearil fumarato sódico
tamizado y se mezcló en un mezclador con cono en Y durante 5
minutos.
Los comprimidos se comprimieron a partir de la
mezcla final en una prensa de comprimidos rotatoria. Los comprimidos
se embalan en unos blísters de aluminio formados en frío cubierto
con una lámina de aluminio. Los comprimidos embalados se
almacenaron a una temperatura de 55ºC. El producto principal de la
degradación, cilazaprilo, se ensayó utilizando el procedimiento de
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Los ensayos de estabilidad comparativa se
llevaron a cano comparado la estabilidad de las composiciones
farmacéuticas de cilazaprilo e HCTZ se preparó o bien en un
procedimiento de granulación por vía húmeda de cilazaprilo e HCTZ
(un "procedimiento de granulación por vía húmeda en una etapa
única") con dichas composiciones farmacéuticas preparadas en una
granulación por vía húmeda, primero el cilazaprilo forma un
granulado húmedo al que se añade la HCTZ (un "procedimiento de
granulación por vía húmeda en dos etapas"). La Tabla 3 muestra
los resultados de almacenamiento de dichas composiciones (Ejemplos
1-5) bajo unas condiciones de estrés a una
temperatura de 55ºC durante 4 semanas. Los resultados en la tabla
muestran que el procedimiento por vía húmeda de dos etapas de las
composiciones farmacéuticas de cilazaprilo e HCTZ de la presente
invención proporciona una composición farmacéutica estable
comparada con un procedimiento de granulación por vía húmeda de una
etapa única.
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Claims (48)
1. Composición farmacéutica que comprende:
- a)
- un ingrediente farmacéutico estable sensible a la humedad; y
- b)
- un segundo ingrediente farmacéutico activo;
en la que el ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad primero se granula por vía húmeda con una
solución de por lo menos un excipiente farmacéutico por lo menos en
un solvente de procesamiento antes de la granulación con el segundo
ingrediente farmacéutico activo.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la cantidad de ingrediente farmacéutico
activo sensible a la humedad está comprendida entre aproximadamente
el 0,1% y aproximadamente el 25% del peso total de la
composición.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que la cantidad de ingrediente farmacéutico
activo sensible a la humedad está comprendida entre aproximadamente
el 0,5% y aproximadamente el 15% del peso total de la
composición.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que la cantidad de ingrediente farmacéutico
activo sensible a la humedad está comprendida entre aproximadamente
el 0,6% y aproximadamente el 2,7% del peso total de la
composición.
5 Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad es cilazaprilo.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad del segundo
ingrediente farmacéutico activo está comprendida entre
aproximadamente el 1% y aproximadamente el 25% del peso total de la
composición.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que la cantidad del segundo ingrediente
farmacéutico activo está comprendida entre aproximadamente el 6% y
aproximadamente el 10% del peso total de la composi-
ción.
ción.
8. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el segundo ingrediente
farmacéutico activo es hidroclortiazida.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos un
excipiente farmacéutico es un aglutinante.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que el aglutinante se selecciona de entre el
grupo constituido por los derivados de la celulosa,
polivinilpirrolidonas y sus derivados, acetatos de polivinilo y
alcoholes polivinílicos.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la que el aglutinante se selecciona de entre
el grupo constituido por copovidona e hipromelosa.
12. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 11, en la que la cantidad de aglutinante
es por lo menos aproximadamente el 4% del peso total de la
composición.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que la cantidad de aglutinante está
comprendida entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 20%
del peso total de la composición.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que la cantidad de aglutinante está
comprendida entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10%
del peso total de la composición.
15. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente
farmacéutico activo sensible a la humedad presenta un producto
principal de la degradación y en la que la composición comprende
este producto principal de la degradación en un cantidad que no es
superior a aproximadamente el 3% del peso total inicial del
ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad en la
composición farmacéutica después del almacenamiento.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 15, en la que la cantidad del producto principal de
la degradación del ingrediente farmacéutico activo sensible a la
humedad en la composición farmacéutica no es más de aproximadamente
el 2% en peso total inicial del ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que la cantidad del producto principal de
la degradación del ingrediente farmacéutico activo sensible a la
humedad en la composición farmacéutica no es más de aproximadamente
el 1% en peso total inicial del ingrediente farmacéutico activo
sensible a la humedad.
18. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 15 a 17, en la que el almacenamiento es en un
embalaje con unas propiedades de barrera frente a la humedad, que
son por lo menos tan eficientes como los blísters de
aluminio-aluminio formados en frío.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18, en la que el almacenamiento es a una temperatura
de 55ºC durante cuatro semanas.
20. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una
forma de dosificación sólida.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que la forma de dosificación se selecciona
de entre el grupo constituido por un comprimido y una cápsula.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 21, en la que la forma de dosificación es un
comprimido.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que el comprimido comprende un
recubrimiento cosmético del comprimido.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 23, en la que el recubrimiento cosmético del
comprimido presenta unas propiedades de barrera frente a la
humedad.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 24, en la que el recubrimiento cosmético del
comprimido que presenta unas propiedades de barrera frente a la
humedad se selecciona de entre el grupo constituido por las series
de recubrimiento de comprimidos Opadry®.
26. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 23 a 25, en la que el recubrimiento cosmético
del comprimido se encuentra en una cantidad comprendida entre
aproximadamente el 2% y aproximadamente el 6% del peso del
comprimido.
27. Composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que cantidad del recubrimiento cosmético
del comprimido está comprendida entre aproximadamente el 3% y
aproximadamente el 3,5% del peso del comprimido.
28. Procedimiento de preparación de una
composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico
activo sensible a la humedad y un segundo ingrediente farmacéutico
activo que comprende las etapas siguientes:
- a)
- proporcionar un ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad;
- b)
- mezclar el ingrediente farmacéutico activo sensible a la humedad con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que forma una mezcla; y
- c)
- la granulación por vía húmeda de la mezcla con una solución de un excipiente aglutinante disuelto en uno o más solventes de procesamiento que forman un granulado húmedo;
- d)
- proporcionar un material que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos; y
- e)
- añadir el material de la etapa d) en el granulado por vía húmeda de la etapa c) que forma un granulado combinado,
en el que cuando el material de la etapa d)
comprende un segundo ingrediente farmacéutico y uno o más
excipientes farmacéuticos el material es opcionalmente una mezcla
que se obtiene al mezclar el segundo ingrediente farmacéutico con
uno o más excipientes farmacéuticos.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en
el que la cantidad de ingrediente farmacéutico activo sensible a la
humedad está comprendida entre aproximadamente el 0,1% y
aproximadamente el 25% y la cantidad del segundo ingrediente
farmacéutico activo está comprendida entre aproximadamente el 1% y
aproximadamente el 25% del peso total de la composición.
30. Procedimiento según la reivindicación 29, en
el que la cantidad de ingrediente farmacéutico activo sensible a la
humedad está comprendida entre aproximadamente el 0,6% y
aproximadamente el 2,7% y la cantidad del segundo ingrediente
farmacéutico activo está comprendida entre aproximadamente el 5% y
aproximadamente el 10% del peso total de la composición.
\newpage
31. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 30, en el que el ingrediente farmacéutico
activo sensible a la humedad es cilazaprilo y el segundo ingrediente
farmacéutico activo es hidroclortiazida.
32. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 31, en el que el aglutinante se selecciona de
entre el grupo constituido por los derivados de la celulosa,
polivinilpirrolidonas y sus derivados, acetatos de polivinilo y
alcoholes polivinílicos.
33. Procedimiento según la reivindicación 32, en
el que el aglutinante se selecciona de entre el grupo constituido
por copovidona e hipromelosa.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 33, en el que la cantidad de aglutinante es
por lo menos aproximadamente el 4% del peso total de la
composición.
35. Procedimiento según la reivindicación 34, en
el que la cantidad de aglutinante está comprendida entre
aproximadamente el 5% y aproximadamente el 10% del peso total de la
composición.
36. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 35, en el que el solvente de procesamiento se
selecciona de entre el grupo constituido por etanol, isopropanol,
agua y sus combinaciones.
37. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 36, en el que el aglutinante se aplica como
una solución en agua o etanol.
38. Procedimiento según la reivindicación 37, en
el que la solución del aglutinante en agua o etanol comprende entre
aproximadamente el 25% y aproximadamente el 55% (p/p) del
aglutinante.
39. Procedimiento según la reivindicación 38, en
el que la solución del aglutinante en agua o etanol comprende entre
aproximadamente el 30% y aproximadamente el 50% (p/p) del
aglutinante.
40. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 39 para la preparación de una composición
farmacéutica, en el que el procedimiento comprende asimismo las
etapas siguientes:
- f)
- mezclar el granulado combinado de la etapa f) con uno o más excipientes que forma una mezcla final;
- g)
- presionar la mezcla final en un comprimido; y
- h)
- recubrir opcionalmente el comprimido con un recubrimiento cosmético.
41. Procedimiento según la reivindicación 40, en
el que la etapa de recubrimiento del comprimido comprende la
preparación de una suspensión que comprende entre aproximadamente el
10% y aproximadamente el 15% de una mezcla de polvo para el
recubrimiento cosmético, y la aplicación de la suspensión del
comprimido.
42. Procedimiento según la reivindicación 41, en
el que la suspensión comprende entre aproximadamente el 12% y
aproximadamente el 13% de una mezcla de polvo para el recubrimiento
cosmético.
43. Procedimiento según la reivindicación 41 o
la reivindicación 42, en el que recubrimiento cosmético presenta
unas propiedades de barrera frente a la humedad y la mezcla de polvo
para el recubrimiento cosmético se selecciona de entre las mezclas
de polvo de las series Opadry® 85F.
44. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 39 para la preparación de una composición
farmacéutica, en el que el procedimiento comprende asimismo la
mezcla del granulado con uno o más excipientes para formar una
mezcla final y el llenado de una cápsula con la mezcla final.
45. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 28 a 44, en el que el (los) excipiente(s)
farmacéuticamente aceptable(s) utilizados en la etapa b) no
incluye un aglutinante.
46. Composición farmacéutica que se puede
obtener por un procedimiento tal como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 28 a 45.
47. Composición farmacéutica tal como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su utilización en
terapia.
48. Composición farmacéutica tal como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para el tratamiento de
la hipertensión.
49. Utilización de cilazaprilo en la preparación
de una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 27 para el tratamiento de la
hipertensión.
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