CN104523632B - 一种阿齐沙坦片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦片剂。所述阿齐沙坦片剂，含有阿齐沙坦、聚维酮、气相二氧化硅，将阿齐沙坦、聚维酮溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成，本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单。

Description

一种阿齐沙坦片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦片剂。

背景技术

高血压是常见的一类心脑血管疾病，全球高血压患者已超过10亿人。我国高血压的患病率也呈上升趋势，估计目前全国有2亿高血压患者。在庞大的抗高血压药物市场中，由于非肽类血管紧张素II(AngII)受体抑制剂(ARB，简称“沙坦类”)药物降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有优势，且副作用比血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI，简称“普利类”)小，血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)进入我国市场以来，一直保持较高的增长态势，销售金额和销售数量上升迅速。从发展的角度看，随着人们对高血压这一流行病症认识的提高以及收入的增长，沙坦类药物有望成为未来国内抗高血压药物市场的主导者。

阿齐沙坦(英文名称Azilsartan)是一种正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。

2012年1月18日日本批准阿齐沙坦的使用，该药为口服用药，每日服药一次，可单独使用或与其他降血压药物一起使用。化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。其前药阿齐沙坦酯于2011年2月25日获得FDA批准，化学名为1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二恶茂-4-基)甲酯。吸收期间在胃肠道中阿齐沙坦酯被水解成活性代谢物阿齐沙坦。临床试验结果显示，与目前常用同类高血压治疗药缬沙坦和奥美沙坦相比，阿齐沙坦在24小时之内的降血压效果更胜一筹。

阿齐沙坦其结构式如下所示：

药物产品需要具有有效性和安全性。为了确保药物产品的有效性和安全性，不仅药效成分本身的有效性和安全性，而且来自制备药剂方面的性质，比如药效成分在制剂中的稳定性、药物从制剂中的溶出特性等都是非常重要的。而阿齐沙坦几乎不溶于水，为难溶性药物，难溶性药物在制成药物制剂时，往往需要特殊的方式处理，提高其体外的溶出速度，保证药物在血液中能达到有效浓度且实现所期望的临床疗效。

例如为了提高阿齐沙坦的溶出度，中国专利专利CN101528262A公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其特征在于含有低熔点的油状无物，低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限；中国专利CN102895205A公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂，其特征在于为了进一步提高溶出度，通过将阿齐沙坦微粉化来实现这一目的，虽然体外溶出在一定程度上有所改善，但是工艺复杂，产尘量大，不利于环境保护和工业化生产；中国专利CN102793680A公开一种阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物，其特征在于将阿齐沙坦固体分散体，将活性成分和载体材料溶于有机溶剂中，将有机溶剂除去，存在工艺难操作，有机溶剂残留问题，而且固体分散体存储过程中容易老化，导致溶出度降低，不适合长期储存。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种快速溶出的阿齐沙坦片剂。发明人将固体分散体技术与增溶剂和吸附剂结合，首先制备固体分散体増溶药物，将药物的分散体溶液用气相二氧化硅吸附，所得微丸溶出迅速。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种阿齐沙坦片剂，其特征在于，含有阿齐沙坦、聚维酮、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料。所述阿齐沙坦与二乙二醇单乙基醚的重量比为1：2-7。优选地，重量比为1：5。

所述的阿齐沙坦片剂由如下方法制备而成：将阿齐沙坦溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入聚维酮，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

所述的阿齐沙坦片剂，阿齐沙坦与聚维酮的重量比为1：2-5。优选地，重量比为1：3。

所述的阿齐沙坦片剂，阿齐沙坦与气相二氧化硅的重量比为1：10-30。优选地，重量比为1：20。

所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。优选地，所述的填充剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮；所说的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。加速试验结果表明，本发明制备的阿齐沙坦片稳定性好。从表1中可以看出实施例1-7的溶出度都在99％以上，实施例8-9采用本发明的配方和不同于本发明的制备方法制备片剂，溶出度都在80％以上，加速试验前后没有明显变化，实施例1-9的有关物质含量都较低；对比例1没有聚维酮溶出度仅为66.6％，对比例2仅有50.7％。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

将20g阿齐沙坦溶解在40g的二乙二醇单乙基醚中，加入60g聚维酮，搅拌使溶解，再加入400g气相二氧化硅吸附，然后和100g乳糖、30g羧甲基淀粉钠、8g硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例2

除加入的物质和用量不同之外，其他工艺步骤同实施例1。

实施例3

除加入的物质和用量不同之外，其他工艺步骤同实施例1。

实施例4

除加入的物质和用量不同之外，其他工艺步骤同实施例1。

实施例5

除加入的物质和用量不同之外，其他工艺步骤同实施例1。

实施例6

除加入的物质和用量不同之外，其他工艺步骤同实施例1。

实施例7

除加入的物质和用量不同之外，其他工艺步骤同实施例1。

实施例8

制备工艺：

将20g的阿齐沙坦经过气流粉碎，粒径为D90＝11.7，加入60g聚维酮、400g气相二氧化硅、120g微晶纤维素、30g交联聚维酮混合均匀，加入100g二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入8g硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

实施例9

制备工艺：

称取20g阿齐沙坦和120g微晶纤维素混合均匀。把阿齐沙坦微晶纤维素混合物加入粉碎机中粉碎3分钟，然后与400g气相二氧化硅、30g交联羧聚维酮、60g聚维酮混合均匀，加入100g二乙二醇单乙基醚，制粒，然后加入8g硬脂酸镁，混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比例1

制备工艺：

将20g阿齐沙坦溶解在60g的二乙二醇单乙基醚中，再加入400g气相二氧化硅吸附，然后和120g微晶纤维素、30g交联聚维酮、8g硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

对比例2

制备工艺：

将20g阿齐沙坦气流粉碎，D90＝11.7微米，然后和120g微晶纤维素、30g交联聚维酮、8g硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

验证实施例

溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以900ml0.5％十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质，转速50rpm，于5min时取样检测。

有关物质检测：取本品研细，取细粉适量(约相当于阿齐沙坦10mg)，置20ml棕色量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为pH3.5磷酸盐缓冲液：流动相B为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为251nm。另分别称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5和阿齐沙坦对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含阿齐沙坦0.5mg，已知杂质各5μg的溶液，作为系统测试溶液；精密量取系统测试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质2、杂质1、阿齐沙坦、杂质3、杂质5、杂质4依次出峰，各物质峰之间分离度应符合要求。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，其中杂质2、杂质5的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％),杂质1、杂质3及杂质4的峰面积各不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，其他最大单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)。

表1各实施例组和对比例组的比较结果

从表1中可知，本发明实施例1-7溶出迅速溶出度都在99.6％以上，最高是实施例2在0天时的溶出度为100.2％，实施例8-9的溶出度分别为80％左右，实施例8和实施例9采用不同于实施例1的制备方法，溶出度比实施例1-7稍慢，经过加速实验之后实施例1-9的溶出度基本无变化；而对比例1-2溶出度分别是66.6％、50.7％，对比例1的溶剂中未加入聚维酮，在溶出测定时，药物析出，故溶出不快，对比例2，原料微粉化处理，溶出较本发明片剂慢，并且对比例1、2的在经过加速试验之后有关物质含量达到了0.42％和0.55％，明显高于实施例的有关物质的含量。

Claims (8)

1.一种阿齐沙坦片剂，其特征在于，含有阿齐沙坦、聚维酮、气相二氧化硅、二乙二醇单乙基醚和其他药学上可接受的辅料；所述阿齐沙坦与二乙二醇单乙基醚的重量比为1：2-7，所述的阿齐沙坦片剂，由如下方法制备而成：将阿齐沙坦溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入聚维酮，搅拌使溶解，再加入气相二氧化硅吸附，然后和药学上可接受的辅料混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。

2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦与二乙二醇单乙基醚的重量比为1：5。

3.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦与聚维酮的重量比为1：2-5。

4.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦与聚维酮的重量比为1：3。

5.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦与气相二氧化硅的重量比为1：10-30。

6.根据权利要求1所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，阿齐沙坦与气相二氧化硅的重量比为1：20。

7.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、润滑剂和崩解剂，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的阿齐沙坦片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素；所述的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。