CN105534959B - 一种他克莫司缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。所述他克莫司缓释制剂包括以下重量份计的制备原料：他克莫司微粉0.5~1.5份、缓释材料8~20份、填充剂70~80份、粘合剂2~10份和润滑剂0.5~2份。本发明他克莫司缓释制剂释放效果理想，1天1次给药能确保24小时内持续有效，且配方简单，制备方法简易，具有很好的应用前景。

Description

一种他克莫司缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus)是从链霉菌属中分离出的一种发酵产物，是一种大环内酯类抗生素，化学名为：
[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧基环已基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮一水合物，化学结构如式I所示：
他克莫司是一种新型的强效免疫抑制剂，主要通过抑制IL-2、IL-3、IFN-γ的释放来抑制IL-2R的表达，全面抑制T淋巴细胞，其免疫抑制比环孢素强100倍。近年来，他克莫司作为肝脏及肾脏移植手术后抗排斥反应的一线药物，同时在治疗特应性皮炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。
他克莫司由日本藤泽制药株式会社(现为安斯泰来制药有限公司)于1984年研发上市，主要用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应和治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。现已在多个国家上市。他克莫司在pH1.2～pH7.4的水溶液中的溶解性均较低，且溶解性无pH依赖性，但其渗透性为较高，属于低溶解高渗透性药物，按照BCS分类属于II类。
他克莫司上市的剂型有口服速释制剂、口服缓释制剂、外用制剂及注射剂等。在临床应用方面， 他克莫司口服速释制剂需要每天多次给药，这对肝脏或肾脏移植术后长期服用的患者来说存在一定的顺应性问题。同时，一天多次给药引起血药浓度波动较大，故也存在一定的临床安全性问题。他克莫司缓释制剂1天1次给药后在24小时内持续有效，从而解决了在不降低疗效的前提下提高患者的依从性，同时，又能降低因频繁给药引起血药浓度波动引起的安全性问题。因此，近年来他克莫司口服缓释制剂在临床上获得较高的评价及应用。
他克莫司属于低溶解高渗透性药物，在体内的吸收量受药物制剂的释放量影响，其释放量却又受药物的溶解性影响，故提高他克莫司的溶解性，是他克莫司相关制剂需要解决的首要技术问题。
目前安斯泰来制药有限公司生产的他克莫司缓释胶囊(商品名为新普乐可复)，以及专利EP0240773、WO91/19495、CN122911C、CN200810196516、CN200610036577、CN201110060771等公开的他克莫司药物组合物及其制备方法，均采用固体分散体法制备他克莫司缓释制剂。具体内容为：采用溶剂法、熔融法等方法将他克莫司制成固体分散体，再经粉碎、碾磨或整粒后得到含他克莫司的颗粒或粉末，最后将颗粒或粉末与其他适量辅料混合后装入胶囊或压制成片剂，制备成他克莫司缓释制剂。虽然上述技术能提高他克莫司的释放速率，但其固体分散体颗粒或粉末与其他辅料混合时，因固体分散体颗粒或粉末与其他辅料之间的粒径分布有一定的差异，存在混合过程中含量均一性难以保证的风险。同时，采用固体分散技术操作较为繁琐、生产成本较高。因此，有必要研发一种可显著提高他克莫司的释放度，且配方、制备方法简单的他克莫司缓释制剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种他克莫司缓释制剂，该缓释制剂1天1次给药能确保24小时内持续有效，从而解决了在不降低疗效的前提下提高患者的依从性而，且又能降低了因频繁给药引起血药浓度波动引起的安全性问题；同时其配方和制备方法简单，生产成本低。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种他克莫司缓释制剂，包括以下重量份计的制备原料：他克莫司微粉0.5～1.5份、缓释材料8～20份、填充剂70～80份、粘合剂2～10份和润滑剂0.5～2份。
为了进一步提高制剂的缓释性，减少用药次数，本发明对所述他克莫司缓释制剂配方进行了优选，具体包括以下重量份计的制备原料：他克莫司微粉1份、缓释材料15份、填充剂75份、粘合剂4份和润滑剂1份。
进一步的，所述他克莫司微粉的粒径分布D90为3～8μm。
进一步的，所述缓释材料为果胶和羟乙基甲基纤维素的组合物，所述果胶和羟乙基甲基纤维素的重量比为1:(0.15～0.35)。再进一步的，所述果胶和羟乙基甲基纤维素的重量比为1:0.25。
进一步的，所述填充剂为甘露醇和预胶化淀粉的组合物，所述甘露醇和预胶化淀粉的重量比为1:(0.5～1.0)。再进一步的，所述甘露醇和预胶化淀粉的重量比为1:0.75。
进一步的，所述粘合剂为羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合物，所述羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为(0.5～1):1。再进一步的，所述羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为 0.7:1。
进一步的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
相应的，本发明还提供了上述他克莫司缓释制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、控制超微粉碎机的进气压力为0.4～0.7Mpa，粉碎压力为0.5～0.8Mpa，将他克莫司加入超微粉碎机中，控制加料速率为3g～5g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用MALVERN2000型激光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布D90为3～8μm，得到他克莫司微粉，备用；
S2、将填充剂、缓释材料、粘合剂碎过100目筛，备用；
S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、缓释材料及粘合剂混合均匀，然后加入乙醇制软材，采用24～30目筛制粒，得到湿颗粒；
S4、将所述湿颗粒在40℃～50℃进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100℃下的干燥失重控制在小于1.5％，然后用24～30目筛整粒，得到干颗粒；
S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司缓释制剂。
发明人在对他克莫司原料粒径分布及处方组成研究过程中发现，当粒径分布控制在D90大于10μm或D90小于3μm时，其释放度均偏低。经过试验研究分析得出，他克莫司为难溶性药物，当药物粒径增大时(D90大于10μm)，表面积减小，不利于药物溶解，导致释放度下降；而他克莫司原料粒径分布过于细小时(D90小于3μm)，虽然理论上粒径减小利于药物溶解，但因原料粒径过小，药物微粒的重量减轻，导致药物微粒从制剂中崩解分散后迅速漂浮于溶出介质表面，同时他克莫司原料疏水性强，使其药物微粒无法润湿，致使其释放度降低。进一步研究发现，即使将他克莫司微粉粒径分布控制在D90为3～8μm，如果采用单一常规组分的填充剂和粘合剂制备样品，其样品的体外释放行为还是达不到要求(与原研市售品差异较大)。
进一步地，通过大量深入细致地研究，发明人惊喜地发现：当他克莫司微分化后，控制粒径分布D90为3～8μm，同时采用特定的处方组成(以一定比例的果胶和羟乙基甲基纤维素的组合物作为缓释材料，以一定比例的甘露醇与预胶化淀粉的组合物作为填充剂，以一定比例的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合物作为粘合剂，以硬脂酸镁作为润滑剂)制成的缓释制剂与原研市售品体外释放行为一致性较好(相似因子f2大于60)，且产品释放均一性较好，质量稳定。与现有技术相比，操作简单、生产成本降低。
本发明所述果胶(CAS号为9000-69-5，EINECS为232-553-0，分子式为C5H10O5，分子量为150.1299)是一组聚半乳糖醛酸，具有良好的胶凝化和乳化稳定作用，已广泛用于食品、医药、日化及纺织行业。《中华人民共和国药典》2010年版限定其类别为药用辅料，然而在实际应用中，经检索鲜见其作为药用辅料尤其是缓释材料使用。发明人惊喜地发现果胶和羟乙基甲基纤维素按一定比例复配作为本发明制剂的缓释材料，其可有效控制所述他克莫司微粉的释放行为，使制剂释放行为与原研市售品相仿，且释放均一性较好。
因此，与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明将他克莫司采用超微粉碎机进行超微粉碎，控制他克莫司的粒径分布D90为 3～8μm，再结合本发明原料配方制成缓释制剂后药物缓释效果理想，持续时间长，释放均一性好，1天1次给药能确保24小时内持续有效，从而解决了在不降低疗效的前提下提高患者的依从性而，而且，又能降低因频繁给药引起血药浓度波动引起的安全性问题；
(2)本发明他克莫司缓释制剂的释放行为与市售同类型进口药物相似甚至比其更优，使国内市场可以摆脱对售价高昂的进口药物的依赖，减轻患者负担，使广大用药人群受益；
(3)本发明他克莫司缓释制剂配方简单，不需要额外添加表面活性剂或增溶剂、助溶剂，不需要制作成固体分散体，采用常规的湿法制粒工艺制备样品，得到与原研市售品体外释放曲线一致的产品，且产品释放均一性较好，质量稳定，与现有技术相比，操作更简单，生产成本更低，有利于工业化生产，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝5μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.25(重量比) 缓释材料 15g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:0.75(重量比) 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法：
S1、控制超微粉碎机的进气压力为0.6Mpa，粉碎压力为0.7Mpa，将他克莫司加入超微粉碎机中，控制加料速率为4g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用MALVERN2000型激光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布D90为8μm，得到他克莫司微粉，备用；
S2、将填充剂、缓释材料、粘合剂碎过100目筛，备用；
S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、缓释材料及粘合剂混合，然后加入乙醇制软材，采用30目筛制粒，得到湿颗粒；
S4、将所述湿颗粒在45℃进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100℃下的干燥失重控制在小于1.5％，然后用30目筛整粒，得到干颗粒；
S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于4号明胶囊壳中，即得他克莫司缓释制剂。
实施例2
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝3μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.15(重量比) 缓释材料 8g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:0.5(重量比) 填充剂 80g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.5:1(重量比) 粘合剂 10g
硬脂酸镁 润滑剂 2g
制备方法：
S1、控制超微粉碎机的进气压力为0.4Mpa，粉碎压力为0.5Mpa，将他克莫司加入超微粉碎机中，控制加料速率为3g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用MALVERN2000型激光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布D90为5μm，得到他克莫司微粉，备用；
S2、将填充剂、缓释材料、粘合剂碎过100目筛，备用；
S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、缓释材料及粘合剂混合，然后加入乙醇制软材，采用24目筛制粒，得到湿颗粒；
S4、将所述湿颗粒在40℃进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100℃下的干燥失重控制在小于1.5％，然后用24目筛整粒，得到干颗粒；
S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于4号明胶囊壳中，即得他克莫司缓释制剂。
实施例3
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝8μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.35(重量比) 缓释材料 20g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:1(重量比) 填充剂 70g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝1:1(重量比) 粘合剂 2g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法：
S1、控制超微粉碎机的进气压力为0.7Mpa，粉碎压力为0.8Mpa，将他克莫司加入超微粉碎机中，控制加料速率为5g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，并采用MALVERN2000型激光粒度分析仪对粒径分布进行测定，控制粒径分布D90为10μm，得到他克莫司微粉，备用；
S2、将填充剂、缓释材料、粘合剂碎过100目筛，备用；
S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、缓释材料及粘合剂混合，然 后加入乙醇制软材，采用30目筛制粒，得到湿颗粒；
S4、将所述湿颗粒在50℃进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100℃下的干燥失重控制在小于1.5％，然后用30目筛整粒，得到干颗粒；
S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于4号明胶囊壳中，即得他克莫司缓释制剂。
实施例4
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝5μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.25(重量比) 缓释材料 18g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:1(重量比) 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 6g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
对比例1
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝1μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.25(重量比) 缓释材料 15g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:0.75(重量比) 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
对比例2
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝16μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.25(重量比) 缓释材料 15g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:0.75(重量比) 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
对比例3
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝5μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.50(重量比) 缓释材料 15g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:0.75(重量比) 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
对比例4
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝5μm) 主成分 1g
果胶 缓释材料 15g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:0.75(重量比) 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
对比例5
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝5μm) 主成分 1g
果胶:羟乙基甲基纤维素＝1:0.25(重量比) 缓释材料 15g
甘露醇 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
对比例6
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝5μm) 主成分 1g
果胶:羟丙基甲基纤维素＝1:0.25(重量比) 缓释材料 15g
甘露醇:预胶化淀粉＝1:0.75(重量比) 填充剂 75g
羟丙基纤维素:聚乙烯吡咯烷酮＝0.7:1(重量比) 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
对比例7
配方：
原料 作用 用量
他克莫司微粉(D90＝5μm) 主成分 1g
乙基纤维素 缓释材料 15g
乳糖 填充剂 75g
聚乙烯吡咯烷酮 粘合剂 4g
硬脂酸镁 润滑剂 1g
制备方法同实施例1。
试验例一
将实施例1～3制备的样品(规格为1mg)与原研市售品(安斯泰来制药有限公司，商品名：新普乐可复，规格1mg，批号：1M4306F，进口药品注册证号H20130511，国药准字J20110001)进行质量对比研究，结果按照实施例1～3制备的样品各项指标与原研市售品基本一致，具体结果见表1。
表1实施例1～3与原研市售品质量对比结果
试验例二
将实施例1～4、对比例1～7制备的样品(规格1mg)与原研市售品(安斯泰来制药有限公司，商品名：新普乐可复，规格1mg，批号：1M4306F)，按照中国药典2010年版二部附录进行体外释放曲线比较，具体结果见表2～4。
表2实施例1～3制备的样品的体外释放结果
表3对比例1～4制备的样品的体外释放结果
表4对比例5～7制备的样品和原研市售品体外释放结果
由上表2～4可知，不同粒径的原料药及不同的处方组分，其释放曲线差异较大，当采用超微粉碎(控制粒径分布D90为3～8μm)，同时采用本发明的特殊处方组分(以一定比例的果胶和羟乙基甲基纤维素的组合物作为缓释材料，以一定比例的甘露醇与预胶化淀粉的组合物作为填充剂，以一定比例的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合物作为粘合剂，以硬脂酸镁作为润滑剂)制得的他克莫司缓释制剂样品(如实施例1～4)，其样品与原研市售品体外释放曲线一致性较好(相似因子f2大于60)，且释放均一性好(以RSD判断)，与市售品相似甚至优于市售品。实施例1～4中，实施例1的缓释效果理想且释放均一性最佳，且释放行为最接近市售品，因此实施例1为本发明的最佳实施例。
当原料药粒径分布控制在D90大于10μm(对比例2)或者D90小于3μm(对比例1)时，其样品与原研市售品的体外释放曲线不一致(相似因子f2小于50)，分析原因为他克莫司为难溶性药物，当粒径增大时，导致溶解速率降低，从而体外释放度减慢。当他克莫司原料粒径分布过于细小时(D90小于3μm)，理论上粒径减小其溶解度会增加，但因原料粒径过小，其药物微粒的质量减轻，导致药物微粒从制剂中崩解分散后迅速漂浮于释放介质表面，加上他克莫司原料疏水性强，使其药物微粒无法润湿致使其释放度偏低。
当原料药微粒分布在D90在3～8μm时，采用常规辅料组分制备样品(对比例7)，其样品与原研市售品的体外释放曲线差异也较大，同时若对本发明优选的制剂组分(以一定比例的果胶和羟乙基甲基纤维素的组合物作为缓释材料，以一定比例的甘露醇与预胶化淀粉的组合物作为填充剂，以一定比例的羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合物作为粘合剂，以硬脂酸镁作为润滑剂)进行替换或是减少某些组分或改变组分比例(对比例3～6)，其样品与原研市售品的体外释放曲线差异较 大，说明采用本发明确定的原料药粒径分布控制在D90在3～8μm，且同时采用本发明的制剂组分制备的样品，才能保证其体外释放曲线与原研市售品一致。
试验例三
将实施例1～3制备的样品(规格为1mg)与原研市售品(安斯泰来制药有限公司，商品名：新普乐可复，规格1mg，批号：1M4306F，进口药品注册证号H20130511，国药准字J20110001)进行稳定性(30℃±2℃、相对湿度65％±5％)对比研究，主要对产品的关键质量属性(杂质及释放度)进行考察，结果按照本发明实施1～3制备的样品与市售品在30℃±2℃、相对湿度65％±5％条件下放置12个月，杂质及释放度基本未发生变化，说明按照本发明实施例1～3制备的样品与原研市售品质量均比较稳定。然而对比文件3～7的制备的样品经过12个月后，其杂质含量有所提高，释放度也发生了明显的变化，说明对比例3～7的制剂的基础配方不仅会影响所述他克莫司微粉的释放行为，也会影响其体系的稳定性。具体结果见表5和表6。
表5实施例1～3、原研市售品稳定性对比结果(30℃±2℃、相对湿度65％±5％)
表6对比例3～7稳定性结果(30℃±2℃、相对湿度65％±5％)
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换 方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种他克莫司缓释制剂，其特征在于，包括以下重量份计的制备原料：他克莫司微粉0.5～1.5份、缓释材料8～20份、填充剂70～80份、粘合剂2～10份和润滑剂0.5～2份；
所述他克莫司微粉的粒径分布D90为3～8μm；
所述缓释材料为果胶和羟乙基甲基纤维素的组合物，所述果胶和羟乙基甲基纤维素的重量比为1:(0.15～0.35)；
所述填充剂为甘露醇和预胶化淀粉的组合物，所述甘露醇和预胶化淀粉的重量比为1:(0.5～1.0)；
所述粘合剂为羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合物，所述羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为(0.5～1):1；
所述润滑剂为硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的他克莫司缓释制剂，所述他克莫司缓释制剂包括以下重量份计的制备原料：他克莫司微粉1份、缓释材料15份、填充剂75份、粘合剂4份和润滑剂1份。
3.一种制备如权利要求1或2所述的他克莫司缓释制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、控制超微粉碎机的进气压力为0.4～0.7Mpa，粉碎压力为0.5～0.8Mpa，将他克莫司加入超微粉碎机中，控制加料速率为3g～5g/分钟，对他克莫司进行超微粉碎，控制粒径分布D90为3～8μm，得到他克莫司微粉，备用；
S2、将填充剂、缓释材料、粘合剂碎过100目筛，备用；
S3、采用高效湿法混合制粒机将所述他克莫司微粉与所述填充剂、缓释材料及粘合剂混合，然后加入乙醇制软材，采用24～30目筛制粒，得到湿颗粒；
S4、将所述湿颗粒在40℃～50℃进行减压干燥，采用快速水分测定仪在100℃下的干燥失重控制在小于1.5％，然后用24～30目筛整粒，得到干颗粒；
S5、将所述干颗粒与润滑剂混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司缓释制剂。
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