CN101361722A - 一种他克莫司的缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种缓释片的剂型，特别涉及一种用于肝脏及肾脏移植患者的他克莫司缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。特征是取他克莫司、粘合剂溶于乙醇制成他克莫司溶液；取缓释材料、稀释剂、助流剂经混合分散均匀，加入他克莫司溶液制成湿颗粒，经干燥、粉碎，加入润滑剂经混合，再经压片干燥制成他克莫司缓释片。本发明的缓释片具有其独特的优势：减少给药次数，提高患者服药顺应性；服用后血药浓度平稳，毒副作用小，提高药效和用药安全性；减少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效；由于制备工艺相对简单，在大多数片剂生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本相对较低，具有广阔的临床应用前景。

Description

一种他克莫司的缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释片的剂型，特别涉及一种用于肝脏及肾脏移植患者的他克莫司缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

缓释制剂的研究开发，至今已有40余年的历史，它是在规定的环境中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长。这种制剂可使人体维持此种血药浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，使药物的安全性、有效性或适应性有所提高，因而减少了用药次数，大大方便了患者，特别是长期服药的病人。

他克莫司(普乐可复，tacrolimus，FK506)是中性疏水性大环内酯类新型免疫抑制剂，其化学名称为：3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氢-5，19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基8-(2-丙烯基)-15，19-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]oxaazacyc1otricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。分子式：C44H69N012·H2O，分子量：822.03。

他克莫司又名FK-506(Tacrolimus)，是肝脏及肾脏移植的首选免疫抑制药物，肝脏及肾脏移植后排拆反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。他克莫司是由日本藤泽制药公司于1982年从筑波链霉菌代谢产物中提取的一种大环内酯类免疫抑制剂。本品对T细胞具有选择性的抑制作用，主要是通过抑制TH细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ，以及抑制IL-2R的表达而发挥其强大的免疫抑制作用。适用于防治器官移植后的排斥反应，其临床疗效是环胞素的100倍。FK506至1989年试用于临床以来，取得了良好的评价，现已作为预防、治疗排斥反应以及自身免疫性肝炎的一线药物。

目前，已上市的剂型有胶囊、注射液、软膏等，规格：胶囊：0.5mg，1mg，5mg；注射液：5mg/1ml/支；软膏：0.03％：10g：3mg；30g:9mg；0.01％：10g：10mg；30g：30mg。

由于普通片剂、胶囊剂服药次数多，副作用大，且容易发生患者漏服的现象，以及血药浓度不平稳，作用持续时间短等特点；注射剂对于患者服药的不便；缓释胶囊可以克服以上的缺点。

日本藤泽制药公司目前已获FK506制剂的进口许可，但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。

发明内容

本发明的一个目的是在于提供一种他克莫司的缓释片剂，用于口服的他克莫司缓释片，该缓释片能提供稳定的血药浓度，更安全、有效地发挥临床疗效；他克莫司为长期使用的药物，制成缓释片剂每天只需服用一次，由于减少服药次数，缓释片剂可提高病人服药的顺应性。

本发明的另一个目的是提供一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其制备工艺相对简单，对设备无特殊要求，在大多数片剂生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本相对较低，具有广阔的临床应用前景。

按照本发明提供的技术方案，一种他克莫司的缓释片剂包括以下组份，其组份比例按重量份数计：

他克莫司：0.1-10份；缓释材料：15-60份；填充剂：50-100份；

粘合剂：5-20份；助流剂：0.1-10份；润滑剂：0.1-10份；

润湿剂：40-60份；

先选用他克莫司、粘合剂溶于乙醇制成他克莫司溶液；取缓释材料、稀释剂、助流剂经混合分散均匀，加入他克莫司溶液制成湿颗粒，经干燥、粉碎，加入润滑剂经混合，再经压片干燥制成他克莫司缓释片；

本发明一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，采用以下工艺步骤：其组份比例按重量份数计：

1、首先取处方量的他克莫司0.1-10份、粘合剂5-20份溶于乙醇40-60份使其完全溶解为他克莫司溶液，备用；

2、取处方量的缓释材料15-60份、填充剂50-100份、助流剂0.1-10份过筛60-120目，置于高速混合制粒机中，搅拌10-30分钟，充分混合分散均匀为混合料；

3、在上述混合料中加入他克莫司溶液，搅拌混合均匀，混合时间10-30分钟，启动切碎电机制成湿颗粒，制粒机转速为：15～20r/min；湿颗粒含水率：4％-5％；

4、将湿颗粒摊放于盘中，置于烘箱中进行干燥成干颗粒，干燥温度为：35-45℃，时间为：2-4小时；

5、将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，过筛14-30目整粒，整粒粉碎机转速：15～20r/min，备用；

6、将整粒后的颗粒加入混合机中，并加入处方量的润滑剂0.1-10份，充分混合均匀，混合时间：10-20分钟，备用；

7、将混合好的颗粒加入到压片机料斗中，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得他克莫司缓释片，压片机转速：8-20r/min，

本发明所述缓释材料可以是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂中的一种或一种以上混合物。

本发明所述缓释材料中优选的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，最优选的是羟丙甲基纤维K4M、羟丙甲基纤维素K15M、羟丙甲基纤维素K100M、羟丙甲基纤维素E4M或羟丙甲基纤维F4M中的一种或一种以上混合物。

本发明所述填充剂选自明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、纤维素、高岭土、氯化钠、改良淀粉(Sta-RX1500)、微晶纤维素等、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇或山梨醇中的一种或一种以上混合物。

本发明所述粘合剂选用淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖浆、乳糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶浆、聚维酮K30、聚乙二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、饴糖、蔗糖糊精共聚物或羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合物。

本发明所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、液体石蜡、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠(镁)、单月桂蔗糖酸酯、己二酸、富马酸、三醋酸甘油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或一种以上混合物。

本发明所述助流剂选用滑石粉或微粉硅胶中的一种或一种以上混合物。

所述润湿剂选用乙醇。

本发明的缓释片剂，其中他克莫司的含量为每片0.1mg-100mg，其余为缓释材料和药物可接受的载体，片重为20mg-1000mg。

本发明与已有技术相比具有以下优点：

本发明的缓释片与常规制剂相比，药物制成缓释片具有其独特的优势：减少给药次数，提高患者服药顺应性；服用后血药浓度平稳，毒副作用小，提高药效和用药安全性；减少用药的总剂量，以使最小剂量达到最大疗效；由于制备工艺相对简单，对设备无特殊要求，在大多数片剂生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本相对较低，具有广阔的临床应用前景。

本发明的缓释片剂以纤维素衍生物或乙烯基聚合物为缓释基质，这些缓释材料遇水可凝胶化形成凝胶层，使药物通过凝胶层逐渐释放，因而具有较好的缓控释作用和较高的生物利用度；同时释药后凝胶骨架溶解于体液中，而无残余骨架成分，有较好的生物相容性；尤其是能维持较理想的释药速度。

具体实施方式

下面本发明将结合实施例作进一步描述：

实施例一：本发明一种他克莫司的缓释片剂及其制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：

首先称取处方量他克莫司1份、聚维酮K305份溶于乙醇40份，使其完全溶解使其完全溶解为他克莫司溶液，备用；称取处方量的羟丙甲纤维素K15M30份、微晶纤维素30份、甘露醇32份、滑石粉1份过筛(60目)，置于高速混合制粒机中，搅拌10分钟，充分混合分散均匀，在上述高速混合制粒机中加入他克莫司溶液搅拌混合，时间10分钟，启动切碎电机制成湿颗粒，制粒机中转速为：15r/min，湿颗粒含水率：4％；将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为：35℃，时间为：4小时；将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，整粒粉碎机转速：15r/min，18目过筛整粒，备用；将整粒后的颗粒加入混合机中，加入处方量的硬脂酸镁1份，混合时间为：10分钟，充分混合均匀，备用；将混合好的颗粒加入到压片机料斗中，压片机转速：10r/min，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得他克莫司缓释片。

释放度试验：

为考察他克莫司缓释片的体外释放特性，以中国药典2005年版二部附录XC第二法(桨法)测定样品的释放度。以磷酸盐缓冲液(PH 6.8)100m1为介质，转速为每分钟100转，分别于2、6、12小时取样，照高效液相色谱法(中国药典2005版附录VD)，在240nm的波长测定，计算样品的释放度。

试验结果：

 

时间	2小时	6小时	12小时	20小时
					累计释放百分数％	28％	60％	80％	92％

实施例二：本发明一种他克莫司的缓释片剂及其制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：

称取处方量他克莫司5份、聚乙二醇10份溶于乙醇50份，使其完全溶解为他克莫司溶液，备用；称取处方量的羟丙甲纤维素K15M15份、羟丙甲纤维素K4M5份、糊精20份、乳糖42份、微粉硅胶2份过筛(80目)，置于高速混合制粒机中，搅拌15分钟，充分混合分散均匀，在上述高速混合制粒机中加入他克莫司溶液搅拌混合，时间15分钟，启动切碎电机制成湿颗粒，制粒机中转速为：15r/min，湿颗粒含水率：4.5％；将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为：40℃，时间为：3小时；将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，整粒粉碎机转速：15r/min，20目过筛整粒，备用；将整粒后的颗粒加入混合机中，加入处方量的硬脂酸锌1.5份，混合时间为：15分钟，充分混合均匀，备用；将混合好的颗粒加入到压片机料斗中，压片机转速15r/min，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得他克莫司缓释片。

释放度试验：

为考察他克莫司缓释片的体外释放特性，以中国药典2005年版二部附录XC第二法(桨法)测定样品的释放度。以磷酸盐缓冲液(PH 6.8)100ml为介质，转速为每分钟100转，分别于2、6、12小时取样，照高效液相色谱法(中国药典2005版附录VD)，在240nm的波长测定，计算样品的释放度。

试验结果：

 

时间	2小时	6小时	12小时	20小时
					累计释放百分数％	20％	50％	76％	91％

实施例三：本发明一种他克莫司的缓释片剂及其制备方法，采用以下工艺步骤：其组份(处方量)比例按重量份数计：

先称取处方量他克莫司8份、聚维酮K306份溶于乙醇60份，使其完全溶解为他克莫司溶液，备用；称取处方量的羟丙甲纤维素K100M 10份、羟丙甲纤维素K4M 25份、山梨醇25份、磷酸三钙23份、滑石粉2份过筛(100目)，置于高速混合制粒机中，搅拌30分钟，充分混合分散均匀，在上述高速混合制粒机中加入他克莫司溶液搅拌混合，时间30分钟，启动切碎电机制成湿颗粒，制粒机中转速为：20r/min，湿颗粒含水率：5％；将湿颗粒摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为：45℃，时间为：2小时；将干颗粒加入快速整粒粉碎机中，整粒粉碎机转速：20r/min，24目过筛整粒，备用；将整粒后的颗粒加入混合机中，加入处方量的硬脂酸镁1份，混合时间为：20分钟，充分混合均匀，备用；将混合好的颗粒加入到压片机料斗中，压片机转速：20r/min，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得他克莫司缓释片。

释放度试验：

为考察他克莫司缓释片的体外释放特性，以中国药典2005年版二部附录XC第二法(桨法)测定样品的释放度。以磷酸盐缓冲液(PH 6.8)100ml为介质，转速为每分钟100转，分别于2、6、12小时取样，照高效液相色谱法(中国药典2005版附录VD)，在240nm的波长测定，计算样品的释放度。

试验结果：

 

时间	2小时	6小时	12小时	20小时
					累计释放百分数％	25％	55％	79％	90％

本发明的使用说明：

用法用量：每日服药一次，最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如患者情况允许口服，应尽早开始口服本品。本品通常与其他免疫抑制药物一起服用，但不推荐本品与环孢素联合应用。如出现排斥反应或不良事件发生，需考虑更改免疫抑制治疗方案。在维持治疗阶段，建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化(如出现急性排斥反应的征兆)，应考虑改变免疫抑制剂用药方案。多种方案均可用于控制排斥反应，如增加类固醇激素用量、加用短期的单克隆或多克隆抗体、增加本品的用量。如出现中毒征兆(如明显的不良事件)，应减少本品的用量。并应告诉患者，在未经主管医师同意的情况下，不应擅自减量。在移植术后患者的情况改善期内，本品的药代动力学可能会发生改变，需要调整本品的剂量。

禁忌：妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用。

注意事项：本品治疗应在医学人员及严密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫治疗方案的任何调整均应由有免疫治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。主管维持治疗的医师应有足够的药物信息。剂量和血药浓度的调节必须是在负责管理患者的移植中心。应严密监测和管理患者，尤其是在移植术后的最初几个月内。

对下列参数应作常规监测：血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新审核本品的用量。

应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。如有必要，须调整剂量。

本品不能与环孢素合用。

本品与视觉及神经系统紊乱有关。因此服用本品并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。

本发明的他克莫司缓释片可用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

本发明三个实施例中采用的设备名称及型号为GHL-250型高速混合制粒机、KZL-180型快速整粒粉碎机、ZP37D旋转式压片机均为常规设备，其他型号的设备亦可使用，使用的原材料为市场所购。

Claims (9)

1、一种他克莫司的缓释片剂，其特征是包括以下组份，其组份比例按重量份数计：

他克莫司：0.1-10份；缓释材料：15-60份；填充剂：50-100份；

粘合剂：5-20份；助流剂：0.1-10份；润滑剂：0.1-10份；润湿剂：40-60份；

取他克莫司、粘合剂溶于乙醇制成他克莫司溶液；取缓释材料、稀释剂、助流剂经混合分散均匀，加入他克莫司溶液制成湿颗粒，经干燥、粉碎，加入润滑剂经混合，再经压片干燥制成他克莫司缓释片；

2、按权利要求1所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征是采用以下工艺步骤：其组份比例按重量份数计：

(1)、取他克莫司0.1-10份、粘合剂5-20份溶于乙醇40-60份中，使其完全溶解为他克莫司溶液；

(2)、取缓释材料15-60份、填充剂50-100份、助流剂0.1-10份过筛60-120目，置于混合制粒机中，搅拌10-30分钟，充分混合分散均匀为混合料；

(3)、在上述混合料中加入他克莫司溶液，搅拌混合，混合时间10-30分钟，制成湿颗粒，制粒机中转速为：15～20r/min；湿颗粒含水率：4％-5％；

(4)、将湿颗粒摊放于盘中，置于烘箱中干燥成干颗粒，干燥温度为：35-45℃，时间为：2-4小时；

(5)、将干颗粒加入整粒粉碎机中，过筛14-30目整粒，整粒粉碎机转速：15～20r/min；

(6)、将整粒后的颗粒加入混合机中，并加入润滑剂0.1-10份，充分混合均匀，混合时间：10-20分钟；

(7)、将混合好的颗粒加入到压片机料斗中，压片，密闭包装，储藏于干燥处，即得他克莫司缓释片，压片机转速：8-20r/min。

3、按权利要求2所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征在于所述缓释材料是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂中的一种或一种以上混合物。

4、按权利要求2所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征在于所述缓释材料中优选的是羟丙基甲基纤维素，最优选的是羟丙甲基纤维K4M、羟丙甲基纤维素K15M、羟丙甲基纤维素K100M、羟丙甲基纤维素E4M或羟丙甲基纤维F4M中的一种或一种以上混合物。

5、按权利要求2所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征在于所述填充剂选自明胶、甘油、阿拉伯胶、淀粉、糊精、乳糖、葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、淀粉糊、糖浆、饴糖、明胶浆、纤维素、高岭土、氯化钠、改良淀粉、微晶纤维素等、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、异麦芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水苏糖、低聚果糖、果糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麦芽糖醇或山梨醇中的一种或一种以上混合物。

6、按权利要求2所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征在于所述粘合剂选用淀粉、明胶、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐、糖浆、乳糖、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶浆、聚维酮K30、聚乙二醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、饴糖、蔗糖糊精共聚物或羟丙甲基纤维素中的一种或一种以上混合物。

7、按权利要求2所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征在于所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯、轻质矿物油、液体石蜡、硼酸、氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、单月桂蔗糖酸酯、己二酸、富马酸、三醋酸甘油、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁中的一种或一种以上混合物。

8、按权利要求2所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征在于所述助流剂选用滑石粉、微粉硅胶中的一种或一种以上混合物。

9、按权利要求1所述的一种他克莫司的缓释片剂的制备方法，其特征在于所述他克莫司缓释片，其中他克莫司的含量为每片0.1mg-100mg，片重为20mg-1000mg。