CN106860417A - 一种新的抗心力衰竭疾病的复方缓释片剂及生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种新的抗心力衰竭疾病的复方缓释片剂，主要是由20mg～40mg川穹嗪盐、血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)2～10mg培哚普利盐类与0.4‑1.8mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺，30mg～50mg药用级羟丙基甲基纤维素K100M，聚乙烯吡咯烷酮,10mg～30mg,淀粉60mg～100mg,硬脂酸镁0.2mg～0.8mg，滑石粉0.2mg～0.8mg组成的缓释复方药物。本发明提供了一种新的抗心力衰竭的复方缓释药物，将对患者改善心脑血管病变，调节并稳定血压，抑制心室重构，改善心脏功能，提供了安全有效的药物帮助。

Description

一种新的抗心力衰竭疾病的复方缓释片剂及生产工艺
技术领域：
本发明涉及到一种新的抗心力衰竭医学复方缓释片剂与制剂工艺。主要是由三种生物活性成分20mg～40mg川穹嗪盐、血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)2～10mg培拉普利叔丁胺盐与0.4mg～1.8mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺，及药物辅料成分30mg～50mg药用级羟丙基甲基纤维素K100M，聚乙烯吡咯烷酮,10mg～30mg,淀粉60mg～100mg,硬脂酸镁0.2mg～0.8mg，滑石粉0.2mg～0.8mg所组成。本发明提供了一种新的抗心力衰竭的复方缓释片剂，同时对患者改善心脑血管病变，调节并稳定血压，抑制心室重构，改善心脏功能，提供了安全有效的药物帮助。
背景技术：
心力衰竭是一种严重威胁人类健康与生命的心血管疾病。它是由于心室泵血或充盈功能低下，心排血量不能满足机体代谢的需要，导致组织、器官血液灌注不足，同时也出现肺循环和或体循环淤血，而形成的各种心脏病发展到严重阶段的临床综合症，也称为充血性心力衰竭(CHF)。其病理特征是左室肥厚或扩张，导致神经内分泌失常、循环功能异常，出现典型的呼吸困难、体液潴留，水肿、乏力(特别是运动时)等临床症状，而且在疾病发展过程中，临床症状可以有显著变化，也可能与心功能状况不相符。如果不治疗或治疗不及时，心功能不全的症状会不断加重，危急病人生命。冠心病均是收缩性心衰最常见病因，积极血运重建可以防止心衰发展和恶化；而高血压是舒张性(或射血分数正常)心衰常见病因，积极控制血压极其重要，否则心衰进展较快，诱发急性心衰。因此如何治疗这两种心衰是医药工作者的重要挑战。
目前，治疗心衰药物大部分是强心药+利尿剂，主要认为是心脏收缩功能减弱，博出量降低，不能满足机体需求；同时肾脏排尿功能也受到了影响，这就需要同时进行强心和利尿治疗，但并不认为血压是引起肾脏功能异常的原因。临床实践证明单纯运用强心药和利尿剂治疗心衰的效果并不令人满意，主要是呼吸困难和四肢乏力等症状没有得到太多改善。随着科学技术的发展，医学界认识到心衰患者体内神经激素功能紊乱是导致心衰的重要原因之一。传统治疗药物只改善了乏力、水肿等症状，却无法扭转神经激素紊乱，仍无益于降低心衰患者的死亡风险。由此，可调节神经激素的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)开始广泛用于临床。近年来，随着分子生物学等技术进展，已经证明心衰发生发展的基本机制是心室重构，即心肌重量、心室容量的增加和心室形状的改变是造成心衰的重要病因，抑制心室重构对发展和改善心脏功能都具有重要的价值。这说明具抑制心室重构作用的药物对心衰患者及心衰高风险人群有较大益处。
培哚普利是一种强效和长效的血管紧张素转换酶抑制剂，可以抑制强烈肽类血管扩张物质—缓激肽降解为无活性的肽类，由此使外周血管阻力降低，而心输出量和心率不变。用于治疗各种高血压与充血性心力衰竭。对于低肾素水平或正常肾素水平的患者，培哚普利均能用于治疗各种程度的高血压：轻度，中度，或重度。降低卧位和立位的收缩压和舒张压。服用单一剂量后，4－6小时出现最大降压作用，而且持续24小时以上。24小时后残留的转换酶抑制作用仍然很高(接近80％)。对于有效的患者，治疗1个月后血压可恢复正常化，而且不产生耐药性。停止治疗后，不引起血压反跳。而且培哚普利有血管扩张作用，通过改变前列腺素的代谢，扩张静脉，降低前负荷，恢复大动脉弹性并降低左室肥厚，降低左室和右室的充盈压，增加心输出量和提高心脏指数，具有一定抑制心肌重构作用，并通过降低总外围血管阻力，提高运动耐力。实践也证明它能与其他降压药或血管扩张药或利尿药合用可产生协同作用，用于治疗心力衰竭。对慢性心衰的研究显示，和其他同类药物比较，培哚普利降低血压更为缓和，极少发生突然性血压下降。
培哚普利以其代谢后产生的活性成分培哚普利拉而发生作用，因为食物改变其活性代谢产物培哚普利的生物利用度，所以培哚普利片必须饭前服用。培哚普利每天服用一次。
吲达帕胺是一种磺胺类利尿剂，主要适用于原发性高血压。它的抗高血压作用与其改善动脉的顺应性，降低小动脉和整个外周循环阻力有关。吲达帕胺可以逆转高血压引起的左心室肥厚。吲达帕胺调节血管活动的机制包括：(1)通过调节跨膜离子转运机制，尤其是调节血管平滑肌细胞的钙离子的跨膜转运——钙内流；来削弱血管平滑肌的收缩；(2)刺激前列腺素PGE2和前列环素PGI2的合成，这两种物质为血管扩张因子和抗血小板因子，可抑制血管收缩。(3)与其它利尿药一样，它能逆转左心室肥厚。在短期、中期、长期的抗高血压治疗中，吲达帕胺不影响不影响血脂及碳水化合物的代谢，包括甘油三酯、LDL胆固醇、HDL胆固酯的代谢。它降压时对心排血量、心率及心律影响很小甚至没有影响。长期使用对肾小球滤过率或肾血流量影响也很少。尤其是吲达帕胺与培哚普利盐形成复方制剂，不仅可明显降低收缩压和舒张压，而且可以明显改善微循环，减少蛋白尿，减轻左心室肥厚，从而降低脑卒中，心肌梗塞、心力衰竭和心血管死亡等疾病的死亡率。但该复方制剂都是人工制造的降压药物，也有着明显的缺陷与副作用。因此如何进一步提高该复方制剂治疗优势，利用其改善抗心力衰竭的重要作用，降低其副作用成为我们研究的重点。
中药川穹是活血化瘀，行经止痛良药，被称为血中之气药，其主要成分为川穹嗪。现代药理研究表明，川穹嗪具有扩展血管，抑制血小板聚集，防治血栓形成，改善脑缺血等多种活性，可以有效缓解冠心病，心绞痛和抗动脉粥样硬化，增强免疫系统功能。更为重要的是川穹嗪可以通过交感神经，间接兴奋B受体，有强心作用，可以促使麻醉犬心跳加快，心肌收缩力加大，血管扩张，冠脉血流明显增大，降低心肌氧耗，可以使缺血心肌兔免受再灌注损伤，改善心肌代谢作用，对心肌重构心室变化有抑制作用，有利于心衰患者心脏功能改善。同时，川穹嗪也能抑制缺氧引起的肺动脉收缩，对肾上腺素引起的血管收缩有抑制作用，其对主动脉平滑肌具有松弛作用，类似于异搏停的特征，也可能是一种新的钙离子拮抗剂。但半衰期短，普通片剂需要一天多次给药(3次/天)影响患者有效使用。目前一般制成缓释片剂使用。
我们在研究药物抗心衰过程中，充分认识到西药具有疗效快，作用强，但同时副作用也很多的特点，而中药则具有疗效相对慢，但副作用低特征，如果将两者结合则互相发挥特长并能弥补其各自缺陷，这是本发明将培哚普利与吲达帕胺复合制剂与中药川穹嗪联合使用的形成新的缓释复方制剂的主要目的，一方面，培哚普利与吲达帕胺可以抑制心衰患者神经激素紊乱，而本身具有降压与扩张血管，降低左心室肥厚，抑制心肌重构作用，而川穹嗪不仅具有强心作用，也具有扩张血管，降低心肌氧耗，改善心肌代谢，避免缺血心肌再灌注损伤，对心肌重塑有抑制作用，两者组合既可以发挥各自改善心血管疾病作用，另外可发挥两者协同抗心衰作用。为了提高两者生物利用度，制成复方缓释片剂技术方案，是达到充分发挥药物效用目的的主要手段。
发明内容：
本发明为了充分保证该复方组分具有治疗效果好、高效持久、安全与低毒，充分提高其生物利用度的特征，采取了将该复方组分制成缓释片剂的技术方案。
本发明所涉及的一种复方缓释片剂，其特征在于，每个片剂含有三种活性成分为：
(1)20mg～40mg抗心衰降压剂川穹嗪盐(如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，丁二酸盐，丙氨酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，蛋氨酸盐，亮氨酸盐，缬氨酸盐，半胱氨酸盐)；
(2)2mg～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐(如叔丁胺盐，丙氨酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，蛋氨酸盐，亮氨酸盐，缬氨酸盐，半胱氨酸盐)以及药学上可以接受的各种盐或载体；
(3)0.4mg～1.8mg磺胺类利尿剂吲达帕胺；
本发明所涉及的一种复方降压抗心衰药物缓释片剂，其特征是，所使用的药物辅料主要组成为30mg～50mg药用级羟丙基甲基纤维素K100M，聚乙烯吡咯烷酮,10mg～30mg,淀粉60mg～100mg,硬脂酸镁0.2mg～0.8mg，滑石粉0.2mg～0.8mg。
本发明所涉及的一种复方降压抗心衰药物制剂，其特征是，所含的2～10mg降压药为血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利盐类化合物，如培哚普利叔丁胺盐，培哚普利丙氨酸盐，培哚普利精氨酸盐，培哚普利赖氨酸盐，培哚普利蛋氨酸盐，培哚普利亮氨酸盐，培哚普利缬氨酸盐，培哚普利半胱氨酸盐；
本发明所述的复方降压抗心衰药物制剂，其特征在于所述的另外两种生物活性成分组方为20mg～40mg川穹嗪盐和0.4mg～1.8mg磺胺类利尿剂吲达帕胺；
本发明所述的复方降压抗心衰药物制剂，其特征在于所述的三种生物活性成分培哚普利盐类化合物、吲达帕胺与川穹嗪盐的重量含比为1～5:0.2～0.9:10～20mg；
本发明所述的复方降压抗心衰药物制剂其特征在于所描述剂型为缓释片剂；
本发明所述的复方降压抗心衰药物制剂其特征在于所描述的用于制备缓释片剂生物片芯各组分分配比为：
本发明所述的复方降压抗心衰药物制剂，其特征在于所描述复方缓释制剂的制备工艺采取了先制备缓释片剂片芯，然后再进行包衣的两步制备方法。具体步骤特征是
(1)缓释片剂的片芯制备工艺：将复方缓释片剂中的川穹嗪盐、培哚普利叔丁胺盐和吲达帕胺，与上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入干粒重的0.1％～0.4％硬脂酸镁混匀，采用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重100mg～250mg左右的缓释片剂的片芯。
(2)包衣制备工艺：首先配置包衣液，包衣液组分：A液：1％-5％乙基纤维素乙醇溶液，B液：1％-4％壳聚糖(含醋酸2％-6％)醋酸水溶液，两者混合体积比例为：8:1-2:1加入混合液体重量的2％-5％增塑剂邻苯二甲酸二丁酯。其次对缓释片剂片芯进行包衣：将100g-600g的片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，倾角40℃，维持包衣锅转速40rpm,淋喷包衣液的喷嘴内径1mm，喷枪雾化压力0.20MPa，温度38℃±2。
本发明制剂适用于各种高血压，尤其是适用于老年高血压，收缩期高血压以及合并水肿，肥胖，糖尿病，冠心病，心肌缺血，心室肥厚，舒张期或喝收缩期心功能不全(心力衰竭)，动脉粥样硬化，心肌梗死等，还适用于治疗血压正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器质性心脏疾病。本发明采用前瞻性，设对照组，单盲和多中心动物试验，使用本发明的固定剂量配比的复方缓释片剂，在老鼠动物体内上进行了为期半年的观察治疗，通过观察心衰老鼠动物模型重要的一个生理指征——测量心衰老鼠血浆中的脑钠肽的变化(该指标被认为是检测心力衰竭病情变化的一个可靠观察指标)，证明了在各个成分剂量均小于常规治疗的剂量下，两种生物活性成分具有协同降压，抑制心肌重塑，扩张血管，治疗慢性心衰的作用。
下面结合实例，详细阐述本发明的具体实施过程：
实施例1：
复方缓释片剂片芯组方：
按上述组方可制得158.3mg复合缓释片剂的片芯。
1.复合缓释片剂片芯制备工艺：
将复方缓释片剂中的川穹嗪磷酸盐和培哚普利叔丁胺盐与吲达帕胺及上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮20mg，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入0.4mg硬脂酸镁混匀，用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重158.3mg左右的缓释片剂的片芯。取样，测量片芯药物有效成分含量及含量均匀度。
2.复方缓释片剂包衣制备工艺：
(1)包衣液配制：A液：2％乙基纤维素乙醇溶液，B液：4％壳聚糖(含醋酸4％)醋酸水溶液,A:B＝4:1。并加入(A+B)混合液体重量3％邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂。
(2)包衣制备工艺：将上述连续制备的总重为100g的多个片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，调整包衣锅倾角为40℃，开动并维持包衣锅转速40rpm,使用淋喷包衣液的内径为1mm的喷嘴，调节喷枪雾化压力为0.20MPa，温度38℃±2，对包衣锅内片芯进行喷淋雾化，对片芯进行包衣。包衣完毕后冷却称重，增重3％即可。
实施例2：
复方缓释片剂片芯组方：
按上述组方可制得167.4mg复合缓释片剂的片芯。
1.复合缓释片剂片芯制备工艺：
将复方缓释片剂中的川穹嗪盐酸盐和培哚普利赖氨酸盐与吲达帕胺及上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮15mg，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入0.3mg硬脂酸镁混匀，用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重167.4mg左右的缓释片剂的片芯。取样，测量片芯药物有效成分含量及含量均匀度。
2.复方缓释片剂包衣制备工艺：
(1)包衣液组方：A液：3％乙基纤维素乙醇溶液，B液：5％壳聚糖(含醋酸4％)醋酸水溶液，A:B＝6:1。并加入(A+B)混合液体重量3％邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂；
(2)包衣制备工艺：将上述连续制备的总重为100g的多个片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，调整包衣锅倾角为40℃，开动并维持包衣锅转速40rpm,使用淋喷包衣液的内径为1mm的喷嘴，调节喷枪雾化压力为0.20MPa，温度38℃±2，对包衣锅内片芯进行喷淋雾化，对片芯进行包衣。包衣完毕后冷却称重，增重3％即可。
实施例3：
复方缓释片剂片芯组方：
按上述组方可制得168.8mg复合缓释片剂的片芯。
1.复合缓释片剂片芯制备工艺：
将复方缓释片剂中的川穹嗪酒石酸盐和培哚普利精氨酸盐盐与吲达帕胺及上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮25mg，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入0.3mg硬脂酸镁混匀，用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重168.8mg左右的缓释片剂的片芯。取样，测量片芯药物有效成分含量及含量均匀度。
2.复方缓释片剂包衣制备工艺：
(1)包衣液配制：A液：2％乙基纤维素乙醇溶液，B液：4％壳聚糖(含醋酸4％)醋酸水溶液，A:B＝7:1。并加入(A+B)混合液体重量3％邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂；
(2)包衣制备工艺：将上述连续制备的总重为100g的多个片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，调整包衣锅倾角为40℃，开动并维持包衣锅转速40rpm,使用淋喷包衣液的内径为1mm的喷嘴，调节喷枪雾化压力为0.20MPa，温度38℃±2，对包衣锅内片芯进行喷淋雾化，对片芯进行包衣。包衣完毕后冷却称重，增重3％即可。按药典所规定的方法，测定其体外释放度。
实施例4：
复方缓释片剂片芯组方：
按上述组方可制得162.5mg复合缓释片剂的片芯。
1.复合缓释片剂片芯制备工艺：
将复方缓释片剂中的川穹嗪甲磺酸盐和培哚普利缬氨酸盐与吲达帕胺及上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮30mg，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入0.5mg硬脂酸镁混匀，用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重162.5mg左右的缓释片剂的片芯。取样，测量片芯药物有效成分含量及含量均匀度。
2.复方缓释片剂包衣制备工艺：
(1)包衣液配制：A液：2％乙基纤维素乙醇溶液，B液：4％壳聚糖(含醋酸4％)醋酸水溶液，A:B＝5:1。并加入(A+B)混合液体重量3％邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂；
(2)包衣制备工艺：将上述连续制备的总重为100g的多个片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，调整包衣锅倾角为40℃，开动并维持包衣锅转速40rpm,使用淋喷包衣液的内径为1mm的喷嘴，调节喷枪雾化压力为0.20MPa，温度38℃±2，对包衣锅内片芯进行喷淋雾化，对片芯进行包衣。包衣完毕后冷却称重，增重3％即可。按药典所规定的方法，测定其体外释放度。
实施例5：
复方缓释片剂片芯组方：
按上述组方可制得167.2mg复合缓释片剂的片芯。
1.复合缓释片剂片芯制备工艺：
将复方缓释片剂中的川穹嗪柠檬酸盐和培哚普利丙氨酸盐与吲达帕胺及上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮20mg，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入0.3mg硬脂酸镁混匀，用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重167.2mg左右的缓释片剂的片芯。取样，测量片芯药物有效成分含量及含量均匀度。
2.复方缓释片剂包衣制备工艺：
(1)包衣液配制：A液：2％乙基纤维素乙醇溶液，B液：4％壳聚糖(含醋酸4％)醋酸水溶液，A:B＝8:1。并加入(A+B)混合液体重量2％～5％邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂；
(2)包衣制备工艺：将上述连续制备的总重为100g的多个片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，调整包衣锅倾角为40℃，开动并维持包衣锅转速40rpm,使用淋喷包衣液的内径为1mm的喷嘴，调节喷枪雾化压力为0.20MPa，温度38℃±2，对包衣锅内片芯进行喷淋雾化，对片芯进行包衣。包衣完毕后冷却称重，增重3％即可。按药典所规定的方法，测定其体外释放度。经检测，累积释放百分率与时间的平方根符合Higuchi方程。
实施例6：
复方缓释片剂片芯组方：
按上述组方可制得167.1mg复合缓释片剂的片芯。
1.复合缓释片剂片芯制备工艺：
将复方缓释片剂中的川穹嗪琥珀酸盐和培哚普利亮氨酸盐与吲达帕胺及上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮20mg，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入0.3mg硬脂酸镁混匀，用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重167.1mg左右的缓释片剂的片芯。取样，测量片芯药物有效成分含量及含量均匀度。
2.复方缓释片剂包衣制备工艺：
(1)包衣液配制：A液：2％乙基纤维素乙醇溶液B液：4％壳聚糖(含醋酸4％)醋酸水溶液，
A:B＝6:1。并加入(A+B)混合液体重量2％～5％邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂；
(2)包衣制备工艺：将上述连续制备的总重为100g的多个片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，调整包衣锅倾角为40℃，开动并维持包衣锅转速40rpm,使用淋喷包衣液的内径为1mm的喷嘴，调节喷枪雾化压力为0.20MPa，温度38℃±2，对包衣锅内片芯进行喷淋雾化，对片芯进行包衣。包衣完毕后冷却称重，增重3％即可。按药典所规定的方法，测定其体外释放度，累积释放百分率与时间的平方符合Higuchi方程。
抗心衰复方缓释片剂效果测定：
1.心衰老鼠模型建立：
通过尾静脉注射阿霉素2.5mg/kg,每周2次，连续8周，培育出早期心衰症状老鼠。
2.脑钠肽(BNP)水平测定：
将所有心衰模型老鼠分为观察组与对照组进行实验。观察组以复方抗心衰缓释片剂(实施例1)进行治疗，以每天一次，每次以相当于人临床剂量5倍的剂量灌胃，每天一次，连续12周；对照组则采用等量生理盐水灌胃方式，作平行实验。所有大鼠均按标准饲料饲养，自由饮水。实验时，取大鼠静脉血3mL.并进行常规服用3个月后再次留取观察组静脉血3mL进行血浆BNP的分子水平的检测，脑钠肽(BNP)测定仪器为瑞士罗氏公司产的E-170型号，试剂盒亦由罗氏公司提供，使用微粒子酶免疫分析法检测。
统计学方法本研究采用SPSS 21.0统计软件进行统计学处理，计量资料以(X±s)表示，结果比较：两组间关系采用两样本t检验，多组数据采用单因素方差分析，相关分析采用pearson或spearman相关检验.其中数据P<0.05为差异具有统计学意义。最终实验结果如下：
表1治疗前对照组与观察组血液BNP水平比较
n(心衰模型老鼠数目) 平均BNP(pg/mL)
对照组 50 149.56±16.25
观察组 50 368.74+±21.32
观察组治疗前后血浆BNP水平浓度变化比较，可以看出，观察组治疗前与治疗后12周内血浆BNP水平浓度差异均具有统计学意义(P<0.05)，其下降程度与病情改善程度为正相关(r＝0.786)。
表2经过三个月治疗后观察组血液BNP水平浓度变化
心衰积分主要表示的是对心衰疾病症状打分，含心肌是否缺血，左室射血分数，活动能力，气喘呼吸困难，水肿，左心房心肌肥厚，血压，心排血量，心率，腹泻失眠等10种心衰症状给予打分。心衰症状最严重值为满分100分。
从该表看出，经过复方缓释片剂治疗，老鼠血浆BNP浓度显著下降，心衰积分也逐渐回落，证明复方缓释片剂治疗心衰具有较为显著作用特征。

Claims (8)

1.本发明所涉及的一种复方缓释片剂，其特征在于每个片剂含有三种活性成分为
(1)20mg～40mg抗心衰降压剂川穹嗪盐(如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，丁二酸盐，丙氨酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，蛋氨酸盐，亮氨酸盐，缬氨酸盐，半胱氨酸盐)；
(2)2mg～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐类化合物(如叔丁胺盐，丙氨酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，蛋氨酸盐，亮氨酸盐，缬氨酸盐，半胱氨酸盐)以及药学上可以接受的各种盐或载体；
(3)0.4-1.8mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺。
2.本发明所涉及的一种复方缓释片剂，其特征是所使用的药物辅料主要组成为：30mg～50mg药用级羟丙基甲基纤维素K100M，聚乙烯吡咯烷酮,10mg～30mg,淀粉60mg～100mg,硬脂酸镁0.2mg～0.8mg，滑石粉0.2mg～0.8mg。
3.本发明所涉及的一种复方缓释片剂，其特征是所含的2～10mg降压药为血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利盐类化合物，如培哚普利叔丁胺盐，培哚普利丙氨酸盐，培哚普利精氨酸盐，培哚普利赖氨酸盐，培哚普利蛋氨酸盐，培哚普利亮氨酸盐，培哚普利缬氨酸盐，培哚普利半胱氨酸盐。
4.本发明所涉及的一种复方缓释片剂，其特征是所述的另外两种生物活性成分组方为20mg～40mg川穹嗪盐和0.4～1.8mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺。
5.本发明所涉及的一种复方缓释片剂，其特征是所述的三种生物活性成分培哚普利盐类、吲达帕胺与川穹嗪盐重量含比为1～5:0.2～0.9:10～20mg。
6.本发明所涉及的一种复方降压抗心衰药物制剂其特征在于所描述剂型为缓释片剂。
7.本发明所述的复方降压抗心衰药物制剂其特征在于所描述的用于制备缓释片剂片芯各组分分配比为：
。
8.本发明所述的复方降压抗心衰药物制剂其特征在于所描述复方缓释制剂的制备工艺采取了先制备缓释片剂片芯，然后再进行包衣的两步制备方法。具体步骤特征是：
(1)缓释片剂的片芯制备工艺：将复方缓释片剂中的川穹嗪盐、培哚普利叔丁胺盐和吲达帕胺，与上述药用辅料羟丙基甲基纤维素、淀粉、滑石粉按比例放入混合机内混合，过80目筛，混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，制成软材，再经16目造粒，50度干燥，整形，加入干粒重的0.1％～0.4％硬脂酸镁混匀，采用直径8mm冲头压片，硬度控制在3.0～6.0kg,最后获得片重100mg～250mg左右的缓释片剂的片芯。
(2)包衣制备工艺：首先配制包衣液，包衣液组分：A液：1％-5％乙基纤维素乙醇溶液，B液：1％-4％壳聚糖(含醋酸2％-6％)醋酸水溶液，两者混合体积比例为：8:1-2:1加入混合液体重量的2％-5％增塑剂邻苯二甲酸二丁酯。其次，对缓释片剂片芯进行包衣：将100g-600g的片芯置于直径25cm的包衣锅内，预热芯片，倾角40℃，维持包衣锅转速40rpm,淋喷包衣液的喷嘴内径1mm，喷枪雾化压力0.20MPa，温度38℃±2。
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