具体实施方式
本发明的发明人经过多年来临床实验和实践发现,利尿剂吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和β阻滞剂联用具有明显的互相协同作用,可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现,本发明提供了一种新的复方降压制剂,它包括:
(1)协同有效量(如0.1-2.5mg)利尿剂吲哒帕胺;
(2)协同有效量(如0.2-40mg)血管紧张素转换酶抑制剂;
(3)协同有效量(如0.2-40mg)钙离子拮抗剂;
(4)协同有效量(如0.2-40mg)β阻滞剂;和
(5)药学上可接受的载体。
在本发明中,所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物,它和血管紧张素转换酶抑制剂等所有降压药物之间具有良好的协同降压作用。吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用,通过减轻血管壁对于钠离子的反应,抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管,利尿排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成起到扩张冠状动脉和外周血管作用。临床实践证明,与氢氯噻嗪比,吲哒帕胺的降压作用较为持久可靠,较少干扰血糖、血脂、电解质,低钾血症仅发生于少数长期应用大剂量的病例。
可用于本发明的血管紧张素转换酶抑制剂没有特别的限制。代表性的例子包括依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、卡托普利或其混合物。
血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制循环和组织内血管紧张素II的生成,尤其通过抑制缓激肽的降解,增加血内缓激肽水平,能有效地扩张小动脉,减轻心脏后负荷,起到有效抗高血压作用。此外,血管紧张素转换酶抑制剂还具有良好的神经内分泌效应,诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生,改善心脏和血管的病理性重构,逆转心室肥厚,改善胰岛素敏感性,抗心肌缺血,改善血管内皮细胞功能,阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展,防止粥样硬化斑块破裂以及保护心肾功能以及保护靶器官和血管的其他作用。
可用于本发明的钙离子拮抗剂没有特别的限制。代表性的例子包括尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平或其混合物。
钙离子拮抗剂阻滞钙离子进入细胞内,有效地松弛血管平滑肌,降低外周血管阻力,扩张小动脉,减轻心脏后负荷,降低增高了的血压。此外,尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂还具有良好的心脏血管效应,诸如逆转心室肥厚,改善心脏舒张期松弛功能,保护肾功能,轻微利尿,轻微抗血小板,抗心肌缺血,抗心律失常,增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
可用于本发明的β阻滞剂没有特别的限制。代表性的例子包括阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔或其混合物。
β阻滞剂具有抗肾素、抗交感兴奋作用,通过减慢心率、降低心肌收缩力、降低心排出量,减少血浆肾素活性等多种机制,发挥降压作用。此外,阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔等β阻滞剂还具有良好的神经内分泌效应,诸如延缓心脏的病理性重构,逆转心室肥厚,改善远期心脏舒张期松弛功能和收缩功能和抗心律等作用。
本发明所用的利尿剂吲哒帕胺,依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利或卡托普利等血管紧张素转换酶抑制剂,尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等钙离子拮抗剂和阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔等β阻滞剂都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
在本发明的复方制剂中,血管紧张素转换酶抑制剂具有的滞钾作用可以抵消吲哒帕胺可能引起的低钾血症副作用。利尿剂吲哒帕胺对肾素-血管紧张素系统的激活作用可以被依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂和阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔等β阻滞剂所具有的抑制肾素血管紧张素系统的作用所抵消。尼群地平、氨氯地平等钙离子拮抗剂对于交感神经系统的激活作用可以被阿替洛尔、美托洛尔等β阻滞剂所具有的抑制交感神经作用所抵消。因此,本发明的复方制剂可有效减少副作用,增加安全性。
利尿剂吲哒帕胺适用于低肾素型高血压患者,阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔等β阻滞剂适用于高肾素型高血压患者,依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂和尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙离子拮抗剂对于低肾素和高肾素型高血压患者均可适用,四者联合,可以起到良好的相互协同作用,提高降压疗效。
在本发明的复方制剂中,所述利尿剂吲哒帕胺的含量通常为0.1-2.5mg,较佳地为0.25-1.5mg,更佳地为0.5-1mg。
所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.2-40mg,较佳地为0.5-15mg,更佳地为0.75-7.5mg。
所述钙离子拮抗剂的含量为0.2-40mg,较佳地为0.5-15mg,更佳地为1-10mg。
所述β阻滞剂的含量为0.2-40mg,较佳地为0.5-15mg,更佳地为1-12.5mg。
此外,在本发明复方制剂中,所述利尿剂吲哒帕胺、所述血管紧张素转换酶抑制剂、所述钙离子拮抗剂和所述β阻滞剂的含量之间的比例优选为1∶1~40∶1~40∶1~40,较佳地为1∶1~20∶1~20∶1~20,更佳地为1∶1~10∶1~10∶1~10。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制,可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于各种高血压,尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、肥胖、糖尿病、糖耐量异常、血胰岛素抵抗、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、左心室肥厚或肥厚型心肌病、舒张期或/和收缩期心功能不全(慢性心力衰竭)、动脉粥样硬化、动脉瘤、某些心律失常或其他器质性心脏病等高血压患者。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者,即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者。
本发明制剂可以每天服用一次或两次,或者以缓释方式每日或隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次,因为这样便于病人坚持,从而显著提高病人服药的顺应性。每日服用两次时,一般,每天应用的剂量应低于各个单药的每天的一般常用剂量,即吲哒帕胺每天剂量低于2.5mg、血管紧张素转换酶抑制剂每天剂量低于20mg、钙离子拮抗剂每天剂量低于30mg和β阻滞剂每天剂量低于50mg。
高血压是一种多因素疾病,往往需要一种以上降压药物才能降压达标,而且一般都需要终生监测,长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用,在使用较少药剂的情况下提高了降压效果,减少了副作用,具有优良的价格性能比,提高了患者的顺应性,便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明,这些实施例只是用于举例说明的目的,并没有限制本发明的范围。
实施例1-7
复方降压制剂的制备
使用的吲哒帕胺为寿比山,天津利生制药厂生产;所用的血管紧张素转换酶抑制剂为马来酸依那普利,扬子江制药生产;所用的钙离子拮抗剂为尼群地平,太原三晋制药厂生产;所用的β阻滞剂为阿替洛尔(氨酰心安),北京益民制药厂生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成糖衣片剂。
表1
实施例 |
吲哒帕胺的含量(mg/片) |
血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和β阻滞剂的含量(mg/片) |
1 |
0.25 |
依那普利0.75 |
尼群地平2 |
阿替洛尔2.5 |
2 |
0.5 |
依那普利1.25 |
尼群地平4 |
阿替洛尔5 |
3 |
0.75 |
依那普利1.5 |
尼群地平6 |
阿替洛尔7.5 |
4 |
1 |
依那普利2 |
尼群地平8 |
阿替洛尔10 |
5 |
1.25 |
依那普利2.5 |
尼群地平10 |
阿替洛尔12.5 |
6 |
1.5 |
依那普利3 |
尼群地平12 |
阿替洛尔15 |
7 |
1.75 |
依那普利3.5 |
尼群地平14 |
阿替洛尔17.5 |
实施例8
对一组405名原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、依那普利组、尼群地平组、阿替洛尔组和吲哒帕胺联合依那普利、尼群地平和阿替洛尔固定复方制剂组进行为期平均12个月的观察,结果见下表2。
表2 吲哒帕胺组、依那普利组、尼群地平组、阿替洛尔组和复方制剂组
抗高血压治疗比较
组别 |
平均剂量mg |
血压mmHg |
治疗结果 |
治疗前 |
治疗后 |
达标率% |
有效率% |
无效率% |
1.吲哒帕胺组n=80 |
3.5±0.7 |
159.3±15.3/91.9±5.4 |
141.4±16.3/84.3±7.5 |
46.3 |
70.2 |
29.8 |
2.依那普利组n=82 |
12.8±4.3 |
158.9±16.2/91.2±6.6 |
142.4±17.3/85.2±6.4 |
42.2 |
64.7 |
35.3 |
3.尼群地平组n=80 |
35.7±12.4 |
158.8±18.2/90.8±5.6 |
143.1±15.3/84.5±7.4 |
43.4 |
69.4 |
30.6 |
4.阿替洛尔组n=81 |
48.9±11.3 |
160.1±16.8/91.3±7.9 |
142.3±16.2/84.6±5.3 |
40.2 |
65.9 |
34.1 |
5.吲哒帕胺那普利、群地平、替洛尔复方制剂组n=82 |
1.2±0.23.0±5.09.6±3.212±4.1 |
160.7±18.1/92.2±7.2 |
127.6±17.9/81.3±7.4 |
72.8 |
91.3 |
8.7 |
P值 | |
1∶2∶3∶4∶5>0.05 |
1∶2∶3∶4>0.051∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.01 |
1∶2∶3∶4>0.051∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.01 |
1∶2∶3∶4>0.0511∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.05 |
1∶2∶3∶4>0.011∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.06 |
注:
(1)吲哒帕胺组治疗剂量:每次2.5~5毫克,每日1次;
依那普利组治疗剂量:每次5~10毫克,每日1-2次;
尼群地平组治疗剂量:每次10~30毫克,每日1-2次;
阿替洛尔组治疗剂量:每次12.5~50毫克,每日1-2次;
复方制剂组治疗剂量:每片含吲哒帕胺0.5mg,依那普利1.25mg,
尼群地平4mg,阿替洛尔5mg。每次1-2片,每天1-2次。
(2)血压达标:指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效:指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低
≥10mmHg;或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg.。
(4)P值指两组之间t检验值。
表3 吲哒帕胺组、依那普利组、尼群地平组和阿替洛尔组单药治疗组
与联合复方制剂治疗组抗高血压治疗副作用比较
组别 |
头痛 |
头晕 |
乏力 |
干咳 |
多尿 |
脸红 |
胫踝部水肿 |
心率加快 |
心动过缓 |
口干 |
低钾血 |
高钾血 |
血糖增高 |
总发生率% |
吲哒帕胺组n=80 |
0 |
0 |
1 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
2 |
1 |
0 |
1 |
5 |
依那普利组n=82 |
1 |
0 |
0 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
-0 |
0 |
1 |
0 |
6.1 |
尼群地平组n=80 |
2 |
1 |
0 |
0 |
0 |
2 |
3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
5 |
阿替洛尔组n=81 |
0 |
0 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
3 |
0 |
0 |
0 |
1 |
4.9 |
吲哒帕胺联合依那普利、尼群地平、阿替洛尔组n=82 |
1 |
0 |
0 |
1 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
2.4 |
P:1∶2∶3∶4>0.05;1∶5,2∶5,3∶5,4∶5均<0.05
结果证明:
吲哒帕胺组、依那普利组、尼群地平组、阿替洛尔组和吲哒帕胺联合依那普利、尼群地平和阿替洛尔固定复方制剂组的血压分别自治疗前的159.3±15.3/91.9±5.4mmHg,158.9±16.2/91.2±6.6mmHg,158.8±18.2/90.8±5.6mmHg,160.1±16.8/91.3±7.9mmHg,160.7±18.1/92.2±7.2mmHg,降至141.4±16.3/84.3±7.5mmHg,142.4±17.3/85.2±6.4mmHg,143.1±15.3/84.5±7.4mmHg,142.3±16.2/84.6±5.3mmHg,127.6±17.9/81.3±7.4mmHg。
各单药组治疗后平均血压明显下降(P均<0.001)
复方制剂组治疗后平均血压下降尤其明显(P<0.0001)
各单药组和复方制剂组之间治疗后收缩压和舒张压降低幅度差别显著(P均<0.01)。
复方制剂治疗组的血压达标率、有效率分别为72.8%和91.3%,明显优于各单药治疗组(P均<0.01);副作用发生率2.4%,明显少于各单药治疗组(P均<0.05)。
实施例9-15
复方降压制剂的制备
使用的吲哒帕胺为寿比山,天津利生制药厂生产;所用的血管紧张素转换酶抑制剂为雷米普利(瑞泰),安万特制药厂生产;所用的钙离子拮抗剂为氨氯地平(络活喜),辉瑞制药厂生产;所用的β阻滞剂为美托洛尔(倍他乐克),无锡阿斯特拉制药厂生产。
使用制药工业中的常规方法按下表4的配方制备成胶囊。
表4
实施例 |
吲哒帕胺的含量(mg/胶囊) |
血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和β阻滞剂的含量(mg/胶囊) |
9 |
0.25 |
雷米普利1 |
氨氯地平0.5 |
美托洛尔7.5 |
10 |
0.5 |
雷米普利1.5 |
氨氯地平1 |
美托洛尔10 |
11 |
0.75 |
雷米普利2 |
氨氯地平1.5 |
美托洛尔12.5 |
12 |
1 |
雷米普利2.5 |
氨氯地平2 |
美托洛尔15 |
13 |
1.25 |
雷米普利3 |
氨氯地平2.5 |
美托洛尔17.5 |
14 |
1.5 |
雷米普利3.5 |
氨氯地平4 |
美托洛尔20 |
15 |
1.75 |
雷米普利5 |
氨氯地平3.5 |
美托洛尔25 |
实施例16
对一组161例原发性高血压患者随机分为吲哒帕胺组、雷米普利组、氨氯地平组、美托洛尔组和吲哒帕胺联合雷米普利、氨氯地平和美托洛尔剂量固定配比的复方制剂组进行为期平均8周的观察,结果见下表5。
表5 吲哒帕胺组、雷米普利组、氨氯地平组、美托洛尔组和复方制剂组
抗高血压治疗比较
组别 |
平均剂量mg |
血压mmHg |
治疗结果 |
治疗前 |
治疗后 |
达标率% |
有效率% |
无效率% |
1.吲哒帕胺组n=32 |
3.6±0.6 |
158.7±14.7/90.8±6.2 |
140.8±15.6/83.7±6.7 |
45.7 |
70.9 |
29.1 |
2.雷米普利组n=32 |
9.8±0.6 |
159.2±15.7/91.1±5.8 |
142.2±16.484.2±5.7 |
42.4 |
63.6 |
36.4 |
3.氨氯地平组n=33 |
7.2±0.5 |
159.3±1525/91.3±6.6 |
140.1±16.1/83.4±6.5 |
46.3 |
70.7 |
29.3 |
4.美托洛尔组n=32 |
68.9±11.3 |
160.2±17.3/90.6±6.7 |
143.4±17.1/84.8±6.3 |
40.8 |
58.7 |
41.3 |
5.吲哒帕胺雷米普利、氨氯地平美托洛尔复方制剂组n=32 |
1.1±0.33.3±0.92.24±0.622.2±6.1 |
161.4±17.7/92.1±8.1 |
125.8±18.3/82.2±6.6 |
73.9 |
88.9 |
11.1 |
P值 | |
1∶2∶3∶4∶5>0.05 |
1∶2∶3∶4>0.051∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.01 |
1∶2∶3∶4>0.051∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.01 |
1∶2∶3∶>0.051∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.01 |
1∶2∶3∶4>0.051∶5<0.012∶5<0.013∶5<0.014∶5<0.01 |
注:
(1)吲哒帕胺组治疗剂量:每次2.5~5毫克,每日1次;
雷米普利组治疗剂量:每次5~10毫克,每日1次;
氨氯地平组治疗剂量:每次5-10毫克,每日1次;
美托洛尔组治疗剂量:每次25~50毫克,每日1-2次;
复方制剂组治疗剂量:每个胶囊含吲哒帕胺0.5mg,雷米普利1.5mg,
氨氯地平1mg,美托洛尔10mg。每次1-2个胶囊,每天1-2次。
(2)血压达标:指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效:指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低
≥10mmHg或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg.。
(4)P值指两组之间t检验值。
结果证明:
单药吲哒帕胺组、雷米普利组、氨氯地平组、美托洛尔组的血压分别自治疗前的158.7±14.7/90.8±6.2mmHg,159.2±15.7/91.1±5.8mmHg,159.3±1525/91.3±6.6mmHg1160.2±17.3/90.6±6.7mmHg,降至140.8±15.6/83.7±6.7mmHg,142.2±16.4/84.2±5.7mmHg,140.1±16.1/83.4±6.5mmHg,143.4±17.1/84.8±6.3mmHg(P均<0.001)。
吲哒帕胺联合雷米普利、氨氯地平和美托洛尔固定复方制剂组的血压分别自治疗前的161.4±17.7/92.1±8.1mmHg,降至125.8±18.3/82.2±6.6mmHg(P<0.0001)。
复方制剂组治疗后血压下降幅度与各单药组治疗后血压下降幅度之间差别显著(P<0.01)。
复方制剂治疗组的血压达标率、有效率分别为73.9%和88.9%,明显优于各单药治疗组(P均<0.01);副作用发生率2.8%,明显少于各单药治疗组(P均<0.05)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的以上描述的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。