CN101548985B

CN101548985B - 一种复方降压药物及其制备方法

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Publication number: CN101548985B
Application number: CN2009100115610A
Authority: CN
Inventors: 赖福平
Original assignee: 赖福平
Current assignee: Shenyang Oasis Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2009-05-15
Filing date: 2009-05-15
Publication date: 2011-05-18
Anticipated expiration: 2029-05-15
Also published as: CN101548985A

Abstract

本发明公开了一种复方药物，特别是涉及一种复方降压药物及其制备方法，属于药品技术领域。它下述原料药按所述重量份数制备而成：氢氯噻嗪2份、硫酸双肼屈嗪1.5份、盐酸异丙嗪2份、芦丁5份、磷酸氯喹2.5份、氯化钾30份、盐酸硫胺1份、盐酸吡多辛1份、利血平0.03份、三硅酸镁30份、淀粉2-5份、硬脂酸镁0.1-0.8份、淀粉浆10-30份。本发明药物在高血压病的降压过程中血压波动小，它还具有治疗效果好、副作用也小、起效时间短、药效持续时间长的特点。

Description

一种复方降压药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方药物，特别是涉及一种复方降压药物及其制备方法，属于药品技术领域。

背景技术

高血压是一种以体循环动脉收缩压(SBP)和舒张压(DBP)升高为特征的临床综合症，它是目前临床最常见、最重要的心血管疾病之一。随着人们生活水平的不断提高，高血压的患病率也在逐年增长。高血压是以体循环动脉血压持续性增高为主要表现的临床综合症。高血压病因不明，称之为原发性高血压，占总高血压患者的95％以上。继发性高血压是继发于肾、内分泌和神经系统疾病的高血压，多为暂时的，在原发的疾病治疗好了以后，高血压就会慢慢消失。在高血压的治疗方面，常规降压药物在高血压病的降压过程中血压波动大，药物治疗效果差，副作用大，起效时间长，药效持续时间短。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种复方降压药物及其制备方法，它在高血压病的降压过程中血压波动小，治疗效果好，副作用也小，起效时间短，药效持续时间长。

为了解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的。

一种复方降压药物，它是由下述原料药按所述重量份数制备而成：氢氯噻嗪2份、硫酸双肼屈嗪1.5份、盐酸异丙嗪2份、芦丁5份、磷酸氯喹2.5份、氯化钾30份、盐酸硫胺1份、盐酸吡多辛1份、利血平0.03份、三硅酸镁30份、淀粉2-5份、硬脂酸镁0.1-0.8份、淀粉浆10-30份。

上述复方降压药物，它是由下述原料药按所述重量份数制备而成：氢氯噻嗪2份、硫酸双肼屈嗪1.5份、盐酸异丙嗪2份、芦丁5份、磷酸氯喹2.5份、氯化钾30份、盐酸硫胺1份、盐酸吡多辛1份、利血平0.03份、三硅酸镁30份、淀粉3-4份、硬脂酸镁0.2-0.6份、淀粉浆15-25份。

上述复方降压药物，它是由下述原料药按所述重量份数制备而成：氢氯噻嗪2份、硫酸双肼屈嗪1.5份、盐酸异丙嗪2份、芦丁5份、磷酸氯喹2.5份、氯化钾30份、盐酸硫胺1份、盐酸吡多辛1份、利血平0.03份、三硅酸镁30份、淀粉3.57份、硬脂酸镁0.4份、淀粉浆20份。

所述的淀粉浆中淀粉的含量为2-10％。

本发明上述药物可以采用化学制剂的常规方法制成任何内服剂型，但为了方便患者服用并减少毒副作用，使药物发挥更好的效果，本发明的发明人经过长期试验证实，将上述药物制成片剂效果较好，但这不能用于限定本发明的保护范围，采用上述原料药制成的药品任意内服剂型，治疗高血压的效果均很显著，如丸剂、胶囊、颗粒剂等。

上述复方降压药物制成片剂的方法如下：按所述重量份数取硫酸双肼屈嗪、利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、芦丁、磷酸氯喹、氯化钾、盐酸硫胺、盐酸吡多辛、三硅酸镁、淀粉加入湿法制粒机内混合；取所述重量份数的淀粉浆缓缓加入到湿法制粒机内，边加边搅拌10--60分钟，制成适宜的颗粒，再进行干燥，干燥后加入硬脂酸镁，过筛整粒压制成片既得。

所述的干燥温度控制在75～85℃，干颗粒水份控制在3.0～6.0％。

所述的过筛为18目筛。

本发明的优点和效果如下：

本发明人经过大量试验验证将原料药中增添了淀粉、硬脂酸镁和淀粉浆，并按照上述用量添加到硫酸双肼屈嗪、利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、芦丁、磷酸氯喹、氯化钾、盐酸硫胺、盐酸吡多辛、三硅酸镁中，使他们产生了协同作用，缩短了药物的起效时间，在高血压病的降压过程中血压波动较小，提高了药物的治疗效果，延长了药效持续时间。在本发明药物中淀粉、硬脂酸镁和淀粉浆不仅仅是起到药物填充、粘结等辅料作用，同时也起到了原料药的作用，它们的加入使本发明药物效果有了很大幅度的提升。下面结合试验数据进一步说明本发明药物的有益效果。

药效学试验数据：

药理毒理：利血平为肾上腺素能神经抑制药，可阻止肾上腺素能神经末梢内介质的贮存，将囊泡中具有升压作用的介质耗竭。硫酸双肼屈嗪为血管扩张药，可松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力。氢氯噻嗪则为利尿降压药，能增加利血平和硫酸双肼屈嗪的降压作用；还能降低它们的水钠潴留的副作用。三药联合应用有显著的协同作用，促进血压下降，提高了疗效，从而降低了各药的剂量和不良反应。盐酸异丙嗪为抗组胺药，能竞争性阻断H₁受体而产生抗组胺作用。

药理实验研究：降压药含利血平、硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、磷酸氯喹、盐酸硫胺、盐酸吡多辛、芦丁、氯化钾、三硅酸镁等。经过三十余年的临床应用普遍反应效果好、副作用小，深受患者欢迎。为了进一步分析其药理作用及其特点，我们对本品药物的降压作用，起效和持续时间；对脑血流量的影响及血管舒张作用强度，分别进行了动物实验。其结果简述如下。

试验方法：

实验材料

1、测定LD₅₀供试品制备：取本发明实施例1中的降压药各成分的原料药(不含三硅酸镁)，用0.5％羧甲基纤维素配成混悬液(相当0.75片/ml)备用。

2、降血压和脑血流量实验用供试品制备取本品原料药，以0.3％淀粉浆配成混悬液(相当0.75片/ml)备用。

3、离体动脉条实验用供试品制备：取取本发明实施例1中的原料药(不含氯化钾、三硅酸镁)，用0.3％淀粉浆配成混悬液(相当0.75片/ml)备用。

LD50测定：取小白鼠20只，体重18～22克，雌雄兼有，随机分组，每组10只，组间剂量比为1∶0.7。按简化机率单位法测定。小白鼠灌胃给药LD50为16.95片/公斤体重；腹腔给药为LD507.40片/公斤体重。

降血压实验：取健康家兔8只，体重2.0～2.5公斤，雌雄兼有，乌拉坦麻醉，肝素抗凝，颈动脉插管，按动脉血压描记测量方法，描记正常值后，腹腔注射供试品10ml/公斤体重，用0.3％淀粉浆作为对照实验，描记血压变化。

本发明药物家兔降血压实验结果：

结果表明，本发明药物降压作用起效时间平均为40～60分钟，给药后4小时血压降低36％持续时间在5小时以上。

(一)家兔离体动脉条实验

取健康家兔2只，主动脉条一段，置充氧的Krebe氏液中，剪去附着物，螺旋剪成3mm×2.5cm血管条，挂入充氧，保温(37-38℃)的Krebe氏液麦氏浴中，通过横杆与传感器相联，稳定一小时，调数字显示为零(±0.02)。给25％KCL液0.3ml，观察半小时，记录最高值(绝对值)。冲洗KCL液4次。稳定半小时，再调数字显示为零。给复方降压片液0.3ml，5分钟后再给25％KCL液0.3ml，观察半小时，记录数字显示最高值。如此反复进行，观察供试液对抗因氯化钾收缩动脉条的作用。结果表明，复方降压片抑制率为94.51％。

为进一步观察复方降压片中所含盐酸异丙嗪对血管舒张作用，给盐酸异丙嗪溶液(30mg/20ml)，按上述方法操作，结果表明，盐酸异丙嗪抑制率为64.80％。

(二)对家兔颈动脉血流量影响

取健康家兔4只，体重2.5～3.0公斤，雌雄兼有，乌拉坦麻醉，用MF-27型方波电磁血液流量计，以FR2mm探头测定家兔颈动脉血流量。待血流量平稳后，记录正常值。腹腔注射供试液10ml/公斤体重，记录血流量变化。

结果表明，给药后家兔颈动脉血流量逐渐降低。

(三)本发明药物对家兔颈动脉血流量影响

在给药后20分钟降低9％；1小时降低22％；1小时20分钟降低26％；2小时降低43％持续到3小时。

小结：

(一)药理实验表明，本品特点是毒性较低，降血压作用起效快，作用缓和而持久。

本处方是降压药、利尿药、镇静药为组成的，其降压作用也是多方面的，从实验结果来看，本品还具有很强的血管舒张作用，而盐酸异丙嗪是本方中直接舒张血管作用的主要药物。

(二)本品似乎能减少家兔颈动脉血流量。据此推测可能对脑血流量也有影响，这是值得重视的。

本发明药物临床试验数据一：

复方降压片对高血压病269例的疗效总结

为了观察本发明复方降压片效果，特选用爱达芬作对照组，观察二个月，现将结果报告如下。

一般资料：

1、本发明实施例1制备的药物组：231例，男144例，女87例年龄29～81岁(平均52岁)，病程半年～40年(平均9年)治疗前平均血压169/106毫米汞柱，I期127例，II期93例，III期11例。

2、爱达芬组：38例，男23例，女15例，年龄21～68岁(平均50岁)，病程半年～30年(平均7年)治疗前平均血压171/193毫米汞柱，I期26例，II期12例。

按一九七四年标准对高血压病进行诊断、分期和疗效判定。治疗前对全部病人均进行过眼底、血脂和心电图检查。全部病例均在门诊观察。每周上午测血压一次，4周为一疗程。剂量为复方降压片1～2片，口服每日三次；爱达芬1～2片口服每日三次。血压下降后酌情减量。

(一)降压效果分析：

表1复方降压片血压下降幅度

表2爱达芬血压下降幅度

从表1、表2可以看出本发明药物复方降压片对各期高血压病的疗效均比爱达芬疗效显著，尤其对II期高血压病两组疗效比较更为明显。复方降压片收缩压治疗后平均下降幅度为34.1±18.1，而爱达芬组为18.0±23.1；复方降压片组舒张压治疗后均下降幅度为20.9±11.4，爱达芬组为7.8±8.3。

因为两组基数相差较大，难以作对比，特将复方降压片组中经严格挑选，治疗前血压程度、病情、病程、性别、年龄、眼底及心电图变化，并发症等与爱达芬组相一致的38例，进行疗效比较见表3。

表3两组各38例

从表3可见，两组血压值降低幅度，复方降压片组明显优于爱达芬组，收缩压及舒张压治疗后平均下降幅度，两组比较，经t值测验P＜0.01，均有非常显著性差异。两组疗效比较，复方降压片组显效33例(86.8％)，有效4例(10.5％)，无效1例(2.6％)，爱达芬组显效21例(55.3％)，有效11例(28.9％)，无效6例(15.8％)，两组比较有非常显著性差异(P＜0.01)。

(二)症状疗效：复方降压片治疗组231例中，治疗前有182例有不同程度的头痛，服药后症状消失者67.5％，而爱达芬组头痛症状消失者37.03％，其他如头昏、眩晕、失眠、心悸等症状的改善也以复方降压片为优。

(三)副作用：复方降压片治疗组在服药期间主要副作用为口干26例(11.3％)，鼻闭25例(10.8％)，服药剂量大时困倦、瞌睡。爱达芬治疗组口干7例(18.4％)，鼻闭4例(10.5％)，两组副作用基本相似。以上副作用均较轻微，不影响继续服药，不需特殊处理而自行缓解。

临床试验数据二：

本发明实施例1制得药物对高血压病的疗效总结：

为了观察本发明复方降压片降压效果及起效时间和药效持续时间，特不添加本发明原料要中的淀粉、硬脂酸镁、淀粉浆而是选用糊精、微晶纤维素、糊精替换制成的药物，制备方法和本发明实施例1的方法相同，此药物作对照组，观察二个月，现将结果报告如下。

一般资料：

1、本发明实施例1制备的药物组为实验组：72例，男44例，女28例年龄29～81岁(平均52岁)，病程半年～40年(平均9年)治疗前平均血压169/106毫米汞柱，I期42例，II期20例，III期10例。

2、没有添加淀粉、硬脂酸镁、淀粉浆而是采用糊精、微晶纤维素、糊精制备的片剂组为对照组：38例，男23例，女15例，年龄21～68岁(平均50岁)，病程半年～30年(平均7年)治疗前平均血压168/107毫米汞柱，I期19例，II期12例，III期7例。

按一九七四年标准对高血压病进行诊断、分期和疗效判定。治疗前对全部病人均进行过眼底、血脂和心电图检查。全部病例均在门诊观察。每周上午测血压一次，4周为一疗程。剂量为实验组1～2片，口服每日三次；对照组1～2片，口服每日三次。

(一)降压效果分析：

表1实验组血压下降幅度

表2对照组血压下降幅度

从表1、表2可以看出实验组对各期高血压病的疗效均比对照组疗效显著，尤其对II期高血压病两组疗效比较更为明显。

(二)降血压实验

结果表明，实验组降压作用起效时间平均为40～60分钟，给药后4小时血压降低36％持续时间在5小时以上。而对照组降压作用起效时间平均为65～85分钟，给药后4小时血压降低28％持续时间在4小时左右。

结果

结果表明，实验组在降压效果和起效时间以及药效持续时间方面都优于对照组。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明的保护范围不是实施例所限。

实施例1：

本发明药物是由下述原料药按所述重量制备而成：氢氯噻嗪2g、硫酸双肼屈嗪1.5g、盐酸异丙嗪2g、芦丁5g、磷酸氯喹2.5g、氯化钾30g、盐酸硫胺g、盐酸吡多辛1g、利血平0.03g、三硅酸镁30g、淀粉3.57g、硬脂酸镁0.4g、淀粉浆20g。

将其制备成片剂的方法如下：

按所述重量取硫酸双肼屈嗪、利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、芦丁、磷酸氯喹、氯化钾、盐酸硫胺、盐酸吡多辛、三硅酸镁、淀粉加入湿法制粒机内混合；取所述重量份数的淀粉浆缓缓加入到湿法制粒机内，淀粉浆中淀粉的含量为2-10％；边加边搅拌10--60分钟，制成适宜的颗粒，再进行干燥，干燥(干燥温度控制在75～85℃，干颗粒水份控制在3.0～6.0％)后加入硬脂酸镁，用18目筛整粒，压制成片即得。

实施例2：

本发明药物是由下述原料药按所述重量制备而成：氢氯噻嗪2g、硫酸双肼屈嗪1.5g、盐酸异丙嗪2g、芦丁5g、磷酸氯喹2.5g、氯化钾30g、盐酸硫胺g、盐酸吡多辛1g、利血平0.03g、三硅酸镁30g、淀粉2g、硬脂酸镁0.1g、淀粉浆10g。

其制备方法同实施例1。

实施例3：

本发明药物是由下述原料药按所述重量制备而成：氢氯噻嗪2g、硫酸双肼屈嗪1.5g、盐酸异丙嗪2g、芦丁5g、磷酸氯喹2.5g、氯化钾30g、盐酸硫胺g、盐酸吡多辛1g、利血平0.03g、三硅酸镁30g、淀粉5g、硬脂酸镁0.8g、淀粉浆30g。

其制备方法同实施例1。

实施例4：

本发明药物是由下述原料药按所述重量制备而成：氢氯噻嗪2g、硫酸双肼屈嗪1.5g、盐酸异丙嗪2g、芦丁5g、磷酸氯喹2.5g、氯化钾30g、盐酸硫胺g、盐酸吡多辛1g、利血平0.03g、三硅酸镁30g、淀粉3g、硬脂酸镁0.6g、淀粉浆25g。

其制备方法同实施例1。

实施例5：

本发明药物是由下述原料药按所述重量制备而成：氢氯噻嗪2g、硫酸双肼屈嗪1.5g、盐酸异丙嗪2g、芦丁5g、磷酸氯喹2.5g、氯化钾30g、盐酸硫胺g、盐酸吡多辛1g、利血平0.03g、三硅酸镁30g、淀粉4g、硬脂酸镁0.2g、淀粉浆15g。

其制备方法同实施例1。

实施例6：

氢氯噻嗪2份、硫酸双肼屈嗪1.5份、盐酸异丙嗪2份、芦丁5份、磷酸氯喹2.5份、氯化钾30份、盐酸硫胺1份、盐酸吡多辛1份、利血平0.03份、三硅酸镁30份、淀粉3.5份、硬脂酸镁0.35份、淀粉浆18份。

将其制成颗粒剂的制备方法如下：按所述重量取硫酸双肼屈嗪、利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、芦丁、磷酸氯喹、氯化钾、盐酸硫胺、盐酸吡多辛、三硅酸镁、淀粉加入湿法制粒机内混合；取所述重量份数的淀粉浆缓缓加入到湿法制粒机内，淀粉浆中淀粉的含量为2-10％；边加边搅拌10--60分钟，制成适宜的颗粒，再进行干燥，干燥(干燥温度控制在75～85℃，干颗粒水份控制在3.0～6.0％)后加入硬脂酸镁，制粒既得颗粒剂。

实施例7：

氢氯噻嗪2份、硫酸双肼屈嗪1.5份、盐酸异丙嗪2份、芦丁5份、磷酸氯喹2.5份、氯化钾30份、盐酸硫胺1份、盐酸吡多辛1份、利血平0.03份、三硅酸镁30份、淀粉4.5份、硬脂酸镁0.55份、淀粉浆22份。

将其制成胶囊的制备方法如下：按所述重量取硫酸双肼屈嗪、利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、芦丁、磷酸氯喹、氯化钾、盐酸硫胺、盐酸吡多辛、三硅酸镁、淀粉加入湿法制粒机内混合；取所述重量份数的淀粉浆缓缓加入到湿法制粒机内，淀粉浆中淀粉的含量为2-10％；边加边搅拌10--60分钟，制成适宜的颗粒，再进行干燥，干燥(干燥温度控制在75～85℃，干颗粒水份控制在3.0～6.0％)后加入硬脂酸镁，装入胶囊中既得胶囊剂。

Claims

1.一种复方降压药物，其特征在于它是由下述原料药按所述重量份数制备而成：氢氯噻嗪2份、硫酸双肼屈嗪1.5份、盐酸异丙嗪2份、芦丁5份、磷酸氯喹2.5份、氯化钾30份、盐酸硫胺1份、盐酸吡多辛1份、利血平0.03份、三硅酸镁30份、淀粉3.57份、硬脂酸镁0.4份、淀粉浆20份；所述的淀粉浆中淀粉的含量为2-10％。

2.一种权利要求1所述的复方降压药物片剂的制备方法，其特征在于按所述重量份数取上述复方降压药物制成片剂的方法如下：按所述重量份数取硫酸双肼屈嗪、利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、芦丁、磷酸氯喹、氯化钾、盐酸硫胺、盐酸吡多辛、三硅酸镁、淀粉加入湿法制粒机内混合；取所述重量份数的淀粉浆缓缓加入到湿法制粒机内，边加边搅拌10--60分钟，制成适宜的颗粒，再进行干燥，干燥后加入硬脂酸镁，过筛整粒压制成片即得。

3.根据权利要求2所述的复方降压药物片剂的制备方法，其特征在于所述的干燥温度控制在75～85℃，干颗粒水份控制在3.0～6.0％。

4.根据权利要求2所述的复方降压药物片剂的制备方法，其特征在于所述的过筛为18目筛。