CN105106163A - 一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗心绞痛和心肌缺血的药物组合物，所述组合物由尼可地尔、β受体阻断剂和药学上可以接受的辅料组成。该药物组合具有良好的抗心绞痛和心肌缺血的作用，不易引起耐药性，可以克服单药使用的多种不良反应，降低毒副作用，并且在抗心绞痛和心肌缺血的治疗中表现出较好的协同作用。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物及其制备方法。
背景技术
心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢。其诱因是由于心肌缺氧而造成代谢产物的堆积，这些物质刺激心脏局部的交感神经末梢，住处由传入神经经下段颈及上段胸交感神经节和相应脊髓段送至大脑后在相应脊髓段的脊神经所分布的皮肤区域产生不适感。心绞痛既可因心肌耗氧量暂时增加超出了已狭窄的冠状动脉供氧能力而发生，例如可以体力活动、情绪激动、寒冷、暴饮暴食等的影响下发作，亦可因冠状动脉痉挛导致心肌供氧不足而引起。
临床上心绞痛发作分为以下三种类型：
1.稳定性心绞痛(stableanginapectoris)，亦称为轻型心绞痛，此时心绞痛一般不发作，可稳定数月，仅在重体力劳动时发作。此类心绞痛是由于暂时性急性或慢性相对性心肌缺血所引起。
2.不稳定性心绞痛(instableanginapectoris)，临床上颇不稳定，可在负荷时或休息时发作，或其强度和(或)频度增加。此类患者大多至少有1支冠状动脉大支近侧端高度狭窄。在心绞痛强度增加的病例常见冠状动脉主干和3支冠状动脉狭窄。镜下，常见到因弥散性心肌细胞坏死引起的弥漫性间质性心肌纤维化，可导致慢性肌原性心功能不全，伴有左心室扩张。
3.变异型心绞痛(variantanginapectoris)，亦称为Prinzmetal心绞痛，多无明显诱因而在休息时发作，仅少数在工作负荷中发病。发作时心电图见ST段反而升高。血管造影证明，此型心绞痛时可见到冠状动脉痉挛，直至其管腔狭窄。这种血管痉挛大多发生在有明显狭窄的冠状动脉，但有时也可见于冠状动脉无明显病变的患者。
目前临床常用抗心绞痛药物包括：
1.硝酸酯类：硝酸酯在血管平滑肌与细胞内SH基结合产生NO，激活鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸(cGMP)生成增加，后者使平滑肌Ca离子内流减少，血管平滑肌松弛使血管扩张，心脏前、后负荷和LV舒张末期容积下降，心肌氧耗量下；扩张冠脉，改善侧枝循环，从而缓解心肌供血不足。但硝酸酯类药物在治疗中会增加交感紧张度，导致反射性心动过速，引起头疼、心悸和低血压反应等副作用，并且长期服用由于巯基耗尽、鸟甘酸环化酶敏感性降低等原因会出现耐药性。
2.β受体阻断剂：具有阻断拟交感胺类对心率和心收缩力受体的刺激作用，减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量，从而缓解心绞痛的发作。此外，还减低运动时血流动力的反应，使在同一运动量水平上心肌耗氧量减少；使不缺血的心肌区小动脉(阻力血管)缩小，从而使更多的血液通过极度扩张的侧支循环(输送血管)流入缺血区。但β受体阻断剂所致的心肌收缩力减弱，使射血时间延长，心排血不完全，心室容积扩大，增加了心肌耗氧量。
3.钙通道阻断剂：本类药物抑制钙离子进入细胞内，也抑制心肌细胞兴奋-收缩耦联中钙离子的利用。因而抑制心肌收缩，减少心肌耗氧；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的血供；扩张周围血管，降低动脉血压，减轻心脏负荷；还降低血液黏度，抗血小板聚集，改善心肌的微循环。但钙通道阻断剂会引起心率和血压的变化。
其中以硝酸酯类药物和β受体阻断剂药物最为常用，当存在某些禁忌症或治疗特殊型心绞痛时考虑使用钙通道阻断剂。
尼可地尔是日本研制的新一类抗心绞痛药物，具有双重抗心绞痛机制：①尼可地尔是具有硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物，属于硝酸酯类，通过激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，产生类硝酸酯作用，对大的冠状动脉有较强的扩张作用，增加冠状动脉血流量，也能扩张静脉降低心脏前负荷；②ATP敏感的K+通道开放作用，使血管平滑肌和线粒体的K+-ATP通道开放，通过细胞膜超极化，抑制电位依赖的Ca2+内流，舒张小冠状动脉和阻力血管，增加冠状动脉血流；扩张全身阻力和容量血管，降低心脏前后负荷和心肌耗氧量；此外，还能解除冠状动脉痉挛，增加侧支循环及心内膜下供血。因此，尼可地尔降低心肌耗氧量同时增加心肌供氧，双重改善心肌缺血。日本、欧洲和中国的临床报告提示尼可地尔具有与硝酸酯、β受体阻断剂和钙拮抗药相当甚至更佳的抗心绞痛作用。临床试验显示尼可地尔可预防稳定型心绞痛患者心绞痛发作及改善运动耐力。
IONA和JCAD研究显示稳定型心绞痛患者长期服用尼可地尔可显著改善预后，减少主要冠状动脉事件或心血管死亡。尼可地尔耐受性好，无耐药性，不良反应轻微。
但是，由于尼可地尔具有硝酸酯类作用，因此也存在硝酸酯类药物的部分副作用，同时近年来有报告发现尼可地尔可引起口腔、肛门及胃肠道溃疡，研究表明，溃疡发生率呈现浓度依赖性，当每天尼可地尔剂量大于40mg时，溃疡、肠瘘和肠穿孔的发生几率大大提高，这被认为是尼可地尔在体内会代谢为烟酸和烟酰胺，过量的上述代谢产物无法完全融入人体内烟酸和烟酰胺池而溢出，在血液中引起加快血流量和抗凝的作用，从而导致溃疡发生。
发明内容：
本发明为解决现有技术中存在的问题，提供一种组方合理，配比优化的抗心绞痛药物组合物，以增加其协同作用，提高药效，并减少不良反应和毒性作用。
鉴于上述背景技术提到的各种抗心绞痛药物存在的问题，本发明提供了一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物，发明人在经过大量的筛选研究实验后发现，选择合适的β受体阻断剂与尼可地尔以适当的比例组成药物复方，具有明显的协同作用和良好的抗心绞痛效果；同时组方中各药物还可以较好地互补抵消各自的副作用。
本发明提供了一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物，其包含有尼可地尔、β受体阻断剂和药学上可以接受的辅料。
所述的β受体阻断剂为普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、醋定洛尔及其生理上可接受的的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
优选地，所述的β受体阻断剂为普萘洛尔、索他洛尔、阿替洛尔及其生理上可接受的的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
所述的药物组合物按重量份数计，二组分的比例为尼可地尔：β受体阻断剂为1～10：30～300；优选为尼可地尔：β受体阻断剂为1～5：35～100，进一步优选的是尼可地尔：β受体阻断剂＝1～2：1～20。
所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料等的一种或一种以上的混合物。
所述的粘合剂可以是蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆等。
所述的填充剂可以是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇等。
所述的崩解剂可以是干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。
所述的润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁等。
所述的助流剂可以是微粉硅胶、滑石粉等。
所述的包衣材料可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素等。
所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂等，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光剂如二氧化钛等。
本发明的另一个目的在于提供药物组合物的制备方法。
本发明中所涉及的药物组合物的制备方法，其制备方法包括但不限于以下步骤：粉碎、过筛、称量、加入粘合剂、制粒、干燥、总混、压片或填充等过程。其中制粒采用干法制粒；粘合剂可以是外加、内加或内外加；压片可以是直接压片或制粒压片。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量的尼可地尔和β受体阻断剂，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀；
(2)称取处方量的粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂粉碎过60目筛，混合均匀；
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体；
(4)检验中间体含量，计算片重，直接压片；
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
本发明的再一个目的在于提供本发明药物的治疗用途。
本发明药物组合物在制备治疗心肌缺血引起的相关疾病的药物中的应用。
本发明药物组合物在制备治疗心肌组织损伤引起的相关疾病的药物中的应用。
本发明的药物组合物在制备治疗缓解心绞痛，包括稳定性心绞痛，不稳定心绞痛和变异型心绞痛的药物中的应用。
本发明抗心绞痛药物组合物中，尼可地尔具有硝酸酯类扩血管和钾离子通道开放舒张血管从而增大血流量的双重抗心绞痛机制，相对于硝酸酯类药物不易引起药物耐受性，但尼可地尔仍不可避免的存在硝酸酯类的部分副作用，在治疗中会增加交感紧张度，导致反射性心动过速，引起头疼、心悸等，而组合物中选择合适的β受体阻断剂与尼可地尔以适当的比例组成药物复方，其减缓心速作用可以中和尼可地尔上述副作用，同时自身带来的心肌收缩力减弱，使射血时间延长，心排血不完全，心室容积扩大，增加心肌耗氧量的不利影响也会被尼可地尔的硝酸酯作用矫正，两者可以较好地互补抵消各自的副作用。同时本发明人通过实验研究发现，本发明尼可地尔与β受体阻断剂以适当比例组成的药物复方具有明显的协同作用和良好的抗心绞痛效果，而复方可降低组分尼可地尔的用药量却达到相同或更优的治疗效果，使患者由尼可地尔长期使用导致溃疡发生的风险大大降低。综上所述，本发明开发的尼可地尔与β受体阻断剂的复方抗心绞痛药物组合物在临床上预计会有良好的应用前景。
附图说明
图1：不同药物组合物对家兔心绞痛模型T波高度的影响
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的产品和制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明产品和制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实验例1：β受体阻断剂与尼可地尔药物组合物在清醒家兔心绞痛模型中的抗心绞痛药效研究。
1、实验动物和实验分组：实验选取雄性大耳白家兔150只(第四军医大学提供)，体质量(2.2±0.1)kg。随机分为15组，每组10只。分组如下：
(1)正常对照组：灌胃给予同体积0.5％CMC；
(2)模型对照组：灌胃给予同体积0.5％CMC；
(3)对比例1组(尼可地尔)：0.5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(4)对比例2组(普萘洛尔)：1mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(5)对比例3组(索他洛尔)：2mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(6)对比例4组(阿替洛尔)：2.5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(7)实施例1组(尼可地尔+普萘洛尔)：0.25mg/kg+0.5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(8)实施例2组(尼可地尔+索他洛尔)：0.25mg/kg+1mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(9)实施例3组(尼可地尔+阿替洛尔)：0.25mg/kg+1.25mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(10)实施例4组(尼可地尔+普萘洛尔)：0.125mg/kg+1mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(11)实施例5组(尼可地尔+索他洛尔)：0.125mg/kg+2mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(12)实施例6组(尼可地尔+阿替洛尔)：0.125mg/kg+2.5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(13)实施例7组(尼可地尔+普萘洛尔)：0.5mg/kg+0.25mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(14)实施例8组(尼可地尔+索他洛尔)：0.5mg/kg+0.5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(15)实施例9组(尼可地尔+阿替洛尔)：0.5mg/kg+0.62mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
在清醒状态下，家兔在固定盒中适应性训练一段时间后用于实验。动物禁食24h，右前肢及双后肢电极放置区去毛，贴附带泡沫垫的Ag/AgCl电极，连接多导生理记录仪测定Ⅱ导联心电图，经MP-150系统采集、转换为数字信号存储于电脑中。禁食24h的家兔给药30min后，经耳缘iv血管加压素0.05IU/kg引起冠脉血管痉挛，并记录造模后1min的心电图，通过软件AcqKnowledgev.3.8.2测量T波高度(mv)。结果如下(表1和图1)：
表1.不同药物组合物对家兔心绞痛模型T波高度的影响
| 组别 | T波高度(mV) |
| 正常对照组 | 0.175±0.008 |
| 模型对照组 | 0.261±0.014 |
| 对比例组1 | 0.224±0.012* |
| 对比例组2 | 0.231±0.009* |
| 对比例组3 | 0.229±0.015* |
| 对比例组4 | 0.238±0.016* |
| 实验例组1 | 0.197±0.007*# |
| 实验例组2 | 0.201±0.012*# |
| 实验例组3 | 0.210±0.006*# |
| 实验例组4 | 0.196±0.015*# |
| 实验例组5 | 0.205±0.008*# |
| 实验例组6 | 0.201±0.011*# |
| 实验例组7 | 0.203±0.016*# |
| 实验例组8 | 0.200±0.013*# |
| 实验例组9 | 0.199±0.009*# |
*：相对于模型对照组，p<0.05；#：相对于尼可地尔对比例组1，p<0.05
从以上实验结果可以看出，对比例1-4组，实施例1-9组T波高度相对于模型对照组均有下降，且有显著性差异，表明给药组均能在一定程度控制心绞痛的发作程度，而本发明实施例1～9组T波高度相对于单方药物对比例组中效果最好的尼可地尔组有下降，且有显著性差异，表明本发明复方组抗心绞痛效果明显优于单方组。
本发明采用的家兔心绞痛模型是在家兔耳缘静注血管加压素0.05IU/kg可引起冠状动脉血管痉挛，诱发心绞痛，T波高度变化作为心绞痛标志，血管加压素(精氨酸加压素)实际上是一种抗利尿激素，当给药剂量远远大于其发挥抗利尿激素效应时，它将成为一种非肾上腺素能样的有效的血管收缩药物。而本发明采用的模型是一种能使家兔保持清醒状态进行药物研究的模型，从而避免动物在麻醉状态下呼吸、心率等生理特征与清醒动物不同，使结果更加可靠。
实验例2：β受体阻断剂与尼可地尔药物组合物对心肌缺血再灌注大鼠损伤的保护作用。
1、实验动物和实验分组：实验选取雄性SD大鼠150只(第四军医大学提供)，体质量(250±20)kg。随机分为15组，每组10只。分组如下：
(1)正常对照组：灌胃给予同体积0.5％CMC；
(2)模型对照组：灌胃给予同体积0.5％CMC；
(3)对比例1组(尼可地尔)：1mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(4)对比例2组(普萘洛尔)：2mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(5)对比例3组(索他洛尔)：4mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(6)对比例4组(阿替洛尔)：5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(7)实施例1组(尼可地尔+普萘洛尔)：0.5mg/kg+1mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(8)实施例2组(尼可地尔+索他洛尔)：0.5mg/kg+2mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(9)实施例3组(尼可地尔+阿替洛尔)：0.5mg/kg+2.5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(10)实施例4组(尼可地尔+普萘洛尔)：0.25mg/kg+2mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(11)实施例5组(尼可地尔+索他洛尔)：0.25mg/kg+4mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(12)实施例6组(尼可地尔+阿替洛尔)：0.25mg/kg+5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(13)实施例7组(尼可地尔+普萘洛尔)：1mg/kg+0.5mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(14)实施例8组(尼可地尔+索他洛尔)：1mg/kg+1mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
(15)实施例9组(尼可地尔+阿替洛尔)：1mg/kg+1.25mg/kg，与0.5％CMC混匀灌胃；
2.试验方法：SD大鼠腹腔内注射10％乌拉坦(1ml/100g)腹腔麻醉后,行气管插管,上微型呼吸机。于左侧第2-5肋间开胸,以左心耳下缘进针,经左冠状动脉前降支,于肺动脉圆锥下缘出针,用5号线结扎。线两段共同穿过聚乙烯小管,用止血镍夹紧小管造成心肌缺血,缺血30min，放松使心肌复灌120min，从而制得缺血再灌模型。实施例组均在手术前30min灌胃给药。再灌结束后，分别取股静脉血,离心后分离血浆,用半自动生化分析仪测定血清乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)含量；向左心室内注入饱和曲利苯蓝溶液(2％)2min后,取下心脏称重,置于-20℃冰箱冷冻20min后将其取出,由心尖到心底切成4片。蓝染区为正常心肌,非蓝染区为缺血心肌,然后将缺血心肌行红四氮唑(TTC)染色(1％),37℃15min,白色为梗塞心肌,计算心肌梗塞范围(MFA％)＝梗塞心肌重量(MFG)/缺血心肌重量(ISG)×100％。
实验结果如下：
| 分组 | 心梗范围(MFA％) | LDH(IU/mL) | CK(IU/mL) |
| 正常对照组 | 0 | 1.02±0.04 | 1.23±0.11 |
| 模型对照组 | 51.31±10.28 | 1.64±0.16* | 3.28±0.24 |
| 对比例组1 | 28.12±9.08* | 1.35±0.06* | 2.29±0.12* |
| 对比例组2 | 30.83±8.69* | 1.38±0.12* | 2.41±0.27* |
| 对比例组3 | 32.84±7.36* | 1.40±0.13* | 2.35±0.13* |
| 对比例组4 | 29.61±8.06* | 1.39±0.08* | 2.28±0.23* |
| 实验例组1 | 15.44±5.71*# | 1.12±0.08*# | 1.81±0.17*# |
| 实验例组2 | 16.34±7.07*# | 1.09±0.06*# | 1.93±0.11*# |
| 实验例组3 | 14.82±8.02*# | 1.18±0.11*# | 1.84±0.13*# |
| 实验例组4 | 17.52±4.93*# | 1.14±0.05*# | 1.97±0.16*# |
| 实验例组5 | 15.88±6.07*# | 1.14±0.14*# | 1.88±0.20*# |
| 实验例组6 | 14.86±7.82*# | 1.10±0.07*# | 1.94±0.16*# |
| 实验例组7 | 18.33±7.40*# | 1.08±0.11*# | 1.84±0.08*# |
| 实验例组8 | 16.98±6.29*# | 1.16±0.06*# | 1.93±0.21*# |
| 实验例组9 | 15.27±5.03*# | 1.05±0.17*# | 1.90±0.08*# |
*：相对于模型对照组，p<0.05；#：相对于尼可地尔对比例组1，p<0.05。
从以上实验结果可以看出，对比例1-4组，实施例1-9组心梗范围、LDH和CK相对于模型对照组均有下降，且有显著性差异，表明给药组均能在一定程度保护心肌缺血损伤，而本发明实施例1～9组心梗范围、LDH和CK相对于单方药物对比例组中效果最好的尼可地尔组有下降，且有显著性差异，表明本发明复方组抗心肌缺血损伤效果明显优于单方组。
上述实验中，本发明只列举部分实施例，实际上本发明其他药物组合物也同样具有相同或者相近的有益效果，在此就不一一列举。
实施例1：复方药物组合物1(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 5g |
| 普萘洛尔 | 10g |
| 乳糖 | 90g |
| 微晶纤维素 | 80g |
| 羧甲基淀粉钠 | 5g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 滑石粉 | 2.5g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：
(1)称取处方量的尼可地尔和普萘洛尔，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀。
(2)称取处方量的微晶纤维素、乳糖、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和滑石粉，粉碎过60目筛，混合均匀。
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体。
(4)检验中间体含量，计算片重，直接压片。
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的欧巴代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
实施例2：复方药物组合物2(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 5g |
| 索他洛尔 | 20g |
| 乳糖 | 160g |
| 微晶纤维素 | 100g |
| 羧甲基淀粉钠 | 5g |
| 微粉硅胶 | 0.8g |
| 滑石粉 | 4g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
实施例3：复方药物组合物3(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 5g |
| 阿替洛尔 | 25g |
| 乳糖 | 95g |
| 微晶纤维素 | 170g |
| 羧甲基淀粉钠 | 5g |
| 微粉硅胶 | 0.3g |
| 滑石粉 | 2.7g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
实施例4：复方药物组合物4(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 2.5g |
| 普萘洛尔 | 20g |
| 乳糖 | 130g |
| 微晶纤维素 | 120g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.5g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 滑石粉 | 3g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
实施例5：复方药物组合物5(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 2.5g |
| 索他洛尔 | 40g |
| 乳糖 | 130g |
| 微晶纤维素 | 120g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.5g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 滑石粉 | 3g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
实施例6：复方药物组合物6(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 2.5g |
| 阿替洛尔 | 50g |
| 乳糖 | 100g |
| 羟丙基纤维素 | 140g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3.5g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 滑石粉 | 3g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
实施例7：复方药物组合物7(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 10g |
| 普萘洛尔 | 5g |
| 乳糖 | 100g |
| 微晶纤维素 | 75g |
| 羧甲基淀粉钠 | 4g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 滑石粉 | 3.5g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
实施例8：复方药物组合物8(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 10g |
| 索他洛尔 | 10g |
| 可压性淀粉 | 80g |
| 微晶纤维素 | 90g |
| 干淀粉 | 3g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 滑石粉 | 3.5g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
实施例9：复方药物组合物9(片剂)的制备(以1000片计)
片芯处方：
| 尼可地尔 | 10g |
| 阿替洛尔 | 12.5g |
| 乳糖 | 90g |
| 微晶纤维素 | 80g |
| 羧甲基纤维素钠 | 6g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 硬脂酸镁 | 3.5g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
对比例1：尼可地尔(片剂)的制备(以1000片计)
| 尼可地尔 | 5g |
| 乳糖 | 80g |
| 微晶纤维素 | 20g |
| 羧甲基淀粉钠 | 3g |
| 微粉硅胶 | 0.3g |
| 滑石粉 | 2.7g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
对比例2：普萘洛尔(片剂)的制备(以1000片计)
| 普萘洛尔 | 20g |
| 乳糖 | 100g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 羧甲基淀粉钠 | 4g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 滑石粉 | 3.5g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
对比例3：索他洛尔(片剂)的制备(以1000片计)
| 索他洛尔 | 40g |
| 乳糖 | 100g |
| 微晶纤维素 | 140g |
| 羧甲基淀粉钠 | 8g |
| 微粉硅胶 | 0.7g |
| 滑石粉 | 4.3g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
对比例4：阿替洛尔(片剂)的制备(以1000片计)
| 阿替洛尔 | 50g |
| 乳糖 | 80g |
| 微晶纤维素 | 150g |
| 羧甲基淀粉钠 | 5g |
| 微粉硅胶 | 0.5g |
| 硬脂酸镁 | 4.5g |
包衣处方
欧巴代包衣粉4g
纯化水45g
制备方法：同实施例1。
Claims (10)
1.一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物，其特征在于，由尼可地尔、β受体阻断剂和适量的药学上可以接受的辅料组成，其中，尼可地尔：β受体阻断剂为1～10：1～300。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述的β受体阻断剂选自：普萘洛尔、美托洛尔、索他洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、醋定洛尔及其生理上可接受的的盐或酯的一种或一种以上的混合物，优选的，β受体阻断剂选自：普萘洛尔、索他洛尔、阿替洛尔及其生理上可接受的的盐或酯的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于按重量份数计，尼可地尔：β受体阻断剂为1～5：5～100，优选的尼可地尔：β受体阻断剂＝1～2：1～20。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣材料及其他辅料的一种或一种以上的混合物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂选自蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、糖浆、胶浆一种或多种；所述的填充剂选自：淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类及甘露醇中一种或多种；所述的崩解剂选自：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂中的一种或多种；所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇类及月桂醇硫酸镁中的一种或多种；所述的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中一种或多种；所述的包衣材料选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或多种；所述的其他辅料可以是增塑剂、遮光剂等，增塑剂如丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二甲酯或二丁酯等，遮光剂如二氧化钛。
6.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：粉碎、过筛、称量、加入粘合剂、制粒、干燥、总混、压片或填充等过程，其中制粒采用干法制粒；粘合剂可以是外加、内加或内外加；压片可以是直接压片或制粒压片。
7.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取处方量的尼可地尔和β受体阻断剂，粉碎过80目筛，采用等量递增法混合均匀；
(2)称取处方量的粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂粉碎过60目筛，混合均匀；
(3)将(1)和(2)混合均匀，得中间体；
(4)检验中间体含量，计算片重，直接压片；
(5)按处方比例称取纯化水，在搅拌条件下，缓缓加入处方量的代包衣粉，充分搅拌45分钟。
(6)将片剂置于高效包衣机，调节进风和出风温度，待片剂温度为40-45℃时开始包衣，至片剂增重至2.0％左右为止。
8.权利要求1所述的药物组合物在治疗心肌缺血引起的相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述相关疾病是指心绞痛，或心肌缺血导致的心肌组织损伤。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述心绞痛包括稳定性心绞痛，不稳定心绞痛和变异型心绞痛。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510543637.XA CN105106163A (zh) | 2015-08-29 | 2015-08-29 | 一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510543637.XA CN105106163A (zh) | 2015-08-29 | 2015-08-29 | 一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105106163A true CN105106163A (zh) | 2015-12-02 |
Family
ID=54654451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510543637.XA Pending CN105106163A (zh) | 2015-08-29 | 2015-08-29 | 一种含尼可地尔的抗心绞痛药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105106163A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021094902A1 (en) * | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions for major adverse cardiovascular events |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1522696A (zh) * | 2003-09-12 | 2004-08-25 | 启东盖天力药业有限公司 | 一种复方降压制剂 |
| CN1839836A (zh) * | 2006-02-09 | 2006-10-04 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种制备尼可地尔片的方法 |
-
2015
- 2015-08-29 CN CN201510543637.XA patent/CN105106163A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1522696A (zh) * | 2003-09-12 | 2004-08-25 | 启东盖天力药业有限公司 | 一种复方降压制剂 |
| CN1839836A (zh) * | 2006-02-09 | 2006-10-04 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种制备尼可地尔片的方法 |
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| 常超等: "尼可地尔在心肌缺血再灌注中的作用", 《心血管康复医学杂志》 * |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2021094902A1 (en) * | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions for major adverse cardiovascular events |
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