CN105963293A

CN105963293A - 一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN105963293A
Application number: CN201610369389.6A
Authority: CN
Inventors: 王传秀
Original assignee: Qingdao Yuntian Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Qingdao Yuntian Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2016-05-30
Filing date: 2016-05-30
Publication date: 2016-09-28

Abstract

本发明涉及一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。为了克服现有治疗心肌梗死药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种治疗心肌梗死药物组合物，其由雷马曲班和淫羊藿苷元组成。所述的药物组合物在治疗心肌梗死时在降低肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用，从而对心肌梗死起到很好的治疗作用。

Description

一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。本病在欧美最常见，美国每年约有150万人发生心肌梗死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患至少200万。临床医生在研究该病发病病因发现，患者多发生在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂的斑块表面聚集，形成血块(血栓)，突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死；另外，心肌耗氧量剧烈增加或冠状动脉痉挛也可诱发急性心肌梗死。

目前，治疗心肌梗死的药物有：1)β-受体阻滞剂；2)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；3)他汀类药物：其改善心室重构的作用机制可能为：①改善血管内皮功能，阻止结构改变。②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成。③调节血管紧张素Ⅱ受体的表达。④抗氧化作用。⑤改善胰岛素抵抗。4)醛固酮拮抗剂。5)内皮素受体拮抗剂；6)中药：参麦注射液，葛根注射液，复方丹参滴丸，黄芪、丹参等。

雷马曲班(ramatroban)为高效的选择性血栓烷A2(TXA2)/前列腺素内过氧化物H2(PGH2)受体拮抗剂，可与平滑肌和血小板的TXA2受体特异性结合，具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。其抗过敏作用基于抑制血管通透性和鼻黏膜高敏性及防止其他炎性反应发生。目前临床主要用于过敏性鼻炎的治疗，一项双盲Ⅲ期临床研究中，203例中重度常年性过敏性鼻为病人随机每日接受雷马曲班150mg或特非那定120mg，一日2次。中度以上的改善雷马曲班组为67.4％，特非那定组为43.0％。与特非那定相比，雷马曲班可使鼻塞和因鼻症状所致的日常不适感显著改善。雷马曲班组和特非那定组的不良反应发生率分别为5.3％和3.4％。雷马曲班组5.3％的病人临床检验异常，而特非那定组为6.7％。中国发明专利201010526595.6公开了一种含有雷马曲班的药用组合物及其制备方法、用途。它是以对乙酰氨基酚、雷马曲班和盐酸伪麻黄碱为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于缓解与季节性过敏性鼻炎和普通感冒有关的症状，包括同时伴有疼痛和发热的鼻塞、打喷嚷、鼻出血、瘙痒和流泪等症状。《淫羊藿苷的抗心肌缺血作用及其机制的研究治疗心肌梗死》研究显示，ICA可明显缩小经硝基四氮唑蓝染色所显示的梗死区的面积，减轻由心外膜心电图标测的心肌缺血程度及心肌缺血范围，降低血清中肌酸磷酸激酶的活性及MDA的含量，升高血清中SOD的活性，对犬实验性心肌梗死具有明显的保护作用。ICA显著增加正常麻醉开胸犬的心肌血流量，降低冠脉阻力，改善心肌的供血。现有技术显示，中成药或者中药组分用于心肌梗死治疗时副作用更小，但中成药物的药物治疗效果却并不令人满意。

发明内容

为了克服现有治疗心肌梗死药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种治疗心肌梗死药物组合物，其由雷马曲班和淫羊藿苷元组成。所述的药物组合物在治疗心肌梗死时在降低肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用，从而对心肌梗死起到很好的治疗作用。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种预防和治疗心肌梗死的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)雷马曲班；

2)淫羊藿苷元。

其中所述药物组合物中雷马曲班和淫羊藿苷元的重量比为1：0.1-10，更优选为1：5。

本发明还提供了一种治疗心肌梗死的药物制剂，它是由有效量的雷马曲班、有效量的淫羊藿苷元和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。

上述所述的治疗心肌梗死的药物制剂中，每一制剂单位中淫羊藿苷元的含量为1-500mg。

本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗心肌梗死药物中的用途。本发明实施例7显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH水平较正常组显著增高，给药后各组大鼠的CK、AST、LDH水平均有不同程度地降低，其中复方各组不论与雷马曲班单药组相比还是淫羊藿苷元组相比均有显著性或极显著性的差异，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果：

1)雷马曲班单药组对心肌梗死大鼠的CK、AST、LDH具有一定的降低作用，而淫羊藿苷元单药组对CK、AST、LDH降低效果不显著，而将二者联合使用后，其对于CK、AST、LDH降低效果与模型组相比显著或极显著，二者在治疗心肌梗死方面具有显著的协同作用。

2)二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低雷马曲班的用药剂量，从而降低了出血风险，提高了其用药安全性。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。

实施例1复方片剂的制备

制备工艺：将淫羊藿苷元和雷马曲班与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15％淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

实施例2复方片剂的制备

制备工艺：除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。

实施例3复方分散片的制备

制备工艺：按处方量称取淫羊藿苷元、雷马曲班，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例4复方片剂的制备

制备工艺：按实施例2所述工艺制备即得。

实施例5复方颗粒剂的制备

制备工艺：称取处方量的淫羊藿苷元、雷马曲班、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃ 左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例6复方颗粒剂的制备

制备工艺：称取处方量的淫羊藿苷元、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例7本发明复方制剂对心肌梗死大鼠模型的治疗作用

1、动物模型的建立及分组

选用体重230-260g雄性SD大鼠，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定，用大半个吸球(大小正好套在大鼠头上)，以ALC-V8型动物呼吸机，潮气量10ml/kg，呼吸频率45～50次/min，呼吸比为1∶1。胸部去毛，消毒，沿左锁骨中线纵向切开皮肤20mm，在第4、5肋间钝性分离肌层，用弯止血钳撑开肋间肌和胸膜进入胸腔，剪开心包，用中指轻压右侧胸廊，拇指压剑突下部，挤出心脏，于左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识，左心耳根部下2～3mm用6-0无创伤缝线穿过冠状动脉左前降支，进针深度约0.5mm，结扎左冠状动脉前降支。将心脏送回胸腔内，轻轻挤压胸腔，排除胸腔空气，逐层缝合胸部切口，关胸。术后肌注青霉素三天预防感染。造模成功后，灌胃给药2周，阳性药物给予卡维地洛给药结束，大鼠麻醉，腹主静脉取血测定CK、AST及LDH，检测结果见表1。治疗各组在应激的第2天通过胃肠给药，给药量分别如下所示：

对照组、模型组给与等量生理盐水。

雷马曲班低组：灌胃给予雷马曲班0.5mg/kg；

雷马曲班高组：灌胃给予雷马曲班5mg/kg；

淫羊藿苷元低组：灌胃给予淫羊藿苷元0.5mg/kg；

淫羊藿苷元高组：灌胃给予淫羊藿苷元5mg/kg；

复方1组：灌胃给予雷马曲班0.5mg/kg+淫羊藿苷元5mg/kg；

复方2组：灌胃给予雷马曲班5mg/kg+淫羊藿苷元0.5mg/kg；

复方3组：灌胃给予雷马曲班0.5mg/kg+淫羊藿苷元2.5mg/kg

实验结果采用SPSS10.0软件进行ONE-ANOVA分析，结果用(x±s)表示。实验结果如表1所示。

表1各给药组心肌梗死大鼠的影响

组别	n	CK(U/L)	AST(U/L)	LDH(U/L)
					对照组	12	365±38	54±11	324±35
模型组	12	1348±262	231±44	1454±331
					雷马曲班低组	12	953±58^*	168±13^*	1018±121^*
雷马曲班高组	12	873±64^*	158±16^*	914±142^*
					淫羊藿苷元低组	12	1025±95	202±12	1207±112
淫羊藿苷元高组	12	986±63^*	195±11^*	1106±95^*
					复方1组	12	658±84^＊＊#▼	124±29^＊＊#▼	859±117^＊＊#▼
复方2组	12	549±67^{＊＊#▼▼}	86±18^{＊＊##▼▼}	734±115^{＊＊##▼▼}
					复方3组	12	437±57^{＊＊##▼▼}	68±14^{＊＊##▼▼}	610±98^{＊＊##▼▼}

注:与模型组相比^*P<0.05，^**P<0.01；与雷马曲班单药组相比，^#P<0.05，^##P<0.01；与淫羊藿苷元单药组相比，^▼P<0.05，^▼▼P<0.01；

肌酸激酶(CK)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)是存在于心肌细胞内的蛋白酶，当细胞损伤或坏死时，CK、AST、LDH便可从细胞内释放到血液中，因此测定血清CK、AST、LDH可作为反映心肌坏死程度的指标。根据表1的结果显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH水平较正常组显著增高，给药后各组大鼠的CK、AST、LDH水平均有不同程度地降低，其中复方各组不论与雷马曲班单药组相比还是淫羊藿苷元组相比均有显著性或极显著性的差异，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

Claims

1.一种用于心肌梗死治疗的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)雷马曲班；

2)淫羊藿苷元。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中雷马曲班和淫羊藿苷元的重量比为1：0.1-10。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中雷马曲班和淫羊藿苷元的重量比为1：5。

4.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其胶囊剂、片剂或颗粒剂。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中淫羊藿苷元的含量为1-500mg。

7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗心肌梗死药物中的用途。