CN101574339A - β-脱水淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 - Google Patents
β-脱水淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及β－脱水淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。本发明的药理试验结果证明，β－脱水淫羊藿素具有显著的防治心脑血管疾病作用，尤其具有显著防治冠心病的作用。并将β－脱水淫羊藿素与药学上可接受的药物辅料按一定配比，制成用于防治心脑血管疾病的药物组合物。该药物组合物包括片剂、胶囊、注射剂等剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物在制备防治心脑血管药物中的应用，具体涉及β-脱水淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病的特点是发病急、死亡率高、致残率高。心脑血管疾病已成为危害人民健康的头号杀手。据卫生部统计，我国目前约有7000万中风及其后遗症患者，有6000万冠心病患者，40岁以上的中老年人中57％患有不同程度的心脑血管疾病。随着人口老龄化，心脑血管疾病的发病率呈上升趋势，其预防和治疗愈来愈重要。因此，寻找疗效好且毒副作用小的防治药物是医药研发领域的研究热点。
淫羊藿是一种传统的补益中药，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿等多种功效。淫羊藿苷是其主要单体成分，对于改善心血管系统功能、调节内分泌、增强免疫、抗肿瘤等均表现出生理活性。β-脱水淫羊藿素可从淫羊藿中分离得到，或淫羊藿苷酸水解得到。国内发明专利(公开号为：CN 1919191A；发明名称：环淫羊藿甙元作为制备防治器官移植排斥反应药物的应用)公开了β-脱水淫羊藿素具有显著的免疫抑制作用，能够有效抑制器官移植的免疫排斥反应。动物急性毒性试验结果表明，β-脱水淫羊藿素毒性很低，DC50＞2.5g/kg体重。
发明内容
本发明目的是提供β-脱水淫羊藿素(β-anhydroicaritin)在制备防治心脑血管疾病药物中的应用，特别是在制备防治冠心病及脑缺血性疾病等药物中的应用。
本发明还提供了含有β-脱水淫羊藿素防治心脑血管疾病的药物组合物；并且还提供了含有β-脱水淫羊藿素的药物组合物的给药途径及其药物制剂。
β-脱水淫羊藿素的结构式如下：
本发明人通过系列实验证实了β-脱水淫羊藿素具有防治心脑血管疾病的作用，尤其是防治冠心病及脑缺血性疾病等作用显著。
本发明人采用了垂体后叶素所致的大鼠急性心肌缺血模型、心脏冠状动脉结扎所致的大鼠和Beagle犬急性心肌缺血模型等，以心电图表现、心肌缺血程度和范围、心肌缺血面积及心肌酶等作为观测指标，结果表明β-脱水淫羊藿素可明显改善缺血时心电图T波抬高，明显减轻心肌缺血程度，降低心肌缺血面积和血清心肌酶含量，提示其具有较好的防治心肌缺血性疾病的作用。
本发明人采用了大鼠大脑中动脉结扎所致的部分脑缺血模型以及沙土鼠四动脉结扎所致的全脑缺血模型，以神经生物学评分，脑缺血程度及范围为观测指标，结果发现β-脱水淫羊藿素给药后可明显改善大鼠神经生物行为，明显降低脑缺血程度及范围，提示其具有显著的改善脑缺血的作用。
本发明所述的β-脱水淫羊藿素可由天然淫羊藿苷经水解制得，或用化学方法合成制得。本发明实施例中所用的β-脱水淫羊藿素可采用参考文献[2]中实施例1的制备方法制备，也可采用其它制备方法制备。(文献[1]：Kang，SamSik，Kang，Yoon Jung，Lee，Myung Whan.，Flavonoids from Epimediumkoreanum.，Natl.Prod.Res.Inst.，Journal of Natural Products，1991，54(2)，542-546.文献[2]：公开号为：CN 1919191A；发明名称：环淫羊藿甙元作为制备防治器官移植排斥反应药物的应用)。本发明在此不做详细描述。
本实验结果表明β-脱水淫羊藿素可以用于制备防治心脑血管疾病尤其是冠心病的药物。在制备防治心脑血管疾病药物包括防治冠心病药物时可以单独使用，也可以含有β-脱水淫羊藿素的药物组合物的形式使用。
本发明β-脱水淫羊藿素灌胃给药小鼠的LD50为2.8g/Kg，药效学有效剂量为8mg/kg，根据实验推算，推荐人临床日用量为150mg/天。
本发明还提供了以β-脱水淫羊藿素为活性成分用于防治心脑血管疾病的药物组合物及其药物剂型。本发明提供的药物组合物可按本领域内已知方法制备，并可通过口服、舌下、经皮、肌肉或皮下、皮肤粘膜、尿道、阴道或静脉等途径给药。本发明提供的药物组合物的剂型可按本领域已知方法制备，即以上述有效量的β-脱水淫羊藿素为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的其他辅料组分，其中所述的β-脱水淫羊藿素含量可以为1％～99.99％。本发明的药物制剂包括口服剂和非肠道给药制剂，其中口服剂包括胶囊剂、口服液、口嚼剂、丸剂、片剂、颗粒剂等，非肠道给药制剂包括注射液剂型及注射用冻干粉针剂型等。本发明的药物制剂还包括局部给药制剂，如霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等。本发明所述的剂型并不限于此。
在制备口服制剂时可选用的辅型剂可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规充填剂。在制备冻干粉针剂可以通过无菌喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。
具体实施方式
为了便于理解β-脱水淫羊藿素防治心脑血管疾病的效果，本发明人用β-脱水淫羊藿素进行了如下药效学实验：
实验例1β-脱水淫羊藿素十二指肠给药对冠脉结扎致大鼠实验性心肌梗死的影响
将Wistar大鼠随机分为4组，每组16只，分别为：假手术组、模型组、阳性药组(盐酸地尔硫卓6mg/kg)、β-脱水淫羊藿素(8mg/kg)。采用结扎冠状动脉复制心肌梗死的动物模型，考察其对心电图，心肌梗死面积，心肌酶的影响。结果见表1-3：
表1β-脱水淫羊藿素对冠脉结扎致大鼠II导联心电图T波变化绝对值的影响(x±s，单位：mv)
注：与假手术组比较，△P＜0.05 △△P＜0.01 △△△P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001。
由上表可见，冠脉结扎后，与假手术组比较，模型组在扎后T波明显升高，提示心肌缺血明显。与模型组比较，阳性药盐酸地尔硫卓组及β-脱水淫羊藿素组均显著改善冠脉结扎引起的大鼠心肌缺血表现，β-脱水淫羊藿素起效快，作用时间长，疗效好。
表2：β-脱水淫羊藿素对冠脉结扎致大鼠实验性心肌梗死血清心肌酶的影响。(x±s，n＝16)
与假手术组比较，△△△P＜0.001；与模型组比较，***P＜0.001
由上表2可见，冠脉结扎后，与假手术组比较，模型组心肌细胞破坏严重，血清心肌酶AST、LDH、CK、CK-MB值显著升高；与模型组比较，β-脱水淫羊藿素可以保护心肌细胞，表现为可降低血清CK、CK-MB水平。
表3β-脱水淫羊藿素对冠脉结扎致大鼠心肌梗死面积占全心面积百分比的影响(x±s，n＝16)
与模型组比较，**P＜0.01
由上表3可见，冠脉结扎后，模型组心肌梗死严重，心肌梗死面积显著增大。与模型组比较，盐酸地尔硫卓组及β-脱水淫羊藿素组均能显著缩小心肌梗死面积，β-脱水淫羊藿素作用优于阳性药。
综合以上结果，β-脱水淫羊藿素对冠脉结扎所致大鼠实验性心肌缺血有显著的治疗作用，通过改善缺血，减少心肌细胞损伤和减少心肌梗死范围等作用对冠脉结扎所致大鼠实验性心肌缺血和梗死有治疗作用。
实验例2：β-脱水淫羊藿素对大脑中动脉结扎所致大鼠脑梗死的影响
将Wistar大鼠，随机分为6组，每组16只分别为：假手术组、模型组、阳性药组(尼莫地平30mg/kg)、β-脱水淫羊藿素小剂量组(8mg/kg)、中剂量组(15mg/kg)、大剂量组(30mg/kg)。采用结扎大鼠大脑中动脉复制局部脑梗死的动物模型，观察其对局部脑缺血及梗死的影响，考察其对脑梗死面积的影响。结果见表4：
表4β-脱水淫羊藿素对大脑中动脉结扎所致脑梗死面积占全脑面积的百分比的影响(x±s，n＝16)
与模型组比较，**P＜0.01
由上表可见，单侧大脑中动脉结扎后，模型组损伤严重，脑梗死面积显著增大。与模型组比较，尼莫地平组及β-脱水淫羊藿素各组均能很好改善脑动脉缺血导致的局部脑梗死，显著缩小脑梗死面积，改善梗死情况大剂量效果显著，作用优于阳性药。
实施例1：β-脱水淫羊藿素胶囊剂的制备
取β-脱水淫羊藿素50g，研磨粉碎，过80目筛。加过80目筛的微晶纤维素100g混合均匀后，加入90％乙醇作为粘合剂制软材，过30目筛制颗粒，烘干后，过30-80目筛整粒，分装于3号胶囊中，用铝塑复合包装，即得。每粒胶囊含β-脱水淫羊藿素0.05g。口服给药，每日3次，每次1粒。
实施例2：β-脱水淫羊藿素片剂的制备
取β-脱水淫羊藿素50g，研磨粉碎，过80目筛。加过80目筛的微晶纤维素50g混合均匀后，加入2％的羟丙甲纤维素作为粘合剂进行制软材，制粒干燥整粒，加入4％的崩解剂羧甲基淀粉钠和润滑剂0.5％硬脂酸镁与细粉混合均匀整粒，混匀，压片，即得。每片含β-脱水淫羊藿素0.05g。口服给药，每日3次，每次1片。
实施例3：β-脱水淫羊藿素冻干粉针剂的制备
取β-脱水淫羊藿素50g，加入2％的甘露醇为支架剂，加入注射用水至1800ml搅拌溶解后，加入总配置量2.0‰活性炭，搅拌半小时，过滤，定容至2000ml，继以0.45μm、0.22μm微孔滤膜分级过滤，滤液以每瓶2ml定量分装于西林瓶中，冷冻干燥，回充氮气，加塞，轧盖，包装，即得。每支冻干粉针剂含量有β-脱水淫羊藿素0.05g，每天注射给药1次，每次1支。
Claims (6)
1.如下式所示的β-脱水淫羊藿素在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于β-脱水淫羊藿素在制备防治冠心病药物中的应用。
3.根据权利要求1和2所述的应用，其特征在于所述药物是由有效量的β-脱水淫羊藿素和药学上可接受的辅料组成。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物可通过口服、舌下、经皮、肌肉或皮下、皮肤粘膜、尿道、阴道或静脉途径给药。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述药物以口服剂、注射剂及局部给药制剂形式存在。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述口服剂包括胶囊剂、口服液、口嚼剂、丸剂、片剂、颗粒剂；所述注射剂包括注射液、注射用冻干粉针剂型；局部给药制剂包括霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂。
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