CN105963292B

CN105963292B - 一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用

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Publication number: CN105963292B
Application number: CN201610401454.9A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Jiangsu Hos Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Anhui Fengchen Network Information Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2016-06-10
Filing date: 2016-06-10
Publication date: 2018-11-09
Anticipated expiration: 2036-06-10
Also published as: CN105963292A

Abstract

本发明涉及一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。为了克服现有治疗心肌梗死药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种治疗心肌梗死药物组合物，其由索他洛尔和黄芩苷元组成。所述的药物组合物在治疗心肌梗死时在降低肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用，从而对心肌梗死起到很好的治疗作用。

Description

一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种用于心肌梗死治疗的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所引起的心肌坏死。临床上多有剧烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯类药物不能完全缓解，伴有血清心肌酶活性增高及进行性心电图变化，可并发心律失常、休克或心力衰竭，常可危及生命。本病在欧美最常见，美国每年约有150万人发生心肌梗死。中国近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患至少200万。临床医生在研究该病发病病因发现，患者多发生在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂的斑块表面聚集，形成血块（血栓），突然阻塞冠状动脉管腔，导致心肌缺血坏死；另外，心肌耗氧量剧烈增加或冠状动脉痉挛也可诱发急性心肌梗死。

目前，治疗心肌梗死的药物有：1）β- 受体阻滞剂；2）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；3）他汀类药物：其改善心室重构的作用机制可能为：①改善血管内皮功能，阻止结构改变。②降低血管紧张素转换酶的浓度和活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成。③调节血管紧张素Ⅱ受体的表达。④抗氧化作用。⑤改善胰岛素抵抗。4）醛固酮拮抗剂。5）内皮素受体拮抗剂；6）中药：参麦注射液，葛根注射液，复方丹参滴丸，黄芪、丹参等。

索他洛尔(sotalol)是具有Ⅲ类抗心律失常药物延长动作电位时程兼有β1、β2受体阻滞作用的广谱抗心律失常药物，对室上性、室性心律失常均有较好的疗效。本文通过观察室性早搏患者在用索他洛尔治疗前后室性早搏及HRV的变化，以了解索他洛尔对室性早搏及HRV的影响。1974年首次在英国上市，于1992年获FDA批准，现已在40多个国家出售。该产品属于新一代抗心律失常的药物，临床应用疗效确切，已被广泛认知，目前可以作为室性抗心律失常的首选药物。盐酸索他洛尔在临床已有使用，且由最初的用于高血压的治疗转向抗心律失常，进一步表明在抗心律失常方面疗效突出。作为处方药，医生能够方便使用，而且起效迅速，受到临床医生的好评。

《胺碘酮与索他洛尔治疗心肌梗死合并心律失常的疗效比较》观察胺碘酮与索他洛尔对急性心肌梗死(AMI)合并快速型心律失常的疗效，结果发现住院期间胺碘酮组梗死后心绞痛发生次数、应用硝酸甘油量、止痛药次数均较索他洛尔组少，经随访3 a,胺碘酮组发生不稳定性心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭均较索他洛尔组少(P＜0.05)。《黄芩苷对心肌梗死大鼠心肌细胞保护作用的研究》研究显示，黄芩苷组大鼠心肌细胞Bcl-2的蛋白表达高于心肌梗死模型组，黄芩组的大鼠心肌细胞Bax蛋白表达低于心梗模型组。现有技术显示，中成药或者中药组分用于心肌梗死治疗时副作用更小，但中成药物的药物治疗效果却并不令人满意。

发明内容

为了克服现有治疗心肌梗死药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种治疗心肌梗死药物组合物，其由索他洛尔和黄芩苷元组成。所述的药物组合物在治疗心肌梗死时在降低肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用，从而对心肌梗死起到很好的治疗作用。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种预防和治疗心肌梗死的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)索他洛尔；

2)黄芩苷元。

其中所述药物组合物中索他洛尔和黄芩苷元的重量比为1：0.1-10，更优选为1：5。

本发明还提供了一种治疗心肌梗死的药物制剂，它是由有效量的索他洛尔、有效量的黄芩苷元和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。

上述所述的治疗心肌梗死的药物制剂中，每一制剂单位中黄芩苷元的含量为1-500mg。

本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗心肌梗死药物中的用途。本发明实施例7显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH 水平较正常组显著增高，给药后各组大鼠的CK、AST、LDH 水平均有不同程度地降低，其中复方各组不论与索他洛尔单药组相比还是黄芩苷元组相比均有显著性或极显著性的差异，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

本发明与现有技术相比具有如下突出的预料不到的技术效果：

1）索他洛尔单药组对心肌梗死大鼠的CK、AST、LDH具有一定的降低作用，而黄芩苷元单药组对CK、AST、LDH降低效果不显著，而将二者联合使用后，其对于CK、AST、LDH降低效果与模型组相比显著或极显著，二者在治疗心肌梗死方面具有显著的协同作用。

2）二者联合使用后在治疗效果增强的同时可以显著降低索他洛尔的用药剂量，从而降低了出血风险，提高了其用药安全性。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。

实施例1 复方片剂的制备

黄芩苷元	1g
		索他洛尔	10g
微晶纤维素	45g
		淀粉	30g
15%淀粉浆	适量
		硬脂酸镁	2.0g

制备工艺：将黄芩苷元和索他洛尔与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15%淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

实施例2 复方片剂的制备

黄芩苷元	10g
		索他洛尔	1g
可压性淀粉	90g
		乳糖	50g
15%淀粉浆	适量
		微粉硅胶	1.5g

制备工艺：除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。

实施例3复方分散片的制备

黄芩苷元	10g
		索他洛尔	2g
交联羧甲基纤维素钠	12g
		微晶纤维素	160g
聚乙烯吡咯烷酮	6g
		5％PVP 60％乙醇溶液	适量
微粉硅胶	5g

制备工艺：按处方量称取黄芩苷元、索他洛尔，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例4 复方片剂的制备

黄芩苷元	50g
		索他洛尔	5g
可压性淀粉	90g
		乳糖	50g
15%淀粉浆	适量
		微粉硅胶	1.5g

制备工艺：按实施例2所述工艺制备即得。

实施例5 复方颗粒剂的制备

黄芩苷元	40g
		索他洛尔	8g
淀粉	180g
		糊精	50g
蔗糖粉	60g
		80%乙醇	适量

制备工艺：称取处方量的黄芩苷元、索他洛尔、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例6 复方颗粒剂的制备

黄芩苷元	50g
		索他洛尔	50g
淀粉	180g
		糊精	50g
蔗糖粉	60g
		80%乙醇	适量

制备工艺：称取处方量的黄芩苷元、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例7 本发明复方制剂对心肌梗死大鼠模型的治疗作用

1、动物模型的建立及分组

选用体重230-260g雄性SD大鼠，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定，用大半个吸球(大小正好套在大鼠头上)，以ALC-V8型动物呼吸机，潮气量10ml/kg，呼吸频率45～50次/min，呼吸比为1∶1。胸部去毛，消毒，沿左锁骨中线纵向切开皮肤20mm，在第4、5肋间钝性分离肌层，用弯止血钳撑开肋间肌和胸膜进入胸腔，剪开心包，用中指轻压右侧胸廊，拇指压剑突下部，挤出心脏，于左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识，左心耳根部下2～3mm用6-0无创伤缝线穿过冠状动脉左前降支，进针深度约0.5mm，结扎左冠状动脉前降支。将心脏送回胸腔内，轻轻挤压胸腔，排除胸腔空气，逐层缝合胸部切口，关胸。术后肌注青霉素三天预防感染。造模成功后，灌胃给药2周，阳性药物给予卡维地洛给药结束，大鼠麻醉，腹主静脉取血测定CK、AST及LDH，检测结果见表1。治疗各组在应激的第2天通过胃肠给药，给药量分别如下所示：

对照组、模型组给与等量生理盐水。

索他洛尔低组：灌胃给予索他洛尔0.5mg/kg;

索他洛尔高组：灌胃给予索他洛尔5mg/kg;

黄芩苷元低组：灌胃给予黄芩苷元0.5mg/kg；

黄芩苷元高组：灌胃给予黄芩苷元5mg/kg；

复方1组：灌胃给予索他洛尔0.5mg/kg+黄芩苷元5mg/kg；

复方2组：灌胃给予索他洛尔5mg/kg+黄芩苷元0.5mg/kg；

复方3组：灌胃给予索他洛尔0.5mg/kg+黄芩苷元2.5mg/kg

实验结果采用SPSS10.0 软件进行ONE-ANOVA 分析，结果用(x±s)表示。实验结果如表1所示。

表1 各给药组心肌梗死大鼠的影响

组别	n	CK(U/L)	AST(U/L)	LDH(U/L)
					对照组	12	365±38	54±11	324±35
模型组	12	1348±262	231±44	1454±331
					索他洛尔低组	12	953±58^*	168±13^*	1018±121^*
索他洛尔高组	12	873±64^*	158±16^*	914±142^*
					黄芩苷元低组	12	1025±95	202±12	1207±112
黄芩苷元高组	12	986±63^*	195±11^*	1106±95^*
					复方1组	12	658±84^＊＊#▼	124±29^＊＊#▼	859±117^＊＊#▼
复方2组	12	549±67^{＊＊#▼▼}	86±18^{＊＊##▼▼}	734±115^{＊＊##▼▼}
					复方3组	12	437±57^{＊＊##▼▼}	68±14^{＊＊##▼▼}	610±98^{＊＊##▼▼}

注:与模型组相比^*P <0 .05，^**P <0 .01;与索他洛尔单药组相比，^#P <0.05，^##P<0.01；与黄芩苷元单药组相比，^▼P<0 .05，^▼▼P <0 .01；

肌酸激酶(CK)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 和乳酸脱氢酶(LDH) 是存在于心肌细胞内的蛋白酶，当细胞损伤或坏死时，CK、AST、LDH 便可从细胞内释放到血液中，因此测定血清CK、AST、LDH 可作为反映心肌坏死程度的指标。根据表1 的结果显示，模型组大鼠的CK、AST、LDH 水平较正常组显著增高，给药后各组大鼠的CK、AST、LDH 水平均有不同程度地降低，其中复方各组不论与索他洛尔单药组相比还是黄芩苷元组相比均有显著性或极显著性的差异，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶具有显著的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

Claims

1.一种用于心肌梗死治疗的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)索他洛尔；

2)黄芩苷元；所述药物组合物中索他洛尔和黄芩苷元的重量比为1：0.1-10。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中索他洛尔和黄芩苷元的重量比为1：5。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其胶囊剂、片剂或颗粒剂。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中黄芩苷元的含量为1-500mg。

6.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗心肌梗死药物中的用途。