CN102309480B - 一种复方降压药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种复方降压药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种复方降压药物组合物及其制备方法。本发明的组合物由吲哒帕胺和牛磺酸组合而成，吲哒帕胺和牛磺酸的重量含量比为1:10-1：8000，优选为1：40-1：4000，还优选1:100-1：1000，更优选1：200-1:800。吲哒帕胺和牛磺酸还包括吲哒帕胺和牛磺酸的药用盐。该组合物副作用小，协同降压疗效好，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种复方降压药物组合物及其制备方法。
背景技术
近年来，随着生活水平的提高，膳食结构的改变，生活压力的增加，在我国高血压的发病率有逐步升高的趋势，高血压能够引起心、脑、肾等器官的损害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切的关系，严重时甚至会危及到患者的生命。越来越多的预防与治疗的药物被广泛的推出与应用。
为了达到积极、强化降压的目的，70-100%的患者需要联用两种或两种以上的降压药物，联合用药已经成为治疗高血压的一个趋势。联合引用机制不同的降压药，可以增强治疗效果，有助于干预各种主要血压维持机制，消除药物引起不良反应，补充药理作用，从而防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，使各种危险因素或并存疾病得到最大控制；有利于高血压靶器官和功能的保护进一步降低心血管事件的发生率。
然而，并非任何用于预防与治疗的药物都能够联合用药，未经医嘱随意搭配药物服用，轻者事倍功半，重者产生不良后果，甚至致命。
研制一种复方降压药物不但能够增强降压的效果，并可避免不当用药所带来的严重后果，可以使降压药更好地应用于临床。
发明内容
本发明的目的是提供一种副作用较小，协同降压疗效较好，成本较低的复方降压药物组合物。
在本发明的一个典型实施方式中，给出了一种复方降压药物组合物，包括吲哒帕胺或其药用盐、牛磺酸或其药用盐，其中，吲哒帕胺或其药用盐：牛磺酸或其药用盐（重量比）为1：10-8000。
牛磺酸是一种与众不同的氨基酸，它不像普通的氨基酸——主要用于构建细胞组织的材料，而是充当管理细胞的“警察”角色。牛磺酸是蛋氨酸代谢的终极产物，蛋氨酸代谢产生副产品高半胱氨酸，在维生素B族的参与下，继续分解为半胱氨酸，最终产生牛磺酸。牛磺酸起着维持电解质平衡、调节钾与钠比例、驱逐多余钠离子和保持血钙稳定作用。在人体的器官当中，心脏内牛磺酸的含量最高。牛磺酸有天然的利尿作用，能够降低和平衡血压、保护心肌、增强心脏动力。
在本发明药物组合物中所采用的吲达帕胺属噻嗪类类似物，是一种有效的利尿降压药，通过抑制远端肾小管皮质稀释段的再吸收水与电解质而发挥作用。其主要是通过扩张血管和降低外周血管阻力起降压作用。该药降压作用肯定、温和而持久。不引起反射性心率增快，且与传统利尿剂不同，对电解质影响轻微，调节血管平滑肌细胞的钙内流：刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成；减低血管对血管加压胺的超敏感性，从而抑制血管收缩。该药降压时对心排血量、心率及心律影响小或无。长期用药很少影响肾小球滤过率或肾血流量。不影响血脂及碳水化合物的代谢。
高血压是一种多因素疾病，一般需要长期的用药，终生监测。本发明新型复方降压制剂，利用药物之间的协调作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的性价比，便于在人群中大量普及推广使用。
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，他具有疗效好，副作用少，并且性价比高的优点。
本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂含有
0.25-10mg吲哒帕胺
100-2000mg牛磺酸
以及药学上可以接受的载体
复方降压制剂中吲哒帕胺和牛磺酸的重量含量比为1:10-1：8000，优选为1：40-1：4000，还优选1:100-1：1000，更优选1：200-1:800。
本发明的第二方面，提供了用本发明的复方吲哒帕胺和牛磺酸治疗各型高血压的方法，包括步骤，给需要治疗的对象施用本发明上述的复方降压制剂。
在本发明中所指的药用盐包括但不限于，苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐以及氢溴酸盐等。
具体实施方式：
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实验动物 ：SHR（自发性高血压大鼠）雄性 体重 288- 304g
实验仪器：动物无创血压仪、软隆科技公司BP-98A
实验方法：采取随机法将SHR大鼠分成9组 每组8只，实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、及生理盐水WKY组各组大鼠均灌胃相应药物，药物用蒸馏水配制，灌胃容积为1ml/100g体重。分别于给药前测量基础血压值3次，给药后2小时测量大鼠血压值3次取平均值。观察大鼠血压变化情况。给药剂量表如下：
实验日测量
给药前收缩压平均值-给药后收缩压平均值=收缩压变化值
收缩压变化值/给药前收缩压平均值=收缩压变化率 组间T检验
给药前舒张压平均值-给药后舒张压平均值=舒张压变化值
舒张压变化值/给药前舒张压平均值=舒张压变化率 组间T检验
给药前舒张压平均值-给药后舒张压平均值=舒张压变化值
舒张压变化值/给药前舒张压平均值=舒张压变化率 组间T检验
实验结果如下
收缩压
*与生理盐水比有显著性差异p<0.05
***与生理盐水比有显著性差异p<0.01
★ 与对比例1组比有显著性差异p<0.05
★★与对比例1组比有显著性差异p<0.01
★★★与对比例1组比有显著性差异p<0.001
▲与对比例2组比有显著性差异p<0.05
▲▲与对比例2组比有显著性差异p<0.01
▲▲▲与对比例2组比有显著性差异p<0.001
△ △△与wky组比有显著性差异p<0.001
＃＃与实施例2组对比有显著性差异p<0.01
收缩压生理盐水组与wky组在给药前有显著性差异说明模型成立
实施例1与对比例1、对比例2有显著性差异。且给药后收缩压值与实施例2,有显著性差异。
舒张压
*与生理盐水比有显著性差异p<0.0
***与生理盐水比有显著性差异p<0.01
★★与对比例1组比有显著性差异p<0.01
★★★与对比例1组比有显著性差异p<0.001
▲▲与对比例2组比有显著性差异p<0.05
▲▲▲与对比例2组比有显著性差异p<0.001
△ △△与wky组比有显著性差异p<0.001
＃＃＃与实施例2组对比有显著性差异p<0.001
平均压
*与生理盐水比有显著性差异p<0.05
**与生理盐水比有显著性差异p<0.01
△与对比例4比有显著性差异p<0.05
☆与wky组比有显著性差异p<0.01
结论：复方均优于单方降压作用。实施例1、实施例2、 实施例3、实施例4均有显著的降压作用，且实施例1的降压作用优于实施例2，与实施例3、实施例4作用相当。所以最优比例为1:200-1:800
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1：吲哒帕胺与牛磺酸片剂
处方：
| 成分 | 用量 |
| 吲哒帕胺 | 2.5g |
| 牛磺酸 | 500g |
| 微晶纤维素 | 60g |
| 预胶化淀粉 | 15g |
| 乳糖 | 30g |
| 硬脂酸钠 | 2.5g |
| 95%乙醇 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将吲哒帕胺、牛磺酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛后，加入95%乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂即得。
实施例2 ：吲哒帕胺与牛磺酸胶囊剂
处方：
| 组分 | 用量 |
| 吲哒帕胺 | 2.5g |
| 牛磺酸 | 600g |
| 微晶纤维素 | 85g |
| 0.5%PVP-k30乙醇溶液 | 适量 |
| 滑石粉 | 3.5g |
| 共制成 | 1000粒 |
制备方法：
将吲哒帕胺、牛磺酸、微晶纤维素分别过80目筛后，混合均匀。加入0.5%PVP-k30乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀后装入适宜的胶囊内即得。
实施例3： 吲哒帕胺与牛磺酸软胶囊剂
处方：
| 组分 | 用量 |
| 吲哒帕胺 | 2.5g |
| 牛磺酸 | 700g |
| PEG400 | 170g |
| 丙二酮 | 10g |
| 吐温-80 | 7.5g |
| 共制成 | 1000粒 |
制备方法：
先将 80%PEG400加热至 40-60℃，加入吲哒帕胺、牛磺酸，搅拌使之溶解，在加入处方量的丙二酮、吐温-80，搅拌均匀，继续加余量的 PEG400，得到澄清溶液：调节内容物重量，压制，即得。
实施例4 ：吲哒帕胺与牛磺酸咀嚼片剂
处方：
| 组分 | 用量 |
| 吲哒帕胺 | 2.5g |
| 牛磺酸 | 800g |
| 微晶纤维素 | 200g |
| 甘露醇 | 30g |
| 阿斯巴甜 | 6g |
| 草莓香精 | 10g |
| 0.5%PVP-k30乙醇溶液 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将均匀过80目筛的吲哒帕胺、牛磺酸、微晶纤维素、甘露醇混合均匀，用0.5%PVP-k30乙醇溶液制成软材，16目筛制粒，干燥、12目筛整粒，加入阿斯巴甜、草莓香精，混合均匀，压片，即得。
实施例5 ：吲哒帕胺与牛磺酸口腔崩解片剂
处方：
| 组分 | 用量 |
| 吲哒帕胺 | 2.5g |
| 牛磺酸 | 900g |
| CMS-Na | 9g |
| L-HPC | 8g |
| 甘露醇 | 60g |
| 微晶纤维素 | 45g |
| 阿斯巴甜 | 3.5g |
| 柠檬香精 | 2.5g |
| 淀粉浆 | 适量 |
| 滑石粉 | 1.5g |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将过80目筛吲哒帕胺、牛磺酸、CMS-Na、L-HPC、甘露醇、部分微晶纤维素，用淀粉浆制成软材，制粒，干燥、整粒，加入余量微晶纤维素、CMC-Na、滑石粉，混合均匀压片，即得。
实施例6：吲哒帕胺与牛磺酸口含片剂
| 组分 | 用量 |
| 吲哒帕胺 | 2.5g |
| 牛磺酸 | 1000g |
| 蔗糖 | 150g |
| 木糖醇 | 30g |
| 阿斯巴甜 | 6g |
| 草莓香精 | 4g |
| 薄荷脑 | 4g |
| 95%乙醇 | 适量 |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将吲哒帕胺、牛磺酸、蔗糖、木糖醇混合均匀，用95%乙醇溶解制成液体软材，制粒 16目筛，干燥 12目筛整粒，加入阿斯巴甜、草莓香精、薄荷脑，混合均匀，压片即得。
实施例7：吲哒帕胺与牛磺酸滴丸剂
| 组方 | 用量 |
| 吲哒帕胺 | 2.5g |
| 牛磺酸 | 1100g |
| PEG6000 | 80g |
| S-40 | 40g |
| 共制成 | 1000粒 |
制备方法：
将吲哒帕胺和牛磺酸过80目筛，备用：另将PEG6000、S-40混合后加热至60℃熔融，将吲哒帕胺和牛磺酸加至熔融液中搅拌混匀，移至滴斗中，保温60℃.调节滴头大小，以-25-5℃的二甲基硅油为冷却项，进行滴制、过滤、洗涤、选丸即得。
Claims (14)
1.一种复方降压药物组合物，其特征在于，该组合物为含有吲达帕胺和牛磺酸的片剂，以1000片为计量基准，该片剂由吲达帕胺2.5g、牛磺酸500g、微晶纤维素60g、预胶化淀粉15g、乳糖30g、硬脂酸钠2.5g、以及适量的95％乙醇制成。
2.一种复方降压药物组合物，其特征在于，该组合物为含有吲达帕胺和牛磺酸的胶囊剂，以1000粒为计量基准，该胶囊剂由吲达帕胺2.5g，牛磺酸600g，微晶纤维素85g，滑石粉3.5g，以及适量的0.5％PVP-k30乙醇溶液制成。
3.一种复方降压药物组合物，其特征在于，该组合物为含有吲达帕胺和牛磺酸的软胶囊剂，以1000粒为计量基准，该软胶囊剂由吲达帕胺2.5g，牛磺酸700g，PEG400 170g，丙二酮10g，以及吐温-80 7.5g制成。
4.一种复方降压药物组合物，其特征在于，该组合物为含有吲达帕胺和牛磺酸的咀嚼片剂，以1000片为计量基准，该咀嚼片剂由吲达帕胺2.5g，牛磺酸800g，微晶纤维素200g，甘露醇30g，阿斯巴甜6g，草莓香精10g，以及适量的0.5％PVP-k30乙醇溶液制成。
5.一种复方降压药物组合物，其特征在于，该组合物为含有吲达帕胺和牛磺酸的口腔崩解片剂，以1000片为计量基准，该口腔崩解片剂由吲达帕胺2.5g，牛磺酸900g，CMS-Na 9g，L-HPC 8g，甘露醇60g，微晶纤维素45g，阿斯巴甜3.5g，柠檬香精2.5g，滑石粉1.5g，以及适量的淀粉浆制成。
6.一种复方降压药物组合物，其特征在于，该组合物为含有吲达帕胺和牛磺酸的口含片剂，以1000片为计量基准，该口含片剂由吲达帕胺2.5g，牛磺酸1000g，蔗糖150g，木糖醇30g，阿斯巴甜6g，草莓香精4g，薄荷脑4g，以及适量的95％乙醇制成。
7.一种复方降压药物组合物，其特征在于，该组合物为含有吲达帕胺和牛磺酸的滴丸剂，以1000粒为计量基准，该滴丸剂由吲达帕胺2.5g，牛磺酸1100g，PEG6000 80g，以及S-40 40g制成。
8.如权利要求1所述的复方降压药物组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法是将吲哒帕胺、牛磺酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖分别过80目筛后，加入95％乙醇适量制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸钠，混合均匀后采用冲模压制片剂，即得所述片剂。
9.如权利要求2所述的复方降压药物组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法是将吲哒帕胺、牛磺酸、微晶纤维素分别过80目筛后，混合均匀，加入0.5％PVP-k30乙醇溶液适量制成软材，24目筛制粒，干燥，24目筛整粒，加入滑石粉，混合均匀后装入胶囊内，即得所述胶囊剂。
10.如权利要求3所述的复方降压药物组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法是将80％的PEG400加热至40-60℃，加入吲哒帕胺、牛磺酸，搅拌使之溶解，再加入丙二酮、吐温-80，搅拌均匀，继续加余量的PEG400，得到澄清溶液；调节内容物重量，压制，即得所述软胶囊剂。
11.如权利要求4所述的复方降压药物组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法是将过80目筛的吲哒帕胺、牛磺酸、微晶纤维素、甘露醇混合均匀，用0.5％PVP-k30乙醇溶液制成软材，16目筛制粒，干燥、12目筛整粒，加入阿斯巴甜、草莓香精，混合均匀，压片，即得所述咀嚼片剂。
12.如权利要求5所述的复方降压药物组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法是将过80目筛吲哒帕胺、牛磺酸、CMS-Na、L-HPC、甘露醇、部分微晶纤维素，用淀粉浆制成软材，制粒，干燥、整粒，加入余量微晶纤维素、CMC-Na、滑石粉，混合均匀，压片，即得所述口腔崩解片剂。
13.如权利要求6所述的复方降压药物组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法是将吲哒帕胺、牛磺酸、蔗糖、木糖醇混合均匀，用95％乙醇溶解制成液体软材，制粒16目筛，干燥12目筛整粒，加入阿斯巴甜、草莓香精、薄荷脑，混合均匀，压片，即得所述口含片剂。
14.如权利要求7所述的复方降压药物组合物，其特征在于，所述组合物的制备方法是将吲哒帕胺和牛磺酸过80目筛；另将PEG6000、S-40混合后加热至60℃熔融，将吲哒帕胺和牛磺酸加至熔融液中搅拌混匀，移至滴斗中，保温60℃，调节滴头大小，以-25-5℃的二甲基硅油为冷却项，进行滴制、过滤、洗涤、选丸，即得所述滴丸剂。
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