CN104667259A - 治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法 - Google Patents
治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法。该胶囊的活性成分为鲁比前列酮和利那洛肽的混合物,另外添加填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、包衣液等辅料,经过混合、制软材、制粒、干燥、包衣、装胶囊等步骤制备成含药胶囊,在考察制备工艺的同时,还进一步考察了药物组合物胶囊对便秘模型大鼠的治疗效果。本发明在保持药效的同时,减少了各种活性成分的用量,降低了不良反应,提高了用药安全性和耐受性。
Description
技术领域:
本发明属于药物制剂领域,涉及一种治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法。
背景技术:
随着现代人工作和生活节奏日益加快、日常生活方式的巨大转变以及人口老龄化现象的加剧,越来越多的消化道系统类疾病成为影响人们健康生活的头等医疗问题。其中,慢性便秘就是临床工作中较为常见的一种疾病。据流行病学调查研究统计,慢性便秘的发病率在我国北京、西安等地区大约为11.5%,在北美洲达到了15%-25%,在欧洲则为17.1%。慢性便秘可导致痔疮、粪块嵌塞、大便失禁、直肠脱垂和肠扭结等并发症的发生,长期的慢性便秘是心脑血管疾病发生或加重的诱发因素,可造成脑血管破裂、脑出血等意外;严重者出现脑卒中甚至死亡。由于代谢废物无法及时排出体外,在大肠内停留时间过长,会增加肠道吸收,严重者可引起肝细胞损害。此外,长期便秘会对患者的心理造成负面影响,导致焦虑、不安等紧张情绪。总之,慢性便秘能够严重地降低患者的生活质量,其影响的严重程度相当于哮喘、风湿性关节炎和银屑病型关节炎等疾病对给该类患者的所带来的痛苦和不便。
当通过改善饮食结构、运动疗法及生物反馈治疗等非药物治疗手段无法改善慢性便秘的症状时,可以根据病情选择合适的药物进行干预,在尽可能最大限度改善症状的同时减轻药物本身的不良反应。传统的治疗药物主要包括:泻剂、5-羟色胺受体激动剂及微生态制剂等,近年来也出现了一些新兴的、卓有疗效的治疗药物,包括利那洛肽和鲁比前列酮。
利那洛肽(Linaclotide)是由美国Ironwood公司研发的一种鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂,它与肠道GC-C结合后,导致细胞内和细胞外环鸟苷酸(GC-C)浓度升高。细胞内cGMP升高可以刺激肠液分泌,加快胃肠道移行,从而增加排便频率;细胞外cGMP浓度升高会降低痛觉神经的灵敏度、降低肠道疼痛。
鲁比前列酮则作为一种局限性氯离子通道激活剂,可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道(CIC-2),增加肠液的分泌和肠道的运动性,从而增加排便,减轻慢性特发性便秘的症状,且不改变血浆中钠和钾的浓度。
这两种药物的单独制剂在使用过程中,均出现了比较普遍的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。现将这两种适应症相同而作用机制不同的药物联合应用于慢性便秘,一方面可以保持疗效,另一方面可以减少每种药物的用量,从而减少不良反应的发生,提高用药安全性和耐受性。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种治疗慢性便秘的药物组合物胶囊及其制备方法,以降低这两种药物单独应用时所出现的不良反应,提高用药安全性和耐受性。具体地,该胶囊以鲁比前列酮和利那洛肽的混合物为活性成分,另外添加填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、包衣液等辅料,经混合、制粒、干燥、整粒、包衣、装胶囊等步骤制备成含药胶囊,供患者口服应用。所述活性成分鲁比前列酮与利那洛肽占制剂总量的5%-40%,二者的比例为(3-48):(25-150)。
所述填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或其混合物,占制剂总量10-30%。
所述粘合剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其混合物,占制剂总量15-30%。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物,占制剂总量15-40%。
所述表面活性剂选自PEG600、十二烷基硫酸钠、吐温-80、硬脂醇磺酸钠中的一种或几种,占制剂总量0.2-2%。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或其混合物,占制剂总量0.3-5%。
所述包衣材料为欧巴代。欧巴代由高分子聚合物、增塑剂、着色剂等多种成分组成。具有卓越的包衣性能,包括较高的抗张强度以及优异的粘着特性,是优良的包衣材料。
该胶囊剂中,由于活性成分比较稳定,所以采用湿法制粒,依靠用作粘合剂的液体使药物粉末表面湿润,使药粉之间产生一定的黏合力,然后通过液体加强和外力的共同作用下,制定一定形状和大小的颗粒。最后通过干燥设备的干燥,以固体颗粒形式固结,制备成颗粒。经湿法制粒工艺制成的颗粒耐磨性好,外观均匀。另外,由于颗粒中活性成分难溶或微溶,因此加入适量的表面活性剂来提高药物的溶解度。
本发明还以便秘大鼠模型为研究对象,通过与原剂量的鲁比前列酮、利那洛肽自制胶囊进行对比,进一步考察了所述胶囊剂的治疗效果。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。
具体实施方式:
实施例1
鲁比前列酮联合利那洛肽治疗慢性便秘胶囊,1000粒胶囊配方组成为:鲁比前列酮10mg,利那洛肽25mg,乳糖150mg,甲基纤维素140mg,羧甲淀粉钠170mg,十二烷基硫酸钠2.5mg,硬脂酸镁2.5mg。
制备工艺为:(1)粉碎、过筛与混合:将鲁比前列酮、利那洛肽及辅料分别粉碎并过100目筛,称取处方量主药、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁按等量递增法混合均匀;(2)制粒、干燥与整粒:在过筛后的混合物中加入处方量的甲基纤维素和十二烷基硫酸钠的混合溶液,制软材,再通过40目筛制成湿颗粒,在35℃度下干燥2小时,干颗粒再通过40目筛整粒制,得颗粒;(3)包衣:使用欧巴代溶液在流化床内对颗粒进行包衣;(4)装胶囊:将处方量的含药颗粒分装为1000粒含药胶囊。
实施例1制备的药物组合物胶囊与单独应用原剂量的原料药对便秘大鼠模型的治疗效果进行比较:
实验动物:健康Wistar大鼠60只,雌雄各半,体重200g左右,由中南大学实验动物中心提供,每日灌胃给予复方地芬诺脂10mg/kg,连续灌胃7天为1疗程,疗程间停药一天,坚持2个疗程,形成便秘大鼠模型。
试验方法:将模型大鼠随机分为3组,每组20只,分别灌胃给予实施例1胶囊内容物混悬液、利那洛肽原料药混悬液、鲁比前列酮原料药混悬液(利那洛肽和鲁比前列酮单独给药组剂量由人体剂量折算而来,联合用药胶囊组各药物剂量减半),然后再灌胃给予2ml的浓度为100g/L的墨汁,记录从给药开始三组大鼠的首粒黑便的排出时间、6小时及12小时内的排便粒数以及呕吐、腹泻的发生率。实验结果见表1:
表1 不同给药组对便秘大鼠模型排便的影响及不良反应的发生率
经统计,联合用药组与两单独用药组的首粒黑便排出时间以及排便粒数没有显著性差异具有相似的效果,而呕吐、腹泻的发生率则明显降低,具有显著性差异。
实验结果显示,实施例1中,将鲁比前列酮与利那洛肽联合使用制备的组合物胶囊在保持疗效的同时,还能减少不良反应的发生率,提高了用药安全性和耐受性,具有实际意义。
实施例2
鲁比前列酮联合利那洛肽治疗慢性便秘胶囊,1000粒胶囊配方组成为:鲁比前列酮20mg,利那洛肽50mg,甘露醇135mg,羧甲基纤维素钠135mg,低取代羟丙甲纤维素150mg,吐温-805mg,滑石粉5mg。
制备工艺为:(1)粉碎、过筛与混合:将鲁比前列酮、利那洛肽及辅料分别粉碎并过100目筛,称取处方量主药、甘露醇、低取代羟丙甲纤维素、滑石粉按等量递增法混合均匀;(2)制粒、干燥与整粒:在过筛后的混合物中加入处方量的羧甲基纤维素钠和吐温-80的混合溶液,制软材,再通过40目筛制成湿颗粒,在35℃度下干燥2小时,干颗粒再通过40目筛整粒制,得颗粒;(3)包衣:使用欧巴代溶液在流化床内对颗粒进行包衣;(4)装胶囊:将处方量的含药颗粒分装为1000粒含药胶囊。
实施例2制备的药物组合物胶囊与单独应用原剂量的原料药对便秘大鼠模型的治疗效果进行比较:
实验动物:健康Wistar大鼠60只,雌雄各半,体重200g左右,由中南大学实验动物中心提供,每日灌胃给予复方地芬诺脂10mg/kg,连续灌胃7天为1疗程,疗程间停药一天,坚持2个疗程,形成便秘大鼠模型。
试验方法:将模型大鼠随机分为3组,每组20只,分别灌胃给予实施例1胶囊内容物混悬液、利那洛肽原料药混悬液、鲁比前列酮原料药混悬液(利那洛肽和鲁比前列酮单独给药组剂量由人体剂量折算而来,联合用药胶囊组各药物剂量减半),然后再灌胃给予2ml的浓度为100g/L的墨汁,记录从给药开始三组大鼠的首粒黑便的排出时间、6小时及12小时内的排便粒数以及呕吐、腹泻的发生率。实验结果见表2:
表2 不同给药组对便秘大鼠模型排便的影响及不良反应的发生率
经统计,联合用药组与两单独用药组的首粒黑便排出时间以及排便粒数没有显著性差异具有相似的效果,而呕吐、腹泻的发生率则明显降低,具有显著性差异。
实验结果显示,实施例2中,将鲁比前列酮与利那洛肽联合使用制备的组合物胶囊在保持疗效的同时,还能减少不良反应的发生率,提高了用药安全性和耐受性,具有实际意义。
实施例3
鲁比前列酮联合利那洛肽治疗慢性便秘胶囊,1000粒胶囊配方组成为:鲁比前列酮30mg,利那洛肽100mg,微晶纤维素100mg,羟甲基纤维素130mg,交联聚乙烯吡咯烷酮130mg,PEG-6005mg,微粉硅胶5mg。
制备工艺为:(1)粉碎、过筛与混合:将鲁比前列酮、利那洛肽及辅料分别粉碎并过100目筛,称取处方量主药、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶按等量递增法混合均匀;(2)制粒、干燥与整粒:在过筛后的混合物中加入处方量的羟甲基纤维素和PEG-600的混合溶液,制软材,再通过40目筛制成湿颗粒,在35℃度下干燥2小时,干颗粒再通过40目筛整粒制,得颗粒;(3)包衣:使用欧巴代溶液在流化床内对颗粒进行包衣;(4)装胶囊:将处方量的含药颗粒分装为1000粒含药胶囊。
实施例3制备的药物组合物胶囊与单独应用原剂量的原料药对便秘大鼠模型的治疗效果进行比较:
实验动物:健康Wistar大鼠60只,雌雄各半,体重200g左右,由中南大学实验动物中心提供,每日灌胃给予复方地芬诺脂10mg/kg,连续灌胃7天为1疗程,疗程间停药一天,坚持2个疗程,形成便秘大鼠模型。
试验方法:将模型大鼠随机分为3组,每组20只,分别灌胃给予实施例1胶囊内容物混悬液、利那洛肽原料药混悬液、鲁比前列酮原料药混悬液(利那洛肽和鲁比前列酮单独给药组剂量由人体剂量折算而来,联合用药胶囊组各药物剂量减半),然后再灌胃给予2ml的浓度为100g/L的墨汁,记录从给药开始三组大鼠的首粒黑便的排出时间、6小时及12小时内的排便粒数以及呕吐、腹泻的发生率。实验结果见表3:
表3 不同给药组对便秘大鼠模型排便的影响及不良反应的发生率
经统计,联合用药组与两单独用药组的首粒黑便排出时间以及排便粒数没有显著性差异具有相似的效果,而呕吐、腹泻的发生率则明显降低,具有显著性差异。
实验结果显示,实施例3中,将鲁比前列酮与利那洛肽联合使用制备的组合物胶囊在保持疗效的同时,还能减少不良反应的发生率,提高了用药安全性和耐受性,具有实际意义。
实施例4
鲁比前列酮联合利那洛肽治疗慢性便秘胶囊,1000粒胶囊配方组成为:鲁比前列酮40mg,利那洛肽150mg,磷酸氢钙80mg,聚乙烯吡咯烷酮120mg,交联羧甲基纤维素钠100mg,硬脂醇磺酸钠5mg,微粉硅胶5mg。
制备工艺为:(1)粉碎、过筛与混合:将鲁比前列酮、利那洛肽及辅料分别粉碎并过100目筛,称取处方量主药、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶按等量递增法混合均匀;(2)制粒、干燥与整粒:在过筛后的混合物中加入处方量的聚乙烯吡咯烷酮和硬脂醇磺酸钠溶液,制软材,再通过40目筛制成湿颗粒,在35℃度下干燥2小时,干颗粒再通过40目筛整粒制,得颗粒;(3)包衣:使用欧巴代溶液在流化床内对颗粒进行包衣;(4)装胶囊:将处方量的含药颗粒分装为1000粒含药胶囊。
实施例4制备的药物组合物胶囊与单独应用原剂量的原料药对便秘大鼠模型的治疗效果进行比较:
实验动物:健康Wistar大鼠60只,雌雄各半,体重200g左右,由中南大学实验动物中心提供,每日灌胃给予复方地芬诺脂10mg/kg,连续灌胃7天为1疗程,疗程间停药一天,坚持2个疗程,形成便秘大鼠模型。
试验方法:将模型大鼠随机分为3组,每组20只,分别灌胃给予实施例1胶囊内容物混悬液、利那洛肽原料药混悬液、鲁比前列酮原料药混悬液(利那洛肽和鲁比前列酮单独给药组剂量由人体剂量折算而来,联合用药胶囊组各药物剂量减半),然后再灌胃给予2ml的浓度为100g/L的墨汁,记录从给药开始三组大鼠的首粒黑便的排出时间、6小时及12小时内的排便粒数以及呕吐、腹泻的发生率。实验结果见表4:
表4 不同给药组对便秘大鼠模型排便的影响及不良反应的发生率
经统计,联合用药组与两单独用药组的首粒黑便排出时间以及排便粒数没有显著性差异具有相似的效果,而呕吐、腹泻的发生率则明显降低,具有显著性差异。
实验结果显示,实施例4中,将鲁比前列酮与利那洛肽联合使用制备的组合物胶囊在保持疗效的同时,还能减少不良反应的发生率,提高了用药安全性和耐受性,具有实际意义。
Claims (10)
1.一种治疗慢性便秘的药物组合物胶囊剂,其特征在于:胶囊内容物含有占制剂总量为5%-40%的活性成分和药学上可接受量的辅料。
2.根据权利要求1所述胶囊剂,其活性成分为鲁比前列酮和利那洛肽的混合物,其混合比例为鲁比前列酮:利那洛肽=(3-48):(25-150)。
3.根据权利要求1所述胶囊剂,其药学上可接受的辅料由占制剂总量10%-30%的填充剂、15%-30%的粘合剂、15%-40%的崩解剂、0.2%-2%的表面活性剂、0.3%-5%的润滑剂及适量的包衣材料组成。
4.根据权利要求1所述胶囊剂,其填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、氧化镁、磷酸氢钙、磷酸二氢钙中的一种或其混合物。
5.根据权利要求1所述胶囊剂,其粘合剂选自乙醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其混合物。
6.根据权利要求1所述胶囊剂,其崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物。
7.根据权利要求1所述胶囊剂,其表面活性剂选自PEG600、十二烷基硫酸钠、吐温-80、硬脂醇磺酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述胶囊剂,其润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或其混合物。
9.根据权利要求1所述胶囊剂,其包衣材料为欧巴代。
10.根据权利要求1所述胶囊剂,其制备方法为:(1)混合:取处方量药物、填充剂、崩解剂、润滑剂,均匀混合;(2)制粒、干燥与整粒:在过筛后的混合物中加入处方量的粘合剂与表面活性剂的混合溶液,湿法制粒,然后于一定温度下干燥,再过筛整粒,得颗粒;(3)包衣:使用欧巴代溶液在流化床内对颗粒进行包衣;(4)装胶囊。
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