CN104510738A - 一种治疗高血压的复方组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方口服制剂及其制备方法。用于治疗高血压，疗效显著。本发明包括三种抗高血压药物氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦及药用辅料。由于三种成分均属疏水性药物，因此溶出度是衡量该制剂内在质量的关键指标之一。本发明采用了特定的原辅料配比，特别使用了聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，例如泊洛沙姆为增溶剂，使得复方制剂与美国诺华制药公司生产的抗高血压复合制剂EXFORGE HCT相比，在溶出行为上有良好的相似度。本发明采用湿法制粒或干法制粒，有效解决了缬沙坦堆密度小、流动性差以及吸湿性强、粘冲的问题。该复方制剂方法简便实用，产品质量稳定，溶出度及各有效成分含量均匀度良好，适合大规模工业化生产。

Description

一种治疗高血压的复方组合物及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种含有氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦三种有效成分的治疗高血压的首选复方制剂及其制备方法。

背景技术

高血压是一个严重的卫生问题，如不加以控制，可引发心脏病，中风，心脏和肾脏衰竭，继而死亡。在高血压患者中，只有30％的病人仅用一种药物可使血压控制到目标水平，而70％的病人需要联合应用两种或更多药物才能使血压获得理想控制。为了更有效地控制血压，同时又不至于产生明显的不良反应，小剂量联合用药已成为现代高血压治疗的原则之一。

本发明提供的复方制剂中三种主药的配比是参考美国诺华制药公司开发的Exforge HCT，将两种一线降压药(钙通道拮抗剂苯磺酸氨氯地平、血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦)和一种经典降压药(利尿剂氢氯噻嗪)组成三联组合抗高血压药，该药是唯一同时含有三种抗高血压处方药物成分的复合制剂。通过降低外周血管阻力，钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平迅速、有效降低血压，但是外周水肿是钙离子拮抗剂治疗高血压的常见问题，因其仅扩张动脉，不扩张小静脉，从而导致外周水肿。然而，血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦可以同时扩张动脉和静脉，使外周毛细血管压力均衡，两种药物的联合使用可以减少钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平单独使用所导致的踝部水肿；钙离子拮抗剂降压较为迅速，而血管紧张素受体阻滞剂降压作用起效缓慢，但持久而平稳，将两种强效的抗高血压药物合二为一，发挥各自的特点并弥补相对的缺陷，可帮助患者在合理的时间内血压达标并得以保持，提高患者对药物的耐受性。另外，利尿剂通过减少血容量，也可达到降压目的，但容易使钾丢失，与血管紧张素受体阻滞剂联合使用降低了利尿剂的剂量，可减少噻嗪类利尿剂所至的钾丢失，减少了不良反应的发生率。通过三种成分的联合应用，发挥协同作用，又弥补了单一成分所具有的不良反应，使得各自具有的不良反应程度降到了最低，实现持续平稳地降压，因此疗效显著。治疗期每日一片，控制期每日半片即可，服药简单、方便，可有效防止漏服、重复服用的危险。在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效，并得以维持。经过5000多名患者的临床试验表明，该组方血压控制达标率为90％以上。由于三种成分组方合理，该品于2009年4月获美国FDA批准，用于治疗高血压。继美国和瑞士的批准之后，该药又获得了欧盟的批准决定，适用于所有27个欧盟成员国以及冰岛和挪威。

因上述三种药物均属难溶性药物，制成制剂后在胃肠道内不易溶出，故溶出度是衡量该制剂内在质量的关键指标，即在胃肠道环境中三种药物能否完全迅速地崩解、溶出并被吸收，直接影响该制剂的生物利用度。因而药物制备需要经过处方和工艺的优化提高制剂的溶出速度和溶出程度，达到提高生物利用度的目的。

经文献检索，下列专利CN201210111413.8、CN201110076438.4、CN201310043598.8、CN201020197929.5、CN201210111426.5、CN201110462594.4、CN1939284A、CN101478956A，CN201010598292.5分别公开了一种抗高血压复方制剂及制备方法。其中，CN201310043598.8为美国诺华公司在美国本土专利US2012164218的中国同族专利。

上述专利文献公开的复方高血压制剂包括片剂、胶囊，均含有氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦三种有效成分。采用的制备工艺有：

第一类：三种有效成分分别压片，或者两种成分混合压片，再压成多层片；或三种有效成分分别制丸芯，再装囊或包层衣，例如CN201210111413.8，CN201110076438.4，CN201310043598.8，CN201210111426.5，CN101478956A，CN201020197929.5。其优点是三种有效成分独立存在，彼此互不干扰，制剂容易稳定；在胃肠道内单独溶出，不受其它有效成分的影响。缺点在于工艺复杂，需要多次压片或多次制丸和包衣，也使生产成本大幅提高，不适宜工业化大生产；检测时需要先将三种有效成分的制剂手工分开，再采用不同的系统分别检测，程序繁杂。

其中，美国专利US2012164218的中国同族专利CN201310043598.8还公开了一种将三种有效成分混合压成单层片的制备方法，其处方中使用了微晶纤维素(36.91％)、交联聚维酮(13.50％)、胶体二氧化硅(0.75％)和硬脂酸镁(2.25％)，且片剂最终采用了薄膜包衣，增加了工艺复杂程度。本发明人按照上述处方工艺，采用国产药物活性成分、辅料所制备的片剂与诺华公司生产的国外原研制剂相比，溶出度无法达到要求。

第二类：两种或三种有效成分混合制成滴丸，例如CN1939284A。但滴丸对于工艺和设备要求较高，参数轻微改变会对质量产生重大影响，工艺可控性较差。

第三类：三种有效成分混合制粒或分步制粒，再压片或装囊。例如CN201010598292.5，CN201110462594.4。其工艺采用了一步制粒或分步制粒的方法，并采用了一些特定配比的添加剂，比如预胶化淀粉、一定浓度的高分子醇水溶液等来改善流动性等问题，但经本发明人试验，使用上述处方工艺制得的制剂与国外原研制剂EXFORGE HCT进行比较，溶出度拟合度没有达到要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，克服上述专利文献所公开的含有氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦三种有效成分的抗高血压复方制剂工艺复杂、不适合工业大生产的缺陷，无需将三种药物分别制片或制丸，而是将三种药物分别与辅料递增混合，通过制粒工艺增加物料的流动性，且在特定处方配比上加入了特定用量的增溶剂聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆。该增溶剂是一种非离子高分子表面活性剂，具有极佳的乳化能力和安全性，泊洛沙姆188可以通过形成胶束增加难溶性药物的溶解度，提高本制剂三种有效成分的溶出度。本发明采用一次制粒，一次压片或灌囊，工艺简便可行，适宜大生产要求。经试验证实该复方制剂制备工艺明显改善了制剂中的三种有效成分的溶出行为，与国外原研制剂EXFORGE HCT的溶出度对比，达到了良好的拟合度。且经过两年的稳定性考察，证明本制剂质量稳定。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：将三种抗高血压药物制成复方口服组合物，包括：药物活性成分和药学可接受的辅料，所述的药物活性成分包括：氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦；所述的药学可接受的辅料包括：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和增溶剂。其特征在于：所述的填充剂包括药学可接受的水溶性填充剂和水不溶性填充剂中的一种或两种，其总用量为片重的20-50％；所述的粘合剂用量为片重的0.45-10％；所述的崩解剂为药学可接受的崩解剂中的一种或两种，用量为片重的0.5-20％；所述的润滑剂用量为片重的0.25％-2.0％；所述的增溶剂为聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆等，其用量为片重的千分之2-10；采用湿法制粒或干法制粒。

所述的填充剂包括药学可接受的水溶性填充剂和水不溶性填充剂中的一种或两种，包括但不限于蔗糖、乳糖、糖醇类、氨基酸类、淀粉类、纤维素类等，如甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素等等，其总用量为片重的20-50％。

所述的粘合剂包括但不限于糖浆、淀粉糊、乳糖、CMC-Na溶液、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000等，其用量为片重的0.45-10％。

所述的崩解剂包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等，其用量为片重的0.5-20％。

所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉等，其用量为片重的0.25％-2.0％。

所述的增溶剂包括但不限于聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆，其用量为片重的千分之2-10。

本发明的复方制剂可以是片剂或胶囊，制备方法可采用湿法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与一种崩解剂(或崩解剂的一半)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的填充剂，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的填充剂和缬沙坦混合后过两遍40目筛网充分混合均匀。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的粘合剂，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％。

步骤3：按处方量加入另外一种崩解剂(或剩余崩解剂)、润滑剂和增溶剂，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机装囊。

本发明的制备方法亦可采用干法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与一种崩解剂(或崩解剂的一半)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的填充剂，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的填充剂和缬沙坦混合后过两遍40目筛网。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉用干法制粒机制粒。

步骤3：按处方量加入另一种崩解剂(或剩余崩解剂)和润滑剂、增溶剂，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机装囊。

本发明的有益效果是：通过采用活性成分与辅料的特定配比，特别是采用了特殊用量的增溶剂聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆)，经混合后一次制粒、一次压片或灌囊，很好地解决了制备过程中因缬沙坦堆密度小、吸湿性强而导致的流动性差、粘冲等问题，使得三种难溶性药物均获得了良好的溶出曲线。本复方产品所采用的处方配比与诺华公司的专利CN201310043598.8不同，使用国产药物活性成分和辅料，且没有采用包薄膜衣，但同样获得了稳定的制剂质量并达到了溶出度的要求，因此简化了制备工艺，大大降低了制造成本，适用于通用的大生产设备。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明：

实施方式1

制备方法采用湿法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与交联羧甲基纤维素钠(处方量的3／4)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的微晶纤维素，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的微晶纤维素和缬沙坦混合后过两遍40目筛网。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的浓度为1.5％的羟丙基甲基纤维素溶液，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％。。

步骤3：按处方量加入交联羧甲基纤维素钠(处方量的1／4)和硬脂酸镁、泊洛沙姆，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机灌装。

实施方式2

制备方法采用湿法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与交联聚乙烯吡咯烷酮(处方量的3／4)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的微晶纤维素，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的微晶纤维素和缬沙坦混合后过两遍40目筛网。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的浓度为1.5％的羟丙基甲基纤维素溶液，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％。

步骤3：按处方量加入交联聚乙烯吡咯烷酮(处方量的1／4)和硬脂酸镁、泊洛沙姆，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机灌装。

实施方式3

制备方法采用湿法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的微晶纤维素，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的微晶纤维素和缬沙坦混合后过两遍40目筛网。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的浓度为1.5％的羟丙基甲基纤维素溶液，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％。

步骤3：按处方量加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、泊洛沙姆，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机灌装。

实施方式4

制备方法采用湿法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与交联羧甲基纤维素钠(处方量的3／4)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的微晶纤维素，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的微晶纤维素和缬沙坦混合后过两遍40目筛网。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的浓度为10％的聚维酮K30溶液，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％。。

步骤3：按处方量加入交联羧甲基纤维素钠(处方量的1／4)和硬脂酸镁、泊洛沙姆，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机灌装。

实施方式5

制备方法采用湿法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与交联聚乙烯吡咯烷酮(处方量的3／4)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的微晶纤维素，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的微晶纤维素和缬沙坦混合后过两遍40目筛网。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的浓度为10％的聚维酮K30溶液，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％。

步骤3：按处方量加入交联聚乙烯吡咯烷酮(处方量的1／4)和硬脂酸镁、泊洛沙姆，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机灌装。

实施方式6

制备方法采用湿法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的微晶纤维素，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的微晶纤维素和缬沙坦混合后过两遍40目筛网。

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的浓度为10％的聚维酮K30溶液，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％。

步骤3：按处方量加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁、泊洛沙姆，混匀过20目筛网，整粒。

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机灌装。

实施方式7

制备方法采用干法制粒，工艺包括：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与交联羧甲基纤维素钠混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的微晶纤维素，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的微晶纤维素和缬沙坦混合后过两遍40目筛网；

步骤2：将步骤1得到的混合细粉用干法制粒机制粒；

步骤3：按处方量加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁、泊洛沙姆，混匀过20目筛网，整粒；

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机灌装。

Claims (8)

1.一种治疗高血压的复方口服组合物，包括：药物活性成分和药学可接受的辅料，所述的药物活性成分包括：氢氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平和缬沙坦；所述的药学可接受的辅料包括：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和增溶剂。其特征在于：所述的填充剂包括药学可接受的水溶性填充剂和水不溶性填充剂中的一种或两种，其总用量为片重的20-50％；所述的粘合剂用量为片重的0.45-10％；所述的崩解剂为药学可接受的崩解剂中的一种或两种，用量为片重的0.5-20％；所述的润滑剂用量为片重的0.25％-2.0％；所述的增溶剂为聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆等，其用量为片重的千分之2-10；采用湿法制粒或干法制粒。

2.根据权利要求1所述的填充剂包括药学可接受的水溶性填充剂和水不溶性填充剂中的一种或两种，包括但不限于蔗糖、乳糖、糖醇类、氨基酸类、淀粉类、纤维素类等，如甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素等等，其总用量为片重的20-50％。

3.根据权利要求1所述的粘合剂包括但不限于糖浆、淀粉糊、乳糖、CMC-Na溶液、羟丙基甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000等，其用量为片重的0.45-10％。

4.根据权利要求1所述的崩解剂包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等，其用量为片重的0.5-20％。

5.根据权利要求1所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉等，其用量为片重的0.25％-2.0％。

6.根据权利要求1所述的增溶剂包括但不限于聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆，其用量为片重的千分之2-10。

7.根据权利要求1所述的湿法制粒工艺，其特征为：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与一种崩解剂(或崩解剂的一半)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的填充剂，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的填充剂和缬沙坦混合后过两遍40目筛网充分混合均匀；

步骤2：将步骤1得到的混合细粉加入适量的粘合剂，用过20目筛网法制备湿粒，于45℃鼓风干燥，颗粒水分控制在2％-3％；

步骤3：按处方量加入另外一种崩解剂(或剩余崩解剂)、润滑剂和增溶剂，混匀过20目筛网，整粒；

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机装囊。

8.根据权利要求1所述的干法制粒工艺，其特征为：

步骤1：按处方量的主药细粉和辅料细粉，主药氢氯噻嗪和苯磺酸氨氯地平与一种崩解剂(或崩解剂的一半)混合后过40目筛网，再加入与上述混合原辅料重量相当的填充剂，混合后过40目筛网，再加入与其重量相当的主药缬沙坦，混合后过40目筛网，再加入剩余的填充剂和缬沙坦混合后过两遍40目筛网；

步骤2：将步骤1得到的混合细粉用干法制粒机制粒；

步骤3：按处方量加入另一种崩解剂(或剩余崩解剂)和润滑剂、增溶剂，混匀过20目筛网，整粒；

步骤4：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为6-8kg的片子或送入胶囊机装囊。