JP2013528210A - 骨粗しょう症予防又は治療用組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む、骨粗しょう症予防又は治療用組成物を提供すること。
【解決手段】本発明は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物と、ビタミンＤとの物性差を最小化して、均一な薬理効果を有する骨粗しょう症予防又は治療用組成物を提供することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、骨粗しょう症予防又は治療用組成物及びそれを製造する方法に関する。

骨は、身体の物理的支持体として必要な骨量と構造を保持する役割を果たし、カルシウム（Ｃａ^２＋）などの保管庫としてカルシウムなどの血中濃度維持に重要な役割を果たしている。このような機能を果たすために、骨は常に分解作用とリモデリング(remodeling)の調整を行う。よって、骨では、骨吸収と骨形成の両者が盛んに行われ、代謝面で平衡に達する動的な状態にある。

一般に、骨粗しょう症(Osteoporosis)は、骨の代謝性疾患であって、単位体積あたりの骨の重量が減少し、骨の微細構造の変化による骨脆弱性及び骨折に対する感受性の増加を特徴とする疾患である。骨粗しょう症は、寿命の延長に比例して発病が顕著に増加している状況である。

このような骨粗しょう症は、先天性、閉経期後、甲状腺機能亢進、副甲状腺機能亢進、慢性腎不全、副腎皮質ホルモン投与などの様々な原因によって発病するが、最も一般的な類型は閉経期後の女性に発病するものであり、エストロゲン(Estrogen)欠乏により、造骨細胞による骨の生成より破骨細胞による骨の再吸収(resorption)が大きく増加し、カルシウムの腸内吸収が減少して、小柱骨(bone trabecular)部分において骨の重量、すなわち骨無機質密度（骨密度、bone mineral density、ＢＭＤ）が大幅に減少することにより発病する。

この種の骨粗しょう症を治療するために、破骨細胞の骨吸収の選択的抑制剤としてビスフォスフォネート(Bisphosphonate)系の薬物が使われてきた。これらのビスホスフォート系の薬物は骨へのカルシウムの流入を誘発し、その結果として血清中カルシウム要求量が上昇するため、カルシウムの補充が必須である。よって、最近では、正常なカルシウム吸収に必要なビタミンＤと、ビスフォスフォネートの両方を含む固定単位剤形の複合剤の開発の必要性が増大しつつあり、実際、これらの複合剤（例えば：Ｆｏｓｍａｘ Ｐｌｕｓ）が市販されている。

ところが、ビスフォスフォネート系薬物の中でも、薬効(potency)及び結合力(binding affinity)に優れることが知られているイバンドロン酸は、現在、錠剤や注射剤の単一剤のみが開発されている。イバンドロン酸とビタミンＤとの複合剤の開発が切実に求められている実情であるにも拘らず、イバンドロン酸とビタミンＤの物性差により、固定単位剤形の複合剤の製剤化は容易ではない。

本発明の目的は、骨粗しょう症を予防又は治療することが可能な組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、骨粗しょう症を予防又は治療することが可能な錠剤を提供することにある。

本発明の別の目的は、骨粗しょう症を予防又は治療することが可能な組成物を製造する方法を提供することにある。

本発明は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む、骨粗しょう症予防又は治療用組成物を提供する。

本発明によれば、前記組成物は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む、固定単位剤形の複合剤（fixed dosage combination）であってもよい。すなわち、本発明に係る前記骨粗しょう症予防又は治療用組成物は、１回の投薬で、２つの有効成分であるイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを摂取することが可能な複合剤であってもよい。例えば、前記組成物は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む錠剤であってもよい。

本発明に係る前記組成物は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒、及びビタミンＤを含む、骨粗しょう症予防又は治療用組成物であってもよい。

有効成分であるイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物の顆粒を製造すると、前記ビタミンＤとの密度や粒度などの物理的性質の差を減少させることができるため、固定単位剤形の複合剤を製造する際に、均一な物性を有する複合剤を容易に製造することができる。

イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を顆粒とせずに、直ちにビタミンＤと混合すると、スティッキング(sticking)が見られ、及び流動性が不良であって、錠剤などの固定単位剤形の複合剤を製造する際に問題が発生するおそれがある。

前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒は、乾式顆粒化工程によって製造することができる。或いは、前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒は、湿式顆粒化工程によって製造することができる。

好ましくは、前記顆粒は乾式顆粒化工程によって製造することができる。乾式顆粒化工程によって顆粒を製造すると、前記顆粒製造工程中に、有効成分であるイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物に熱が加えられないため、前記有効成分を安定に維持することができる。また、製造工程の条件を一定に維持することが容易であるから、生成される顆粒の物性変化が少なく、均一な物性の顆粒を製造することができ、これにより最終的に生成される組成物の物性も均一に維持することができる。また、前記乾式顆粒化工程によって製造された顆粒は、ビタミンＤとの密度差が少ないため、前記顆粒と前記ビタミンＤを全て含む固定単位剤形の複合剤の製造の際に、前記顆粒と前記ビタミンＤとを均一に混合することができる。

本発明において、前記顆粒は、０．３ｇ／ｍＬ〜０．７５ｇ／ｍＬの密度を有してもよい。前記顆粒が前記範囲の密度を有するとき、ビタミンＤと前記顆粒の密度差が少なく、組成物の製造の際に均一に混合することができる。例えば、前記顆粒は０．４ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬの密度を有することができ、好ましくは０．５ｇ／ｍＬ〜０．６５ｇ／ｍＬの密度を有する。

本発明において、前記顆粒は、前記顆粒の約３０重量％以上が、３０メッシュ以上８０メッシュ以下（メッシュ：標準規格ＫＳＡ５１０１−１による）の粒度を有することができる。前記の粒度を有する場合、ビタミンＤと類似の粒度を有するため、前記顆粒と前記ビタミンＤを含む固定単位剤形の複合剤の製造の際に、前記ビタミンＤと前記顆粒とが均一に混合されて、最適の薬効を示す複合剤を製造することができる。好ましくは、前記顆粒は、前記顆粒の約５０重量％以上が、３０メッシュ以上８０メッシュ以下の粒度を有することができる。すなわち、本発明に係る組成物に含まれる前記顆粒は、直径が類似であって均一な粒度を有することができ、その結果、前記顆粒を含む複合剤などの組成物の製造の際に、均一な薬理効果を有する組成物を得ることができる。

本発明に係る前記組成物は、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤などの添加剤をさらに含んでもよい。

前記賦形剤は、乳糖又はその水和物、各種澱粉、白糖、マンニトール、ソルビトール、無機塩又はその混合物を含んでもよい。前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、二酸化珪素又はこれらの混合物を含んでもよい。前記崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム又はこれらの混合物を含んでもよい。

本発明に係る前記組成物に含まれる顆粒は、賦形剤及び滑沢剤をさらに含んでもよい。前記賦形剤としては乳糖、その水和物、セルロース又はこれらの混合物を使用してもよい。例えば、前記顆粒は、乳糖水和物及び微結晶セルロースの混合物であってもよい。また、前記滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、二酸化珪素又はこれらの混合物を使用してもよい。例えば、前記顆粒はステアリン酸マグネシウムとコロイド性二酸化珪素の混合物を含んでもよい。

本発明に係る前記組成物は、前記顆粒の外部に滑沢剤及び崩壊剤をさらに含んでもよい。前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸又はこれらの混合物を使用してもよく、前記崩壊剤としてはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム又はこれらの混合物を使用してもよい。例えば、前記組成物は、顆粒の外部にさらにステアリン酸マグネシウムとクロスポビドンを含んでもよい。

本発明によれば、前記組成物は、前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を７５ｍｇ〜３００ｍｇ含んでもよく、好ましくは１００ｍｇ〜２００ｍｇ含む。例えば、前記組成物は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を１５０ｍｇ含んでもよい。前記組成物に含まれるイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を前記含量の範囲で含む場合、ビタミンＤと共に複合剤に製剤化することが容易であり得る。これに対し、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の含量が３００ｍｇを超える場合、ビタミンＤと共に複合剤に製剤化することが難しいおそれがある。

本発明に係る前記組成物において、前記薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土金属塩又はアミノ酸塩であってもよい。例えば、前記薬学的に許容される塩はナトリウム塩であってもよい。

本発明に係る前記組成物は、前記ビタミンＤを１２，０００ＩＵ〜３６，０００ＩＵで含んでもよく、好ましくは２０，０００ＩＵ〜３０，０００ＩＵで含む。前記組成物が前記ビタミンＤを前記含量の範囲内で含むと、骨粗しょう症の予防又は治療効果に優れると同時に、前記イバンドロン酸、その薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物と均一に混合されて、固定単位剤形の複合剤を効果的に形成することができる。また、前記組成物が前記ビタミンＤを前記含量の範囲内で含むと、血液中のカルシウムを効果的に補充することができ、前記組成物を経口摂取向けのサイズに容易に剤形化することができる。

本発明に係る前記組成物において、前記ビタミンＤは、コレカルシフェロール(cholecalciferol)、カルシフェジオール(calcifediol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルゴカルシフェロール又はその混合物であってもよく、好ましくはコレカルシフェロールである。例えば、前記ビタミンＤはブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）によって抗酸化処理された力価９０，０００ＩＵ／ｇ〜１２０，０００ＩＵ／ｇの濃縮コレカルシフェロール粉末であってもよい。

本発明の前記組成物は、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所に適用）でき、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、排泄率又は疾患の症状の程度などによって、その範囲は様々である。本発明の前記組成物は、週１回又は毎月１回単一投与でき、組成物に含まれたイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤなどの有効成分の含量に応じて、投与回数を適切に調節することができる。例えば、前記組成物は、毎月１回０．５ｍｇ／Ｋｇ〜３０ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは２ｍｇ／Ｋｇ〜１０ｍｇ／Ｋｇの量で投与できる。

本発明は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む、骨粗しょう症予防又は治療用錠剤を提供する。

本発明に係る錠剤は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒、及び前記ビタミンＤを含んでもよい。

本発明に係る錠剤に含まれる前記顆粒は、乾式顆粒化工程又は湿式顆粒化工程によって製造することができ、好ましくは乾式顆粒化工程によって製造される。前記乾式顆粒化工程によって製造された顆粒は、前記ビタミンＤと類似の密度及び粒度を有するため、錠剤製造の際に、前記ビタミンＤと均一に混合することができる。その結果として、均一な物性を有し、且つ有効成分であるイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物及びビタミンＤを高い用量で含有する、固定単位剤形の錠剤を製造することができる。

本発明は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒を製造する段階、及び前記顆粒にビタミンＤを添加して混合物を製造する段階を含む、骨粗しょう症予防又は治療用組成物の製造方法を提供する。

前記骨粗しょう症予防又は治療用組成物の製造方法によれば、前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒を製造すると、前記顆粒は、前記ビタミンＤと類似の密度を有してもよく、かつ均一な粒度を有してもよい。よって、前記顆粒をビタミンＤと混合して固定単位剤形の複合剤などの骨粗しょう症予防又は治療用組成物を製造すると、均一な物性を有する骨粗しょう症予防又は治療用組成物を製造することができる。

本発明の製造方法によれば、前記顆粒は乾式顆粒化工程によって製造することができる。すなわち、前記顆粒は水又は有機溶媒などの溶媒を使用せずに製造することができる。また、前記顆粒は湿式顆粒化工程によっても製造することができる。前記湿式顆粒化工程は、練合、造粒、乾燥及び整粒工程を含む通常の方法によって行ってもよい。

前述したようにイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を用いて顆粒を形成すると、前記顆粒は０．３ｇ／ｍＬ〜０．７５ｇ／ｍＬの密度を有することができる。前記顆粒の密度が前記範囲の値であると、前記顆粒とビタミンＤの密度差が少なく、複合剤の製造の際に互いに均一に混合することができる。

前記顆粒は、好ましくは乾式顆粒化工程によって製造することができる。前記乾式顆粒化工程のように、水又は有機溶媒などの溶媒を使用せずに、有効成分としてのイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒を製造すると、前記有効成分を高温で加熱することなく顆粒を製造することができる。よって、前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物が熱によって分解せず、前記組成物の製造中、安定に維持することができる。また、湿式顆粒化工程と比較して、前記乾式顆粒化工程は顆粒製造中の工程条件が一定に維持され、一定の密度及び粒度を有する顆粒を製造することができる。また、前記乾式顆粒化工程によって製造されたイバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒は、０．５ｇ／ｍＬ以上の密度を有するため、湿式顆粒化工程によって製造された顆粒に比べて、ビタミンＤと類似の密度を有する。また、前記乾式顆粒化工程によって製造された顆粒は、約５０重量％以上が３０メッシュ〜８０メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）の均一な密度を有する。従って、前記乾式顆粒化工程によって製造された前記顆粒を用いて、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む固定単位剤形の錠剤のような複合剤を製造する場合、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物とビタミンＤを均一に混合することができるため、薬理効果のバラツキがない組成物を製造することができる。

本発明の製造方法に係る前記顆粒の製造においては、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物に賦形剤及び滑沢剤を添加して、顆粒用混合物を製造する。前記顆粒用混合物を圧縮して圧縮物を製造した後、前記圧縮物を粉砕及び整粒して、前記顆粒を製造することができる。

本発明の前記顆粒用混合物の製造において、前記賦形剤としては、乳糖、その水和物、セルロース又はこれらの混合物を使用してもよい。例えば、前記顆粒用混合物の前記賦形剤は、乳糖水和物と微結晶セルロースの混合物であってもよい。また、前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、二酸化珪素、又はこれらの混合物を使用してもよい。例えば、前記顆粒用混合物の製造において、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムとコロイド性二酸化珪素の混合物であってもよい。

前記圧縮物は、前記顆粒用混合物を２ＭＰａ〜１０ＭＰａの圧力下で圧縮して製造することができる。好ましくは、前記圧縮物は３ＭＰａ〜９ＭＰａの圧力下で圧縮して製造することができる。前記圧力下で前記顆粒用混合物を圧縮すると、前記ビタミンＤと均一に混合できる密度及び粒度を有する顆粒を製造することができる。

このように熱を加える工程を経ることなく特定の圧力下で圧縮し、粉砕して顆粒を製造する場合、熱により組成物中の有効成分が不安定になることを防ぐことができ、それにより含まれた有効成分の安定性を向上することができる。

本発明に係る製造方法において、前記顆粒とビタミンＤを含む混合物に滑沢剤及び崩壊剤の少なくとも一つを添加した後、これを打錠して錠剤を製造することができる。

前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、又はこれらの混合物を使用してもよく、前記崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、又はこれらの混合物を使用してもよい。例えば、前記ビタミンＤと前記顆粒を含む錠剤の製造において、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウムを使用してもよく、前記崩壊剤としてはクロスポビドンを使用してもよい。

本発明の製造方法によって製造された前記錠剤は、各錠剤毎に薬理効果のバラツキがなく、物性が均一であって、経口用製剤として優れた物性を有する。

本発明は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む骨粗しょう症予防又は治療用組成物を提供する。

本発明の前記組成物は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒を製造した後、これをビタミンＤと混合して製造することができる。前記顆粒は、前記ビタミンＤと類似の密度及び均一な粒度を有し、ビタミンＤと均一に混合することができる。その結果、薬効のバラツキのない固定単位剤形の複合剤である骨粗しょう症予防又は治療用組成物を製造することができる。

以下、本発明の理解を助けるために、好適な製造例及び実施例を提示する。ただし、下記の製造例及び実施例は、本発明をより容易に理解させるために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。

下記において、イバンドロン酸としては、イバンドロン酸ナトリウム一水和物を使用し、濃縮コレカルシフェロール粉末は、ヨーロッパ薬局方規格の濃縮コレカルシフェロール粉末タイプを使用した。乳糖水和物はＳｕｐｅｒｔａｂ １４ＳＤ（ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ社）、微結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌ １０２（ＦＭＣ社）、コロイド性二酸化珪素はＡｅｒｏｓｉｌ ２００（Ｄｅｇｇｕｓａ社）、ステアリン酸マグネシウムはＦａｃｉ社の原料を使用し、クロスポビドンはＫｏｌｉｄｏｎ ＣＬ（ＢＡＳＦ社）、ポビドンＫ−３０はＫｏｌｉｄｏｎ Ｋ−３０（ＢＡＳＦ社）をそれぞれ使用した。

下記実施例に記載された分量は１錠に相当する分量であり、製造単位は全て１，０００錠単位で製造した。

＜実施例１＞
イバンドロン酸ナトリウム一水和物１６８．７５ｍｇ、乳糖水和物５２．７５ｍｇ及び微結晶セルロース２５ｍｇを混合した後、コロイド性二酸化珪素１．５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｍｇを添加し、混合して顆粒用混合物を製造した。前記顆粒用混合物をローラーコンパクター(Roller Compactor)（Ｆｒｕｅｎｄ社のＴＦ−Ｌａｂｏ）によって４ＭＰａの圧力下で圧縮して板状の圧縮物に製造した。前記圧縮物をオシレーター（ＥＲＷＥＫＡ社のＡＲ−４０２）で１８メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）を用いて粉砕及び整粒して乾式顆粒を製造した。
前記で製造された乾式顆粒に、濃縮コレカルシフェロール粉末１２０ｍｇとクロスポビドン２５ｍｇを添加して混合し、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを添加してさらに混合した。前記で製造された混合物を、ロータリー式打錠機（Ｊｅｎｎ−ｃｈｉａｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ社、ＪＣ−ＤＨ−２３Ｄ）を用いて錠剤に打錠した。

＜実施例２＞
イバンドロン酸ナトリウム一水和物１６８．７５ｍｇ、乳糖水和物６１．７５ｍｇ及び微結晶セルロース２５ｍｇを混合した後、コロイド性二酸化珪素１．５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム５ｍｇを添加し、混合して顆粒用混合物を製造した。前記顆粒用混合物をローラーコンパクター（Ｆｒｕｅｎｄ社のＴＦ−Ｌａｂｏ）によって４ＭＰａの圧力下で圧縮して、板状の圧縮物を製造した。前記圧縮物をオシレーター（ＥＲＷＥＫＡ社のＡＲ−４０２）で１８メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）を用いて粉砕及び整粒し、乾式顆粒を製造した。
前記で製造された乾式顆粒に、濃縮コレカルシフェロール粉末２４０ｍｇとクロスポビドン３５ｍｇを添加して混合し、ステアリン酸マグネシウム３ｍｇを添加してさらに混合した。前記製造された混合物をロータリー式打錠機（Ｊｅｎｎ−ｃｈｉａｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ社、ＪＣ−ＤＨ−２３Ｄ）を用いて錠剤に打錠した。

＜実施例３＞
イバンドロン酸ナトリウム一水和物１６８．７５ｍｇ、乳糖水和物６１．２５ｍｇ及び微結晶セルロース２５ｍｇをスピードミキサ（キサン機械、ＫＭ−５）で混合した後、８ｍｇのポビドンＫ−３０を０．０８ｍＬの精製水に溶かしたポビドン水溶液を添加して、４分間練合した。これを１６メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）に通過させて造粒し、乾燥機（Ｊｉｓｃｏ社、Ｊ−３００Ｍ）によって６０℃で５時間乾燥させた後、１８メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）を通過させて整粒し、湿式顆粒を形成させた。
前記で製造された湿式顆粒にクロスポビドン２５ｍｇを添加して混合し、ステアリン酸マグネシウム２ｍｇを添加し混合して混合物を製造した。前記で製造された混合物をロータリー式打錠機（Ｊｅｎｎ−ｃｈｉａｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ社、ＪＣ−ＤＨ−２３Ｄ）を用いて錠剤に打錠した。

＜実施例４＞
イバンドロン酸ナトリウム一水和物１６８．７５ｍｇ、乳糖水和物８３．２５ｍｇ及び微結晶セルロース１２ｍｇを混合した後、８ｍｇのポビドンＫ−３０を０．０８ｍＬの蒸留水に溶かしたポビドン水溶液を添加して、実施例３の湿式顆粒製造方法による練合、造粒、乾燥及び整粒工程を経て、湿式顆粒を製造した。
前記で製造された湿式顆粒に、濃縮コレカルシフェロール粉末２４０ｍｇ及びクロスポビドン３５ｍｇを添加して混合し、ステアリン酸マグネシウム３ｍｇを添加し混合して、混合物を製造した。前記で製造された混合物を、ロータリー式打錠機（Ｊｅｎｎ−ｃｈｉａｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ社、ＪＣ−ＤＨ−２３Ｄ）を用いて錠剤に打錠した。

前記実施例１〜４の錠剤の製造に使用された物質及び含量を下記表１に示す。

＜実験例１＞
顆粒の密度測定
前記実施例１〜４で製造された顆粒２０ｇを、１００ｍＬのメスシリンダーに入れて体積を測定した。前記重量及び体積を用いて実施例１〜４の顆粒の密度を計算した。結果を下記表２に示す。

前記表２から分かるように、前記実施例１〜４の前記顆粒は、約０．３ｇ／ｍＬ以上の密度を示し、濃縮コレカルシフェロール粉末の密度（０．６５ｇ／ｍＬ）と大きな差を示していない。特に、実施例１及び２の顆粒はいずれも０．５ｇ／ｍＬ以上の密度を示し、濃縮コレカルシフェロール粉末の密度と相当に類似していた。これは前記実施例１及び２の顆粒とビタミンＤを混合するとき、より均一な混合物が製造できることを示唆する。

＜実験例２＞
顆粒の粒度測定
前記実施例１〜４で製造された顆粒の粒度をふるい振とう機(sieve shaker)を用いて分析した。前記実施例１〜４で製造された顆粒１０ｇを前記ふるい振とう機に載置してふるい掛けを行った後、３０メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）および８０メッシュ（標準規格ＫＳＡ５１０１−１）のふるいに残された顆粒の重量を測定した。前記各ふるいに残された重量及び前記ふるいを通過した顆粒の重量を、初めにふるい振とう機に載置した１０ｇに対する重量％に換算して前記表２に示す。

前記表２から分かるように、実施例１〜４の顆粒は、略４０％以上の顆粒がいずれも８０メッシュ以下の粒度を有する。特に実施例１及び２では、７０重量％以上の顆粒が８０メッシュ以下の粒度を有し、５０重量％以上の顆粒が３０メッシュ〜８０メッシュの粒度を有するため、均一な粒度を有する顆粒が製造されたことが分かる。

＜実験例３＞
錠剤における各成分の含量測定
前記実施例１〜４の打錠工程で打錠初期、打錠中期及び打錠末期の錠剤をそれぞれ収得し、各錠剤におけるイバンドロン酸ナトリウム一水和物及びコレカルシフェロールの力価含量（％）を液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ社のＡｌｌｉａｎｃｅ ２６９５）を用いて測定した。その結果を下記表３に示す。また、前記打錠初期、打錠中期及び打錠末期に錠剤に含まれた各成分の力価含量に対して相対標準偏差(Relative Standard deviation)を計算する。その結果を下記表３に示す。

前記表３から分かるように、実施例１〜４の湿式及び乾式顆粒工程により顆粒を形成し、打錠を行う場合、スティッキング及び流動性の問題を引き起こすことなく錠剤が製造された。また、打錠の後、イバンドロン酸ナトリウム一水和物及びコレカルシフェールの平均力価含量は９９．４〜１０５．６％であって、完成品の基準である９０〜１１０％の範囲内であることが分かる。

特に、実施例１及び２の錠剤の場合、前記打錠初期、打錠中期及び打錠末期に収得された錠剤に含まれるイバンドロン酸ナトリウム一水和物及びコレカルシフェロールの相対標準偏差値が、いずれも２％程度であった。よって、実施例１及び２の錠剤の場合、打錠工程の時点を問わず、錠剤に含まれたイバンドロン酸ナトリウム一水和物及びコレカルシフェロールの含量が略均一である。これは実施例１及び２の顆粒及びビタミンＤが均一に混合されたことを示唆する。

本発明は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む骨粗しょう症予防又は治療用組成物を提供する。

本発明の前記組成物は、イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒を製造した後、これをビタミンＤと混合して製造することができる。前記顆粒は、前記ビタミンＤと類似の密度及び均一な粒度を有し、ビタミンＤと均一に混合することができる。その結果、薬効のバラツキのない固定単位剤形の複合剤である骨粗しょう症予防又は治療用組成物を製造することができる。

Claims (17)

1. イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む、骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
2. 前記組成物が、前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒、及び前記ビタミンＤを含む、請求項１に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
3. 前記顆粒が乾式顆粒化工程によって製造される、 請求項２に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
4. 前記顆粒が０．３ｇ／ｍＬ〜０．７５ｇ／ｍＬの密度を有する、請求項２に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
5. 前記顆粒が０．５ｇ／ｍＬ〜０．６５ｇ／ｍＬの密度を有する、請求項２に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
6. 前記顆粒の５０重量％以上が３０メッシュ〜８０メッシュの粒度を有する、請求項２に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
7. 前記組成物が錠剤である、請求項１に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
8. 前記組成物が、賦形剤、滑沢剤及び崩壊剤よりなる群から選ばれた少なくとも一つをさらに含む、請求項１に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
9. 前記薬学的に許容される塩がアンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土金属塩又はアミノ酸塩である、請求項１に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
10. 前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の含量が７５ｍｇ〜３００ｍｇである、請求項１に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
11. 前記ビタミンＤが、コレカルシフェロール(cholecalciferol)、カルシフェジオール(calcifediol)、カルシトリオール(calcitriol)、及びエルゴカルシフェロールよりなる群から選ばれた少なくとも一つである、請求項１に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
12. 前記ビタミンＤの用量が１２，０００ＩＵ〜３６，０００ＩＵである、請求項１に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物。
13. イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物、及びビタミンＤを含む、骨粗しょう症予防又は治療用錠剤。
14. イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物を含む顆粒を製造する段階と、
    前記顆粒にビタミンＤを添加して混合物を製造する段階とを含む、骨粗しょう症予防又は治療用組成物の製造方法。
15. 前記顆粒を製造する段階が、
    前記イバンドロン酸又はその薬学的に許容される塩もしくはそれらの水和物に賦形剤及び滑沢剤を添加して顆粒用混合物を製造する段階と、
    前記顆粒用混合物を圧縮して圧縮物を製造する段階と、
    前記圧縮物を粉砕及び整粒して前記顆粒を製造する段階とを含む、請求項１４に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物の製造方法。
16. 前記圧縮物を製造する段階が２ＭＰａ〜１０ＭＰａの圧力下で行われる、請求項１５に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物の製造方法。
17. 前記混合物に、滑沢剤及び崩壊剤を含む群から選ばれた少なくとも一つを添加する段階と、
    前記滑沢剤及び崩壊剤の少なくとも一つを含む前記混合物を打錠して錠剤を製造する段階とをさらに含む、請求項１４に記載の骨粗しょう症予防又は治療用組成物の製造方法。