MX2012014402A - Composicion para evitar o tratar osteoporosis y metodo de manufactura para el mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar osteoporosis que comprende un ácido ibandronico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo y la vitamina D. La presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar osteoporosis que tiene efectos medicinales uniformes reduciendo al mínimo las diferencias en propiedades físicas entre ácido ibandrónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del mismo y vitamina D.

Description

COMPOSICIÓN PARA EVITAR O TRATAR OSTEOPOROSIS Y MÉTODO DE MANUFACTURA PARA EL MISMO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a una composición para prevención tratamiento de osteoporosis y un método para preparar el mismo.

TÉCNICA ANTERIOR En el cuerpo, los huesos tienen funciones importantes. Particularmente, los huesos proveer una estructura para mantener el cuerpo soportado y actuar como una reserva de minerales importante para el cuerpo, más notoriamente calcio y por lo tanto juegan un papel importante en la regulación del equilibrio de calcio del flujo sanguíneo. Para hacer esto, el hueso mantiene homeostasis a través de la reabsorción y remodelación de huesos. Consecuentemente, el hueso está en un estado dinámico, exhibiendo un equilibrio metabólico entre la reabsorción de huesos y formación de huesos.

Las osteoporosis es un hueso enfermo que conduce a un riesgo incrementado de fractura debido a que la densidad del hueso se reduce y la microarquitectura de los huesos se altera con el alargamiento de la cavidad medular. Con la elongación de longevidad humana, ha habido un incremento importante en osteoporosis .

La osteoporosis es ocasionada por diferentes factores incluyendo hereditario, menopausia, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, falla renal crónica, administración de hormonas adrenocorticoides, etc. la mayor prevalencia de osteoporosis se encuentra en mujeres que han experimentado menopausia. La deficiencia de estrógenos después de la menopausia se correlaciona con un importante incremento en reabsorción de huesos osteoclásticos en relación con la formación de huesos osteoblásticos y con una reducción en la absorción intestinal de calcio, dando origen pérdida de hueso trabecular, es decir, una disminución en la densidad mineral de los huesos (BMD, por sus siglas en inglés) .

Actuando como inhibidores selectivos de reabsorción de huesos mediada por osteoclastos, se han usado fármacos basados en bi-fosfonato para el tratamiento anti-resorbtivo para osteoporosis. Los fármacos basados en bi-fosfonato ocasionan que el calcio sea introducido en el hueso, dando como resultado una reducción en nivel de calcio en la sangre. Por lo tanto, el uso de fármacos basados en bi-fosfonatos deberá ser seguido por suplemento de calcio. En los últimos años, se han desarrollado las formulaciones unitarias que comprenden bi-fosfonato y vitamina D necesaria para absorción de calcio y están comercialmente disponibles (por ejemplo, Fosamax Plus ) .

El ácido ibandronico, conocido como un potente fármaco de bisfonato con alta afinidad de unión de calcio, se desarrolla en la forma de tabletas y oinyecciones de un solo ingrediente. A pesar de mayor demanda para los mismo, se combina una formulación en la cual el ácido ibandronico y vitamina de n una forma de dosis única es difícil de preparar debido a las diferencias en sus propiedades físicas.

DESCRIPCIÓN Problema técnico Es un objeto de la presente invención proveer una composición para la prevención o tratamiento de osteoporosis .

Es otro objetivo de la presente invención proveer una tableta para la prevención o tratamiento de osteoporosis.

Además es otro objetivo de la presente invención proveer un método para preparar una composición para la prevención o tratamiento de osteoporosis.

Solución Técnica De acuerdo con un aspecto del mismo, la presente invención provee una composición para la prevención o tratamiento de osteoporosis, que comprende ácido ibandronico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos de los mismos, y vitamina D.

En la modalidad de la presente invención, la composición puede ser una formulación de unidad fija (combinación de dosis fija) incluyendo ácido ibandrónico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hidratos del mismo y vitamina D. Es decir, la composición puede sr una formulación en la cual el ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos y la vitamina D se administran simultáneamente en una forma de una sola dosis. Por ejemplo, la composición puede ser una tableta incluyendo ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo y la vitamina D.

En otra modalidad de la presente invención, la composición puede incluir ácido ibandrónico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismo en la forma de gránulos y vitamina D.

Dado el ácido ibandrónico de ingrediente activo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos de los mismos tienen la forma de los gránulos, las diferencias en propiedades físicas, tales como densidad y tamaño de partículas, entre ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo y la Vitamina D puede reducirse, facilitando así la preparación de formulaciones unitarias que tienen propiedades físicas uniformes .

Cuando el ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo no tienen la forma de los gránulos, pueden ser el problema de capacidad de espesamiento y fluidez pobres en el mezclado de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos de los mismos y vitamina D.

El ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo pueden formularse en los gránulos usando un proceso de granulación en seco. Alternativamente, un proceso de granulación en húmedo puede emplearse para preparar los gránulos incluyendo ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo.

Preferiblemente, los gránulos se formulan en el proceso de granulación en seco debido a que no se lleva a cabo el tratamiento con calor al ingrediente activo de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo que por lo tanto pueden mantenerse establemente durante el proceso. Además, el proceso de granulación seco permite que las condiciones del proceso sean mantenidas fácilmente constantes, lo cual es ventajoso dado que los gránulos que tienen calidad consistente pueden producirse con poca fluctuación en sus propiedades físicas. Además, cuando los gránulos de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable o los hidratos de la misma se producen en el proceso de angulación en seco, su densidad no es significativamente diferente del de la vitamina D y por lo tanto los gránulos y la composición incluyendo los gránulos tienen propiedades uniformes. Consecuentemente, los gránulos pueden ser mezclados homogéneamente con la vitamina D, que es benéfica en gran parte para la preparación de una formulación unitaria que comprende ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente acéptale o los hidratos de la misma y la vitamina D.

En otra modalidad de la presente invención, la densidad de los gránulos puede variar de 0.3 g/ml a 0.75 g/ml .

Dado este rango de densidad, los gránulos pueden ser mezclados homogéneamente con la vitamina D debido a que no hay diferencia significativa en la densidad de entre ellas. Preferiblemente, los gránulos tienen una densidad de 0.4 g/ml a 0.7 g/ml y más preferiblemente de 0.5 g/ml a 0.65 g/ml .

En otra modalidad de la presente invención, alrededor de 30% en peso o mayor porción de los gránulos tiene un tamaño de partícula de malla 30 a malla 80 (malla de acuerdo con la Norma Coreana KSA5101-1) . Bajo esta condición, los gránulos son similares en tamaño de partícula para vitamina D de manera que los gránulos y vitamina D pueden mezclarse homogéneamente y formularse en una formulación unitaria con eficiencia terapéutica. óptima. Preferiblemente, alrededor de 50% en peso o porción mayor de los gránulos varía en tamaño de partícula de 30 a 80 malla. Es decir, los gránulos usados en la composición de la presente invención son uniformes en tamaño de partícula con una distribución de tamaño estrecha, por lo tanto, se garantiza un efecto farmacéutico uniforme para la composición .

La composición de la presente invención además puede incluir un aditivo tal como un excipiente, un lubricante, un desintegrante, etc.

Ejemplos del excipiente útil en la composición de la presente invención incluye lactosa o un hidrato de la misma, varios almidones, azúcar blanca, manitol, sorbitol, sales inorgánicas y una combinación de los mismos. El estearato de magnesio, talco, ácido esteárico, dióxido de silicio o una mezcla de los mismos puede ser útil como un lubricante en la composición de la presente invención. Entre los desintegrantes útiles representativos en la presente invención están crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio y una combinación de los mismos .

Los gránulos de la composición de acuerdo con la presente invención además puede incluir un excipiente y un lubricante. Los excipientes adecuados incluyen lactosa, un hidrato de la misma celulosa y una combinación de las mismas. Por ejemplo, los gránulos pueden comprender una combinación de hidrato de lactosa y celulosa microcristalina . Además, el lubricante puede ser estearato de magnesio, dióxido de silicio o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, los gránulos pueden comprender una mezcla de estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal.

En una modalidad alternativa de la presente invención, la conmoción además puede comprender un lubricante y un desintegrante que se separan de los gránulos. El lubricante puede ser estearato de magnesio, talco, ácido esteárico o una mezcla de los mismos y el desintegrante puede ser crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, la composición además puede incluir estearato de magnesio y crospovidona que son separados de los gránulos.

En otra modalidad de la presente invención, la composición puede contener ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente acepte del mismo o los hidratos del mismo en una cantidad de 75 mg a 300 mg y preferiblemente en una cantidad de 100 mg a 200 mg. Por ejemplo, la composición puede comprender 150 mg de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo. Cuando se usan dentro de este rango de contenido, el ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo pueden formularse fácilmente, junto con la vitamina D, en formulaciones unitarias. Por otro lado, cuando el contenido de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo excede 300 mg, puede ser difícil de formular junco con la vitamina D.

Entre las sales farmacéuticamente aceptables útiles en la composición de la presente invención están las sales de amonio, sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y sales de aminoácidos Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable de ácido ibandrónico puede ser ibandronato de sodio.

En una modalidad adicional de la presente invención, la composición puede incluir vitamina de n una cantidad de 12, 000 Iü a 36, 000 IU y preferiblemente en una cantidad de 20,000 IU a 30,000 IU. Cuando está presente dentro del rango de contenido en la composición de la presente invención, la vitamina D puede ser mezclada homogéneamente con ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismos, que facilita la preparación de formulaciones unitarias efectivas para la prevención o tratamiento de osteoporosis . Además, la composición con dicho contenido de vitamina D puede ser suficiente como un suplemento de calcio para la sangre y puede ser formulada fácilmente en formas adecuadas para la administración oral.

Para usarse en la composición de la presente invención, la vitamina D puede tener una forma seleccionada entre colecalciferol, calcifediol, calciferol, ergocalciferol y una mezcla de los mismos y preferiblemente en la forma de colecalciferol . Por ejemplo, la vitamina D puede tener la forma de un polvo de colecalciferol concentrado tratado con BHT (hidroxitolueno butilado) con una titulación de 90,000 IU/g a 120,000 IU/g.

La composición de la presente invención se puede administrar via rutas orales o rutas parenterales (v.gr., intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, tópica, etc.). La dosis efectiva de la composición depende de varios factores, incluyendo el peso, edad, género, estado de salud, dieta del paciente, tiempo de administración, ruta de administración, régimen de excreción, severidad de enfermedad, etc. En general, puede administrarse en una sola dosis por semana o mes. Su dosis puede variar dependiendo del contenido de los ingredientes activos de ácido ibandrónico o su sal o hidratos farmacéuticamente aceptables y vitamina D. Por ejemplo, la composición puede administrarse una vez al mes en una dos que varía de 0.5 mg/kg a 30 mg/kg y preferiblemente de 2 mg/kg a 10 mg/kg.

De acuerdo con otro aspecto del mismo, la presente invención provee una formulación de tableta para la conservación o tratamiento de osteoporosis , incluyendo ácido ibandrónico, la sal o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos y la vitamina D.

En una modalidad de la presente invención, la formulación de tableta puede incluir ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo en la forma de gránulos y vitamina D.

Los gránulos en la formulación de tabletas de la presente invención pueden prepararse usando un proceso de granulación seca o húmeda y preferiblemente usando un proceso de granulación seca. Debido a gue los gránulos de ácido ibandrónico o la sal o los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son similares en densidad y tamaño de partícula a la vitamina D cuando se producen en el proceso de granulación seco, pueden mezclarse homogéneamente con vitamina D, que es benéfico en gran parte a la preparación de formulaciones unitarias que muestra propiedades físicas uniformes sobre su totalidad y contienen altas dosis de ácido ibandrónico o la sal farmacéuticamente aceptable o los hidratos de la misma y vitamina D.

De acuerdo con un aspecto adicional del mismo, la presente invención provee un método para preparar una composición para la prevención o tratamiento de osteoporosis, incluyen do formación de ácido ibandrónico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismo en gránulos y formular los gránulos, junto con vitamina de n una tableta.

Los gránulos de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable o los hidratos de mismo, usados en el método de la presente invención, son similares en densidad a la vitamina D y muestran una distribución de tamaño de partícula estrecha. Por lo tanto, las formulaciones o formulaciones unitarias preparadas de los gránulos y vitaminas exhiben propiedades físicas constantes.

Los gránulos se pueden formar usando un proceso de granulación seco. Es decir, los gránulos pueden prepararse sin usar un solvente tal como agua o un solvente orgánico. Alternativamente, los gránulos pueden prepararse en un proceso de granulación en húmedo que incluye generalmente un paso de agregación, un paso de formación de gránulos, un paso de secado y un paso de refinamiento de gránulos.

En la presente invención, los gránulos de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos los hidratos de los mismos pueden formarse de manera que tienen una densidad de 0.3 g/ml a 0.75 g/ml. Dada esta condición, los gránulos pueden mezclarse homogéneamente con vitamina D debido a que no hay diferencia importante entre la densidad de los gránulos y la vitamina D.

Preferiblemente, los gránulos pueden prepararse usando el proceso de granulación seco. Debido a que ningún solvente tal como agua o solvente orgánico se utiliza, el proceso de granulación en seco puede llevarse a cabo sin calentar a alta temperatura. Consecuentemente, los gránulos de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o los hidratos de los mismos se pueden preparar sin someterse a degradación térmica y pueden permanecer estables sobre el curso de preparación de la composición. Teniendo la desventaja de mantener condiciones de proceso sobre el proceso de granulación húmeda, el proceso de granulación en seco garantiza que los gránulos tengan una densidad y tamaño de partícula uniformes. Además, usando el proceso de granulación seco, los gránulos de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o los hidratos del mismo pueden preparase para tener una densidad de 0.5 g/ml o superior, que es similar al de la vitamina D. Los tamaños de partícula de 50% en peso o porción mayor de los gránulos preparados usando el proceso de granulaciones seco son uniformes y varían de 30 malla a 80 malla (Norma Coreana KSA5101-1) . Por lo tanto, los gránulos de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o los hidratos de los mismos, preparados usando el proceso de granulación en seco, pueden mezclarse con vitamina D y formularse en formulaciones unitarias, tal como formulaciones de tabletas, que no fluctúan en eficacia farmacéutica .

Para la granulación, el ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo se mezclan con un excipiente y/o un lubricante. La mezcla puede ser comprimida en un material de compresión bajo una alta presión, seguido por molino y refinado para dar gránulos .

En la mezcla para granulación, el excipiente puede ser lactosa, un hidrato, celulosa, o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, el excipiente disponible para granulación puede ser una mezcla del hidrato de lactosa y celulosa cristalina. El lubricante puede seleccionarse entre estearato de magnesio, dióxido de silicio y unas mezclas de los mismos. Por ejemplo, el lubricante disponible para granulación puede ser una mezcla de estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal.

El material de compresión puede obtenerse comprimiendo la mezcla bajo una presión de 2 MPa a 10 Pa y preferiblemente bajo una presión de 3MPa a 9MPa. Cuando la mezcla se comprime bajo dicha presión, los gránulos serán impartidos con la densidad y tamaño de partículas que permiten que los gránulos sean mezclados homogéneamente con vitamina D.

Asi mismo, cuando los ingredientes activos son sensibles a la humedad y calor, se emplean los gránulos se forman por compresión bajo cierta presión y luego se muelen sin calentamiento. Por lo tanto, el ácido ibandrónico de ingredientes activos permanece estable durante el proceso de granulación en seco.

En el método de la presente invención, los gránulos y vitamina D pueden comprimirse en una mezcla de un lubricante y/o un desintegrante en una tableta.

Para usarse en la formulación, el lubricante puede ser estearato de magnesio, talco, ácido eteárico, o una combinación de los mismos. El desintegrante puede ser seleccionado de entre crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio y una mezcla de los mismos. Por ejemplo, los gránulos y vitamina D pueden formularse en mezcla con estearato de magnesio como el lubricante y crospovidona como el desintegrante en tabletas.

Las tabletas preparadas usando el método de la presente invención pueden usarse como dosis orales que tienen la misma eficacia farmacéutica de una tableta a otra.

Efectos Ventajosos La presente invención provee una composición para la prevención o tratamiento de osteoporosis, comprendiendo ácido ibandrónico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o hidratos de los mismos y vitamina D.

La composición de la presente invención se puede preparar como una formulación unitaria mezclando la vitamina D con gránulos de ácido ibandrónico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o hidratos de los mismos. Los granulos pueden ser mezclaos homogéneamente con vitamina D debido a que tienen una densidad similar a la de la vitamina D y son uniformes en tamaño de partícula. Consecuentemente, las formulaciones unitarias pueden prepararse sin diferencia significativa en la eficacia farmacéutica uno del otro.

Modo para la Invención Un mejor entendimiento de la presente invención puede obtenerse por los siguientes ejemplos que se exhiben para ilustrar, pero no se interpretan como limitantes de la presente invención.

En los siguientes ejemplos, el ácido ibandrónico tenía la forma de monohidrato de ibandronato de sodio y polvo de colecalciferol concentrado usado como vitamina D cumplen con la norma de la Farmacopea Europea. El hidrato de lactosa estuvo comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Supertab 14SD (DMV - Excipiente Fonterra) , celulosa microcristalina bajo el nombre comercial de Avicel 102 (FMC), dióxido de silicio coloidal bajo el nombre comercial de Aerosil200 (Deggusa), estearato de magnesio disponible de Faci, crospovidona bajo el nombre comercial de Kolidon CL (BASF) y povidona K-30 bajo el nombre comercial de Kolidon K-30 (BASF) .

Las cantidades de los materiales usados en los siguientes Ejemplos corresponden a cantidades por tableta y un total de 1000 tabletas se produjeron con cada manufactura.

EJEMPLO 1 A una mezcla de 168.75 mg de monohidrato de ibandronato de sodio, 52.75 mg de hidrato de lactosa y 25 mg de celulosa microcristalina se agregaron 1.5 mg de dióxido de silicio coloidal y 5 mg de estearato de magnesio. La mezcla resultante para la granulación se comprimió usando un compactador de rodillo (Fruend, TF-Labo) bajo una presión de 4 MPa para dar una lámina de compresión. Esta lámina de compresión se redujo en tamaño y se refino con una malla 18 (Norma Coreana, KSA5101-1) en un oscilador (ERWEKA, AR-402) para dar gránulos secos.

Los gránulos secos se mezclaron con 120 mg de polvo de colecalciferon concentrado y 25 mg de crospovidona y leugo con 2 mg de estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprimió en una tableta usando una máquina de formación de tabletas giratoria (Jenn-Chiang Machinery, JC-DH-23D) .

Ejemplo 2 A una mezcla de 168.75 mg de monohidrato de ibandronato de sodio, 61.75 mg de hidrato de lactosa y 25 mg de celulosa microcristalina se le agregaron 1.5 mg de dióxido de silicio coloidal y 5 mg de estearato de magnesio. La mezcla resultante para granulación se comprimió usando un compactador de rodillo (Fruend, TF-Labo) bajo una presión de 4 MPa para dar lámina de compre sin. Esta lamina de compresión se redujo en tamaño y se refino con una malla 18 (Norma Corean KSA5101-1) en un oscilador (ERWEDA, AR-402) para dar gránulos secos.

Los gránulos secos se mezclaron con 240 mg de polvo de colcalciferol concentrado y 35 mg de crospovidona y luego con 3 mg de estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprimió en una tableta usando una máquina de formación de tabletas giratoria ( Jewnn-chiang Machinery, JC-DH-23D) .

Ejemplo 3 Usando una mezcladora de alta velocidad (Kisan Machinary, KM-5), se mezclaron 168.7 mg de monohidrato de ibandronato de sodio, 61.25 mg de hidrato de lactosa '25 mg de celulosa microcristalina . A esta mezcla se le agregó una solución de 8 mg de povidona K-30 en 0.08 mi de agua destilada, seguido por granulación durante 4 min. El material granulado se pasó a través de malla 16 (Norma Coreana KSA 5101-1) para formar gránulos que se secan a 60°C durante 5 horas y se refino con una malla 18 (Norma Coreana KSA5101-1) para dr gránulos húmedos.

Los gránulos húmedos se mezclaron con 25 mg de crospovidona 25 mg y luego con 2 mg de estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprimió en tabletas usando una máquina de tableta giratoria (Jenn-Chiang Machinery, JC-DH-23D) .

Ejemplo 4 Una mezcla de 168.75 mg de monohidrato de ibandronato de sodio, 83.25 mg de hidrato de lactosa y 12 mg de celulosa microcristalina se mezcló con una solución de 8 mg de povidona K-30 en 0.08 mi de agua destilada y se sometió a agregación, granulación, secado y procesos de refinación de gránulos igual que el del ejemplo 3 para dar gránulos húmedos.

Los gránulos húmedos se mezclaron con 240 mg de colcalciferol concentrado a 35 mg de crospovidona y luego con 3 mg de estearato de magnesio. Eta mezcla se comprimió en tabletas usando una máquina giratoria para formar tabletas (Jenn-chiang Machinery, JC-DH-23D) .

Los ingredientes y contenidos usados en las tabletas de Ejemplos 1 a 4 se resumen en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 Ejemplo Experimental 1 Densidad de Gránulos Los volúmenes de 20 g de los gránulos preparados en cada uno de los _ejemplos 1 a 4 se midieron en un cilindro de masa de 100 mi. Las densidades asi obtenidas se dan en la Tabla 2 siguiente.

Tabla 2 Como es evidente a partir de los datos de la Tabla 2, los gránulos de Ejemplos 1 a 4 exhibieron una densidad de aproximadamente 0.3 g/ml o mayor, que no es significativamente diferente de la densidad de colecalciferon concentrado, 0.65 g/ml. Particularmente, la densidad de los gránulos de los Ejemplos 1 y 2 fueron 0.5 g/ml que es similar al de polvo de colecalciferon concentrado. Debido a las densidades similares ente los gránulos y vitamina D, se mezclaron más homogéneamente entre ellos.

Ejemplo Experimental 2 Tamaño de Partículas de Gránulos Los tamaños de partículas de los gránulos preparados en los Ejemplos 1 a 4 se analizaron usando un agitador de tamiz. Después de tamizar 10 g de los gránulos, los pesos de los gránulos que se retuvieron en el tamiz de malla 30 y el tamiz de malla 80 (Norma Coreana KSA5101-1) se midieron, respectivamente. Los pesos de los gránulos que fueron retenidos en los tamices de mallas y pasaron a través de los tamices se expresaron como porcentajes del peso inicial de 10 g en la Tabla 2.

Como se puede observar en la Tabla 2, una porción de 40% en peso o mayor de los gránulos de los ejemplos 1 a 4 tuvieron un tamaño de partícula de malla 80 o menos. Particularmente, los gránulos de los Ejemplos 1 y 2 tuvieron un tamaño de partícula de malla 80 o menos en la porción de 70% en peso o superior del mismo y mostró una distribución de tamaño de partícula estrecho con un tamaño de partícula que varía de malla 30 a malla 80 en una porción del 50% en peso del mismo.

Ejemplo Experimental 3 Contenido de Ingredientes de Cada Tableta Durante la producción de tabletas en los Ejemplos 1 a 4, se eligieron varia tabletas en cada uno de las fases inicial, media y última del proceso de formación de tabletas. Las titulaciones (%) de monohidrato de ibandronato de sodio y colecalciferon en cada tableta se midieron por cromatografía de líquidos (Alliance 25695 manufacturado por Waters) y los resultados se resumieron en la siguiente Tabla 3. La desviación estándar relativa se calculó en cuanto a las mediciones de titulación de las tabletas obtenidas en la fase inicial media y final del proceso de formación de tabletas. Los resultados también se dan en la Tabla 3.

Como se puede observar en la Tabla 3, un proceso de formación de tabletas que emplea un paso de granulación, ya sea húmedo o seco, como en los ejemplo 1 a 4, produjo tabletas sin ocasionar problemas en términos de adhesión y fluidez. Además, después de la formación de tabletas, el monohidrato de ibandronato de sodio y colecalciferol se observaron teniendo una titulación promedio de 99.4 a 105.6 %, que está dentro del rango normal para producto final, de 90 a 110%.

Particularmente, en cuanto a las tabletas de los ejemplo 1 y 2, todas las desviaciones normales relativas del monohidrato de ibandronato de sodio y colecalciferol en las tabletas obtenido en la fase inicial media y final, fue de aproximadamente 2%. Es decir, las tabletas de los Ejemplos 1 y 2 casi fueron uniformes en el contenido de monohidrato de ibandronato de sodio y colecalciferol con respecto a la fase del proceso de formación de tabletas. Consecuentemente, los gránulos de los Ejemplos 1 y 2 y vitamina D se mezclaron homogéneamente uno con el otro.

Aplicación Industrial La presente invención provee una composición para la prevención o tratamiento de osteoporosis, comprendiendo ácido ibandrónico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismo y vitamina D.

La composición de la presente invención se puede preparar como una formulación unitaria mezclando vitamina D con gránulos de ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismo. Los gránulos pueden ser mezclados homogéneamente con vitamina D debido a que tienen una densidad similar a la de la vitamina D y son uniformes en tamaño de partícula. Consecuentemente, las formulaciones unitarias no son diferentes en la eficacia farmacéutica uno del otro.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. - una tableta para la prevención tratamiento de osteoporosis, que comprende: un gránulo que incluye ácido ibandrónico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismos y que tiene una densidad de 0.4 g/ml a 0.7 g/ml; y Vitamina D, en donde la tableta contiene ácido ibandrónico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo en una cantidad de 100 mg/tableta a 300 mg/tableta y vitamina - de n una cantidad de 12,000 IU/tableta a 36,000 IU/tableta.

2. - La tableta de la reivindicación 1, en donde el granulo se forma usando un proceso de granulación en seco.

3. - La tableta de la reivindicación 1, en donde una porción de 50% en peso o mayor de los gránulos varia en tamaño de partícula de malla 30 a malla 80.

4. - La tableta de la reivindicación 1, que comprende además por lo menos uno selecciona do del grupo que consiste de un excipiente, un lubricante y un desintegrante.

5. - La tableta de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de una sal de amonio, una sal de metales alcalinos, una sal de metales alcalinotérreos y un sal de aminoácido.

6.- La tableta de la reivindicación 1, en donde la vitamina D por lo menos es una seleccionada del grupo que consiste de colecalciferol, calcifediol, calcitriol y ergocalciferol .

7. - Un método para preparar una tableta para la prevención o tratamiento de osteoporosis, que comprende: granular ácido ibandronico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismo para formar un gránulo que tiene una densidad de 0.4 g/ml a 0.7 g/ml; y agregar vitamina D al granulo para dar una mezcla, en donde la tableta contiene ácido ibandronico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo en una cantidad de 100 mg/tableta a 300 mg/tableta y vitamina de n una cantidad de 12,000 IU/tableta a 36,000 IU/tableta.

8.- Un método para preparar la tableta de la reivindicación 7, en donde la granulación comprende: agregar un excipiente y un lubricante al ácido ibandronico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo para dar una mezcla para granulación; comprendiendo la mezcla para granulación en un material de compresión; y pulverizar el material de compresión en partículas y refinar las partículas de acuerdo con el tamaño.

9. - El método para preparar la tableta de la reivindicación 8, en donde la mezcla para granulación se comprime bajo una presión de 2 MPa a 10 Pa.

10. - El método para preparar la tableta de la reivindicación 7, comprendiendo además: agregar la mezcla por lo menos una seleccionada del grupo que consiste de un lubricante y un desintegrante para dar una composición de mezcla, y comprender la composición de mezcla en la tableta. 11.- Una tableta, que comprende: un gránulo que incluye ácido ibandronico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, y que tiene una densidad de 0.5 g/ml a 0.7 g/ml; y vitamina D, en donde la tableta contiene ácido ibandronico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo en una cantidad de 100 mg/tableta a 300 mg/tableta y vitamina de n una cantidad de 12,000 IU/tableta a 36,000 IU/tableta. 12.- Una tableta, que comprende: un granulo que incluye ácido ibandronico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos del mismo y que tienen una densidad de 0.4 g/ml a 0.7 g/ml; y un polvo de colecalciferol, en donde la tableta contiene ácido ibandronico, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o los hidratos del mismo en una cantidad de 100 mg/tableta a 300 mg/tableta y el polvo de colecalciferol en una cantidad de 12,000 Iü/tableta a 36,000 Iü/tableta. 13.- Una tableta que comprende: un granulo que incluye monohidrato de ibandronato de sodio y que tiene una densidad de 0.4 g/ml a 0.7 g/ml; y un polvo de colecalciferol, en donde la tableta contiene monohidrato de ibandronato de sodio en una cantidad de 100 mg/tableta a 300 mg/tableta y el polvo de colecalciferol en una cantidad de 12,000 Iü/tableta a 36,000 Iü/tableta.