PT106978A

PT106978A - Composição sólida oral contendo ácido ibandrónico e vitamina d

Info

Publication number: PT106978A
Application number: PT106978A
Authority: PT
Inventors: Jo O Pedro Silva Serra; Isabel Maria Soares
Original assignee: Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal S A
Priority date: 2013-05-31
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2014-12-02
Also published as: PT3003383T; LT3003383T; WO2014193255A1; MA38688B1; MX2015016497A; BR112015029897A2; HUE040666T2; CL2015003468A1; EP3003383A1; PL3003383T3; US20160106766A1; MA38688A1; ES2705074T3; EP3003383B1; DK3003383T3; SI3003383T1; TR201821157T4; RS58133B1; MX364680B

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL COMPREENDENDO ÁCIDO IBANDRÓNICO OU UM SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, VITAMINA D E TRIGLICÉRIDOS DE CADEIA MÉDIA TOTAL OU PARCIALMENTE HIDROGENADOS, ÓLEOS QUE CONFEREM PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DESEJÁVEIS PARA UMA FORMULAÇÃO SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL ADEQUADA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS ÓSSEAS E DOENÇAS DO METABOLISMO DO CÁLCIO.

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL CONTENDO ÁCIDO IBANDRÓNICO OU UM SEU SAL FARMACEUTICAMENTE

ACEITÁVEL E VITAMINA D

Domínio Técnico A presente invenção é relativa a uma composição farmacêutica sólida melhorada para administração oral compreendendo ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, vitamina D e outros adjuvantes/excipientes que lhe conferem propriedades fisico-quimicas desejáveis a uma formulação sólida para administração oral. 0 tratamento de doenças ósseas e distúrbios do metabolismo do cálcio são o alvo terapêutico desta composição.

Estado da Técnica A anormal reabsorção óssea está associada a várias desordens humanas e de outros mamíferos. Tais desordens incluem, entre outras, a osteoporose e a doença de Paget. A osteoporose é a mais comum das desordens a nível do osso e caracteriza-se pela perda de massa óssea e deterioração microarquitectural do tecido ósseo com o consequente aumento de fragilidade e susceptibilidade à fractura. A incidência desta condição tem vindo a crescer e a sua ocorrência tem sido relacionada com o aumento da esperança média de vida da população humana. É em mulheres em período pós-menopausa que a manifestação da doença é mais marcada. 0 tratamento de doenças ósseas passa, frequentemente, pela administração de bifosfonatos, compostos sintéticos caracterizados por um grupo P-C-P, análogos de pirofosfatos inorgânicos. Medicamente são utilizados para inibir a reabsorção óssea (levada a cabo por células multinucleadas designadas por osteoclastos).

Os bifosfonatos quando administrados actuam quase exclusivamente no osso devido à sua especial afinidade para o fosfato de cálcio na sua forma sólida que faz com que estes se liguem fortemente ao osso mineralizado. Assim os bifosfonatos vão actuar no osso recentemente formado e nos osteoclastos. A acção sobre os osteoclastos manifesta-se pela inibição do seu recrutamento, diminuição do tempo de vida (por activação do programa de morte celular, apoptose) e inibição da sua actividade biológica. (Review, Development of biphosphonates, Breast Câncer Res (2002)4:30-34). 1

Os bifosfonatos são ineficientemente absorvidos pelo tracto gastrointestinal (<1%) e essa absorção limitada é comprometida na presença de alimentos e bebidas (com excepção da água), que se vão ligar aos bifosfonatos reduzindo a sua biodisponibilidade. Para maximizar a sua biodisponibilidade, é geralmente recomendado que o doente tome o bifosfonato de estômago vazio e que não ingira qualquer tipo de alimento nos 30 minutos após a toma. A administração intravenosa tem sido usada no sentido de garantir que a dose desejada de bifosfonato entre na circulação sanguínea. Quando se opta pela administração oral, doses mais elevadas são necessárias para cumprir o mesmo propósito. O Ibandronato é um dos mais potentes bifosfonatos anti-reabsortivos. Este amino-bifosfonato liga-se à hidroxiapatite em ossos calcificados conferindo-lhes resistência à hidrólise por fosfatases, inibindo assim uma reabsorção anormal. Este bifosfonato aumenta a massa óssea e diminui o risco de fracturas, é altamente eficaz e bem tolerado por mulheres com osteoporose pós-menopausa. A sua administração tem também sido usada no tratamento da osteoporose induzida por corticosteróides e outras condições ósseas. A vitamina D pode apresentar-se em várias formas, sendo as formas fisiológicas mais relevantes a vitamina D3 (colecalciferol) e a vitamina D2 (ergocalciferol) . A vitamina D é uma hormona esteróide cuja acção na regulação dos níveis de cálcio, fósforo e na mineralização e crescimento do osso há muito que é conhecida. A vitamina D3 é uma das principais formas de vitamina D presente na dieta e é o primeiro agente de uma cascata de reacções que levam à forma activa da vitamina D encontrada no sangue, o 1,25-dihidroxicolecalciferol ou 1,25(OH)D. A vitamina D3 tem um papel determinante na regulação da homeostasia do cálcio. A manutenção dos níveis de cálcio é feita através de um sistema em que a vitamina D3 actua facilitando a eficaz absorção de cálcio a nível intestinal, melhorando assim a sua distribuição e o metabolismo ósseo.

Deste modo, baixos níveis de vitamina D3 estão associados à hipocalcémia, ao hipoparatiroidismo secundário, a fracturas, osteoporose, entre outras condições que resultem da perda de massa óssea. O colecalciferol é tido como uma substância instável, sendo sensível à oxidação, temperatura e humidade, o que torna difícil uma formulação farmacêutica estável.

Assim, a necessidade de uma composição única contendo um bifosfonato e vitamina D para melhorar a adesão do doente à toma da vitamina D durante a terapêutica com o bifosfonato. 2 0 estado da técnica reconhece como eficaz no dito tratamento uma combinação terapêutica de bifosfonatos e vitamina D. A este propósito, alguns documentos de pedidos de patente publicados já referem composições farmacêuticas de vitamina D e bifosfonatos. A WOOl/28564 Al descreve a preparação de uma composição contendo alendronato e calcitriol (derivado activo da vitamina D3) para o tratamento de doenças ósseas metabólicas. A WO 2003086415 Al descreve um método para inibir a reabsorção óssea que compreende uma composição farmacêutica de alendronato e vitamina D. A W02008/116809 Al descreve uma composição farmacêutica parentérica compreendendo um bifosfonato e vitamina D e, uma administração uma vez por ano de 600.000UI de vitamina D. A WO 2008074144 Al descreve composições contendo alendronato e vitamina D e, adicionalmente celulose microcristalina e uma forma anidra de lactose "spray dried". Neste documento diz-se que a viscosidade, tipicamente associada com ácidos bifosfónicos, em geral, parece ter sido superada, simultaneamente, com a melhoria da fluidez, quando a celulose microcristalina (por exemplo, Avicel 302) e a lactose anidra (por exemplo, "spray dried") são usadas. Estas composições permitem niveis de dureza ou de tempo de dissolução (TD) da preparação suficientemente baixos para reduzir ou eliminar os problemas de friabilidade, e prevenir a quebra da composição ou a não ejecção apropriada durante o processamento.

Também quando se formula em conjunto ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ibandronato) com vitamina D cristalina, ocorrem problemas de compressão, de ejecção dos comprimidos da matriz da máquina de comprimir e consequentemente problemas durante o processo de revestimento. Simultaneamente ocorrem problemas de escoamento quando as misturas são sujeitas a compressão. E, apesar de já se ter anteriormente tentado ultrapassar estes problemas, mantem-se a necessidade da sua melhoria, mantendo-se assim a necessidade de se proporcionar uma composição farmacêutica contendo ambos os ingredientes ativos com uma biodisponibilidade eficaz, facilidade de administração, melhor cumprimento da dosagem e estabilidade da forma de dosagem.

Por conseguinte, a presente invenção visa proporcionar uma forma de dosagem melhorada para uma composição farmacêutica sólida para administração oral que compreende ácido ibandrónico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, tal como ibandronato de sódio, em conjunto com com vitamina D, o que resolve os problemas acima referidos. 3

Breve descrição da invenção

Assim, é objecto da presente invenção uma composição farmacêutica sólida para administração oral que compreende ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ibandronato) e vitamina D com propriedades de escoamento, de compressibilidade e de ejecção melhoradas, que permitem facilidade de administração, melhor cumprimento da dosagem, consistência, controlo e biodisponibilidade dos ingredientes ativos e uma estabilidade melhorada da forma de dosagem. É também objecto da presente invenção, um processo de obtenção de uma composição farmacêutica sólida para administração oral que compreende ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o ibandronato, e vitamina D com propriedades de escoamento, de compressibilidade e de ejecção melhoradas, que permitem facilidade de administração, melhor cumprimento da dosagem, consistência, controlo e biodisponibilidade dos ingredientes ativos e uma estabilidade melhorada da forma de dosagem. É ainda objecto da presente invenção uma composição farmacêutica sólida para administração oral que compreende ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o ibandronato de sódio, vitamina D conjuntamente com uma quantidade adequada de triglicéridos de cadeia média ou um óleo (total ou parcialmente) hidrogenado para melhorar as propriedades de escoamento, de compressibilidade e de ejecção da composição, permitindo assim facilidade de administração, melhor cumprimento da dosagem, consistência, controlo e biodisponibilidade dos ingredientes ativos e uma estabilidade melhorada da forma de dosagem.

Um outro objecto da presente invenção é um processo de obtenção de uma composição farmacêutica sólida para administração oral, com propriedades de escoamento, de compressibilidade e de ejecção melhoradas, que compreende ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular, ibandronato de sódio, e vitamina D conjuntamente com uma quantidade pré-definida de triglicéridos de cadeia média ou um óleo (total ou parcialmente) hidrogenado, o qual compreende os seguintes passos: uma mistura inicial de ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma quantidade adequada de excipientes utilizando um misturador apropriado e convencional granulação a húmido da mistura prévia utilizando um equipamento de granulação (um secador em leito fluído) secagem dos grânulos calibração dos grânulos secos utilizando um crivo apropriado e convencional 4 adição dos excipientes presentes na fase externa onde o triglicérido de cadeia média ou, um óleo total ou parcialmente hidrogenado é incluído para melhorar as propriedades de escoamento, de compressibilidade e de ejecção da composição mistura dos grânulos secos com a fase externa utilizando um misturador apropriado através de uma máquina de compressão, compactar a mistura prévia em núcleos ou em alternativa, utilizar uma máquina de enchimento para obter cápsulas ou saquetas.

Outros objectos da invenção estão definidos nas reivindicações dependentes.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção visa uma composição farmacêutica sólida para administração oral que compreende ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o ibandronato de sódio, e vitamina D, com propriedades melhoradas de escoamento, de compressibilidade e de ejecção, que permitem facilidade de administração, melhor cumprimento da dosagem, consistência, controlo e biodisponibilidade dos ingredientes ativos e uma estabilidade melhorada da forma de dosagem.

Apesar da presente invenção ser aplicável, em geral, a formas de dosagem sólidas para administração oral que compreendem os referidos ingredientes activos, como sejam, cápsulas, saquetas, etc., as vantagens reivindicadas da invenção são evidenciadas em particular quando a composição farmacêutica sólida para administração oral é formulada sob a forma de dosagem de comprimido não revestido ou de comprimido revestido. A composição farmacêutica sólida melhorada para administração oral da presente invenção é caracterizada por possuir propriedades físicas apropriadas que proporcionam as ditas vantagens durante a sua utilização em medicina.

Estas propriedades físicas apresentadas pela composição farmacêutica sólida para administração oral são: melhor escoamento, propriedades de ejecção e compressão durante o fabrico e, como consequência, friabilidade e dureza adequadas e sem irregularidades na superfície dos comprimidos. 0 escoamento adequado é necessário ao fabrico de comprimidos com massa consistente e uniformidade de dosagem. 0 escoamento adequado é desejável para que se verifique uniformidade de conteúdo e pequena variação no peso final da forma de dosagem, como sejam, dos comprimidos. 5 A compressibilidade é necessária para compactação satisfatória i.e. a massa tem que manter-se compacta após a remoção da força de compressão. Isto significa que durante o processo de compressão, uma compressibilidade adequada é necessária para obter massas compactas intactas e estáveis dos comprimidos. 0 índice de compressibilidade de Carr (I) de um material dá uma indicação adequada da facilidade com que esse material pode ser induzido a escoar (Lachman L et ai., 2001) . O índice de compressibilidade de um material pode ser calculado pela equação seguinte: 1 =[1-v/vO] x 100 em que, v é o volume ocupado por uma amostra do pó após ser submetida a um certo número de batimentos padronizados e vO é o volume inicial antes da amostra ter sido submetida a esse tratamento.

Quanto menor ο I, maior a facilidade que a amostra tem para escoar. De acordo com a Farmacopeia Europeia 7aedição, os comprimidos devem possuir um I entre 1% e 25%. A tabela seguinte relaciona o índice de Compressibilidade com o escoamento. I (%) Escoamento 1-10 Excelente 11 - 15 Bom 16 - 20 Aceitável 21 - 25 Fraco a Aceitável 26 - 31 Fraco 32 - 37 Muito fraco > 38 Muitíssimo fraco O Teste de Friabilidade permite avaliar a resistência dos comprimidos ao atrito, garantindo que se manterão íntegros durante os processos de revestimento, embalagem e transporte. O teste é realizado em um aparelho denominado de friabilómetro, o qual lança os comprimidos em queda livre, repetidas vezes, durante um movimento giratório, a uma velocidade de 25 rpm. Um certo número de comprimidos são pesados e colocados no aparelho, onde são expostos aos choques, à medida que caem de 6 centímetros de altura, de cada vez, no interior do aparelho. Depois de quatro minutos desse tratamento ou 100 rotações, os comprimidos são pesados e o peso comparado com o peso inicial. A perda por abrasão é uma medida da friabilidade do comprimido. O valor é expresso como uma percentagem. A perda de peso máxima de não mais de 1% do peso dos comprimidos em teste durante o teste de friabilidade é considerada, geralmente, aceitável. 6

Também o parâmetro "Aspecto Visual dos Comprimidos" permite concluir sobre a compressibilidade adequada através da observação das superfícies dos comprimidos, incluindo as superfícies laterais, quando estas são regulares e lisas, não apresentando sinais de abrasão nem quebras. Este parâmetro é normalmente complementado com a observação dos punções após a ejecção dos comprimidos, os quais, aquando de uma compressibilidade adequada, não apresentam adesão de pós às respectivas superfícies.

Na presente invenção, as vantagens técnicas são conseguidas através da selecção de excipientes apropriados e específicos incorporados numa mistura íntima com a formulação dos ingredientes ativos sob as formas de dosagem de acordo com a presente invenção.

Surpreendentemente, verificou-se que o objecto da presente invenção atingiu-se pela incorporação em mistura íntima de triglicéridos de cadeia média ou de um óleo total ou parcialmente hidrogenado na formulação da composição farmacêutica sólida para administração oral da presente invenção.

De acordo com a invenção, "óleo hidrogenado" inclui um óleo parcialmente hidrogenado ou um óleo totalmente hidrogenado. Os óleos hidrogenados de acordo com a presente invenção são óleos vegetais. Os óleos (totalmente) hidrogenados de acordo com a presente invenção são seleccionados do grupo constituído pelo óleo de castor hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de soja hidrogenado ou misturas. Os óleos parcialmente hidrogenados são seleccionados do grupo constituído por: óleo de castor parcialmente hidrogenado, óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado, óleo de soja parcialmente hidrogenado ou misturas.

Um óleo vegetal é um extracto de triglicéridos de uma planta. Óleos vegetais não saturados podem ser transformados através de "hidrogenação" parcial ou total em óleos de maior ponto de fusão. 0 processo de hidrogenação envolve "borbulhamento" do óleo a uma temperatura elevada e sob pressão com hidrogénio na presença de um catalisador, tipicamente um composto de níquel em pó. Como cada dupla ligação carbono-carbono é quimicamente reduzida a uma ligação simples, dois átomos de hidrogénio formam individualmente ligações únicas com os dois átomos de carbono. À eliminação de ligações duplas, adicionando átomos de hidrogénio é chamada saturação; à medida que o grau de saturação aumenta, o óleo progride para ser totalmente hidrogenado. Conforme aumenta o grau de saturação, a viscosidade do óleo e o ponto de fusão aumentam. 7

De acordo com a presente invenção, "Triglicéridos de cadeia média (TCM ou TCMs) " referem-se a uma mistura de triacilgliceróis de ácidos gordos (AG) saturados com um comprimento de cadeia de 6-12 átomos de carbono, ou seja, o ácido hexanóico (C6:0, nome comum ácido caprónico), ácido octanóico (C8:0, nome comum ácido caprilico), e ácido decanóico (C10:0, nome comum ácido cáprico). Estes TCMs podem ser obtidos por métodos convencionais a partir de fontes naturais, tais como óleo de coco, óleo de amêndoa de palma e leite bovino. Esses TCMs obtidos a partir de óleo de coco ou óleo de amêndoa de palma são produzidos por hidrólise do coco ou óleo de amêndoa de palma, filtração de AGCMs (ácidos gordos de cadeia média), e subsequente re-esterificação.

Os triglicéridos de cadeia média do presente invento são representados pela seguinte fórmula:

O

CH2—O—C—Rj O CH—O—C—Rj

O CH2—O-C-Rj em que, Rl é independentemente seleccionado do grupo que consiste num resíduo de ácido gordo esterificado num esqueleto de glicerol com 6-10 átomos de carbono na cadeia de carbono (C6 a C12 de ácidos gordos) . De acordo com o presente invento, TCM preferido são produtos comercialmente disponíveis, tais como: Labrafac ® Lipophile WL1349 da Gattefossé e Myritol ® 318 PH da Cognis.

Nas composições de acordo com a presente invenção, a quantidade de triglicéridos de cadeia média ou de óleo (total ou parcialmente) hidrogenado é de 0,001 a 0,25 partes (em peso) para uma parte (em peso) de ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ibandronato). Preferencialmente, a quantidade de triglicéridos de cadeia média ou de óleo (total ou parcialmente) hidrogenado é de 0,01 a 0,08 partes (em peso) para uma parte (em peso) de ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ibandronato). Mais preferencialmente, a quantidade de triglicéridos de cadeia média ou de óleo (total ou parcialmente) hidrogenado é de 0,04 a 0,05 partes (em peso) para uma parte (em peso) de ácido ibandrónico 8 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular, ibandronato de sódio.

Adicionalmente, a composição farmacêutica pode compreender outros excipientes, desde que compatíveis com as substâncias activas da composição, incluindo, mas não limitados a, diluentes, agregantes, desintegrantes, surfactantes, deslizantes, lubrificantes, antioxidantes ou sequestradores de radicas livres, polímeros de revestimento, opacificantes, plastificantes, etc.

Como exemplos não limitativos, de diluentes de acordo com a presente invenção, refere-se a celulose microcristalina, a lactose anidra, a lactose monohidratada, a lactose dihidratada, o manitol, o amido, o amido prégelatinizado e a sacarose.

Como exemplos não limitativos, de agregantes de acordo com a presente invenção, refere-se a carboximetilcelulose sódica, a celulose microcristalina, a hidroxipropilmetilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a povidona, a pasta de amido, o amido prégelatinizado e a sacarose.

Como exemplos não limitativos, de desintegrantes de acordo com a presente invenção, refere-se a carboximetilcelulose sódica, a celulose microcristalina, a croscarmelose sódica, a crospovidona, a hidroxipropilcelulose, a povidona, o poloxamer, o amido, o lauril sulfato de sódio, o amido prégelatinizado e o amido glicolato de sódio.

Como exemplos não limitativos, de surfactantes de acordo com a presente invenção, refere-se o poloxamer e o lauril sulfato de sódio.

Como exemplos não limitativos, de deslizantes de acordo com a presente invenção, refere-se o silicato de cálcio, o amido, o talco, o dióxido de silício coloidal e o silicato de alumínio sódico.

Como exemplos não limitativos, de lubrificantes de acordo com a presente invenção, refere-se o estearato de magnésio, o estearil fumarato de sódio, o PEG, o lauril sulfato de sódio e o talco.

Como exemplos não limitativos, de antioxidantes e sequestradores de radicais livres de acordo com a presente invenção, refere-se o butilhidroxiltolueno, o butilhidroxilanisol, o ácido cítrico e sais citrato, o ácido ascórbico e sais ascorbato, alfa-tocoferol, acetato de sódio, sulfito de sódio e compostos orgânicos com função tiol. 9

Numa reprodução preferencial da invenção a composição farmacêutica sólida para administração oral compreende o ácido ibandrónico sob a forma de ibandronato de sódio monohidratado e a quantidade de ácido ibandrónico presente na composição está compreendida entre 50-200 mg.

Ainda referente a essa mesma reprodução preferencial o composto de vitamina D é o colecalciferol (vitamina D3) , o qual está presente numa quantidade de 11000 - 44800 UI.

Uma reprodução preferencial da presente invenção contempla formular a composição farmacêutica sólida para administração oral para um regime de administração mensal. EXEMPLO 1

Constituintes Lote n° IBCO04-171T (%) Lote n° IBCO04-2 5IV (%) Lote n° IBCO04-251X (%) Ibandronato de sódio.H2O 32,15 30, 69 30, 69 Colecalciferol 0,11 0, 10 0, 10 Antioxidante 0,10 0, 08 2, 04 Lactose 28,88 12, 73 12, 73 Celulose microcristalina 20,19 3, 28 3, 28 Povidona 2,57 0,85 0, 85 Crospovidona 13, 00 10, 91 10, 91 Sílica coloidal anidra 1,00 — 0,49 Estearil fumarato de sódio 2,00 0,82 0,82 Triglicéridos cadeia média (Labrafac® Lipophile WL1349) 1,22 Sacarose — 15,48 7, 13 Amido — 6,54 29, 75 Óleo de soja parcialmente hidrogenado — 3, 05 — Gelatina — 15,48 — (As quantidades são expressas em percentagem de peso da composição total) O processo de fabrico dos lotes IBCO04-251V e IBCO04-251X é equivalente. É efectuada uma mistura inicial de ibandronato de sódio.H2O com lactose seguida de uma granulação com solução aquosa de povidona. Os grânulos obtidos são secos e calibrados. Aos grânulos calibrados é adicionada a fase externa onde se incluem os triglicéridos de cadeia média ou o óleo parcialmente hidrogenado conjuntamente com o colecalciferol e pelo menos um dos seguintes excipientes: celulose microcristalina, 10 crospovidona, antioxidante, amido, gelatina, sacarose e silica coloidal anidra. A mistura final com estearil fumarato de sódio é utilizada para compressão. 0 processo de fabrico do lote IBCO04-171T inclui uma mistura inicial de ibandronato de sódio.H2O, lactose e celulose microcristalina, seguida de uma granulação com o antioxidante, colecalciferol puro, povidona utilizando etanol absoluto. Os grânulos obtidos são secos e calibrados. Aos grânulos calibrados é adicionada a fase externa em que não há triglicéridos de cadeia média nem um óleo (total ou parcialmente) hidrogenado; na fase externa estão celulose microcristalina, crospovidona e silica coloidal anidra. A mistura final com estearil fumarato de sódio é utilizada para compressão.

Verificou-se que, durante o processo de compressão do lote IBCO04-171T, não foi possível obter comprimidos com características adequadas para revestir. Os comprimidos apresentavam inúmeros sinais de abrasão nas várias superfícies incluindo nas superfícies laterais. Simultaneamente verificaram-se problemas na ejecção dos comprimidos da matriz e de adesão às superfícies dos punções. Este lote também apresentou problemas de escoamento.

Durante a compressão dos lotes IBCO04-251V e IBCO04-251X, surpreendentemente, obtiveram-se comprimidos com superfícies lisas incluindo as superfícies laterais, não se tendo verificado problemas na ejecção dos comprimidos da matriz nem de adesão às superfícies dos punções. Adicionalmente estes dois lotes não apresentaram problemas de escoamento. EXEMPLO 2 - Exemplos Comparativos

Foram avaliados os parâmetros "Friabilidade", "índice de Compressibilidade" (índice de Carr) e "Aspecto visual dos comprimidos".

Ao estudo foram submetidas composições de acordo com a invenção contendo triglicéridos de cadeia média ou um óleo (parcialmente ou totalmente) hidrogenado, a composição descrita no exemplo 2 do pedido de patente W02008074144A1 (na qual substituiu-se o alendronato pelo ibandronato) e composições de acordo com a invenção em que os triglicéridos de cadeia média ou o óleo hidrogenado foi substituído por um lubrificante comum (como por exemplo, estearato de cálcio, estearato de zinco, talco, poloxamer, PEG, lauril sulfato de sódio, ácido mirístico, ácido palmítico ou ácido esteárico). 11

Constituintes(mg) IBC005-280A IBC005-280B IBC005-280C Ácido Ibandrónico (como Ibandronato de sódio) 160,34 160,34 160,34 DL-alfa-tocoferol 2,24 2,24 2,24 Ascorbato de sódio cristalino 8, 96 8, 96 8, 96 Vitamina D3 0,56 0,56 0,56 Triglicéridos de Cadeia Média (Myritol® 318PH) 6, 72 Sacarose 39,2 39,2 39,2 Amido de milho modificado 163,63 163,63 163,63 Dióxido de silício 2, 69 2, 69 2, 69 Óleo vegetal hidrogenado • · · · 6, 72 • · · · Mistura de óleo de semente de algodão parcialmente hidrogenado e óleo de soja parcialmente hidrogenado 6, 72 Lactose monohidratada 70 70 70 Povidona K30 10,1 10,1 10,1 Lactose monohidratada 199,26 199,26 199,26 Crospovidona 80,3 80,3 80,3 Estearil fumarato sódio 6 6 6 TOTAL (mg) 750 750 750

Exemplo 2 do pedido de patente W02008074144A1 (na qual substituiu-se 0 alendronato pelo ibandronato) mg Ácido Ibandrónico (como ibandronato de sódio) 91,37 Lactose anidra "spray dried" 98,38 Plasdone (Povidona) 12,80 Croscarmelose sódica 13,20 Celulose microcristalina 74, 90 Vitamina D3 26, 00 Dióxido sílica coloidal 1, 60 Estearato de magnésio 1,75 TOTAL (mg) 320,00 12

Constituintes (mg) IBCO 06-2 8 9A IBCO 06- 289B IBCO 06- 289C IBCO 06- 289D IBCO 06- 289E IBCO 06- 289F IBCO 06- 289G IBCO 06- 289H IBCO 06- 2891 Acido Ibandrónico (como ibandronato de sódio) 160, 34 160, 34 160, 34 160, 34 160, 34 160, 34 160, 34 160, 34 160, 34 DL-alfa-tocoferol 2,24 2,24 2,24 2,24 2,24 2,24 2,24 2,24 2,24 Ascorbato de sódio cristalino 8, 96 8, 96 8, 96 8, 96 8, 96 8, 96 8, 96 8, 96 8, 96 Vitamina D3 0,56 0,56 0,56 0,56 0,56 0,56 0,56 0,56 0,56 Sacarose 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 39,2 Amido de milho modificado 163, 63 163, 63 163, 63 163, 63 163, 63 163, 63 163, 63 163, 63 163, 63 Dióxido de silício 2, 69 2, 69 2, 69 2, 69 2, 69 2, 69 2, 69 2, 69 2, 69 Estearato de cálcio 6, 72 Estearato de zinco 6, 72 Talco 6, 72 Poloxamer 7,5 PEG 7,5 Lauril sulfato de sódio 7,5 Ácido mirístico 7,5 Ácido palmítico 7,5 Ácido esteárico 7,5 Lactose monohidratada 70 70 70 70 70 70 70 70 70 Povidona K30 10,1 10, 1 10,1 10,1 10, 1 10, 1 10,1 10, 1 10,1 Lactose monohidratada 199, 26 199, 26 199, 26 199, 26 199, 26 199, 26 199, 26 199, 26 199, 26 Crospovidona 80,3 80,3 80,3 80,3 80,3 80,3 80,3 80,3 80,3 Estearil fumarato sódio 6 6 6 6 6 6 6 6 6 TOTAL (mg) 750 750 750 750, 78 750, 78 750, 78 750, 78 750, 78 750, 78

Amostras de pós e/ou aglomerados de pós antes de compressão são retiradas para avaliação do seu índice de compressibilidade. Também são retiradas amostras de comprimidos para avaliação da Friabilidade. A Friabilidade é determinada utilizando o equipamento ERWEKA Modelo TAR. Para determinação do índice de compressibilidade utiliza-se o equipamento ERWEKA SVM. 13

Lotes IBCO05-280 A IBCO05- 280B IBCO05- 280C índice de compressib ilidade de Carr (%) 10 11 11 Friabilida de 0,09% 0,4% 0,4% Aspecto visual dos comprimido s Superfícies lisas sem adesão dos pós aos punções Superfícies lisas sem adesão dos pós aos punções Superfícies lisas sem adesão dos pós aos punções

Lotes Exemplo 2 do pedido de patente W02008074144A1 índice de compressibili dade de Carr (%) 25 Friabilidade 0,7% Aspecto visual dos comprimidos Superfícies irregulares e adesão dos pós aos punções IBCOO IBCOO IBCOO IBCOO IBCOO IBCOO IBCOO IBCOO IBCOO Lotes 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 2 8 9A 289B 289C 289D 289E 289F 289G 289H 2891 í ndic e de Compr essib ilida de de Carr ( %) 33 35 35 29 33 29 24 28 30 Friab ilida de 0, 95% 1.1% 0,88% 0,74% 1,07% 1,2% 0, 99% 1,1% 0,84% 14

Super Super Super Super Super Super Super Super Super f ície f ície f ície f ície f ície f ície f ície f ície f ície Aspec s s s s s s s s s to irreg irreg irreg irreg irreg irreg irreg irreg irreg visua ulare ulare ulare ulare ulare ulare ulare ulare ulare 1 dos s e s e s e s e s e s e s e s e s e compr adesã adesã adesã adesã adesã adesã adesã adesã adesã imido o dos o dos o dos o dos o dos o dos o dos o dos o dos s pós pós pós pós pós pós pós pós pós aos aos aos aos aos aos aos aos aos punçõ punçõ punçõ punçõ punçõ punçõ punçõ punçõ punçõ es es es es es es es es es

Os inventores da presente invenção surpreendentemente verificaram que, além da obtenção de comprimidos com superfícies lisas sem adesão de pós aos punções, as composições que contêm um óleo hidrogenado ou triglicéridos de cadeia média possuem friabilidade, propriedades de escoamento e de compressibilidade melhoradas: * superiores comparativamente com as composições descritas no pedido de patente W02008074144A1 que contêm o estearato de magnésio em vez de um óleo hidrogenado ou de um triglicérido de cadeia média e, * superiores comparativamente com as composições que contêm lubrificantes comuns em vez de um óleo hidrogenado ou de um triglicérido de cadeia média. A obtenção de excelentes resultados em relação às propriedades físicas (friabilidade, boa compressibilidade e bom escoamento), bem como a ausência de friabilidade e de quebras nas superfícies dos comprimidos comprovam as vantagens da presente invenção.

Lisboa, 28 de Agosto, 2014. 15

Claims

REIVINDICAÇÕES 1 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral para uso no tratamento de doenças ósseas e distúrbios no metabolismo do cálcio caracterizada por compreender ácido ibandrónico ou um sal farmaceuticamente aceitável, vitamina D, em mistura intima com triglicéridos de cadeia média ou um óleo hidrogenado.
2 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ácido ibandrónico ou seu sal farmaceuticamente aceitável estar presente numa quantidade de 50mg a 200 mg.
3 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por a vitamina D estar presente numa quantidade de 11000 UI a 44800 UI.
4 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com as reivindicações 1 a 3 caracterizada por o óleo hidrogenado ser um óleo totalmente hidrogenado ou um óleo parcialmente hidrogenado.
5 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com as reivindicações 1 a 4 caracterizada por o óleo hidrogenado ser um óleo vegetal hidrogenado.
6 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com as reivindicações 4 a 5 caracterizada por o óleo totalmente hidrogenado ser seleccionado do grupo constituído pelo óleo de soja hidrogenado, óleo de sementes de algodão hidrogenado, óleo de castor hidrogenado ou misturas.
7 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com as reivindicações 4 a 5 caracterizada por o óleo parcialmente hidrogenado ser seleccionado do grupo constituído pelo óleo de soja parcialmente hidrogenado, óleo de sementes de algodão parcialmente hidrogenado, óleo de castor parcialmente hidrogenado ou misturas.
8 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizada por a quantidade de triglicéridos de cadeia média ou de óleo (total ou parcialmente) hidrogenado ser de 0,001 a 0,25 partes (em peso) para uma parte (em peso) de ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1
9 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a reivindicação 8 caracterizada por a quantidade de triglicéridos de cadeia média ou de óleo total ou parcialmente hidrogenado ser de 0,01 a 0,08 partes (em peso) para uma parte (em peso) de ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a reivindicação 9 caracterizada por a quantidade de triglicéridos de cadeia média ou de óleo total ou parcialmente hidrogenado ser de 0,04 a 0,05 partes (em peso) para uma parte (em peso) de ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um dos excipientes seleccionados entre o grupo constituído por diluentes, agregantes, desintegrantes, surfactantes, deslizantes, lubrificantes, antioxidantes ou sequestradores de radicas livres.
12 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a reivindicação 11 caracterizada por os antioxidantes e sequestradores de radicais livres serem seleccionados do grupo constituído por butilhidroxiltolueno, butilhidroxilanisol, ácido cítrico e sais de citrato, ácido ascórbico ou sais de ascorbato, alfa-tocoferol, acetato de sódio, sulfito de sódio e compostos orgânicos com função tiol.
13 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a reivindicação 12 caracterizada por o antioxidante ser seleccionado do grupo constituído por ácido ascórbico, sais de ascorbato ou alfa-tocoferol.
14 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizada por a Vitamina D estar presente sob a forma de colecalciferol.
15 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizada por se apresentar sob a forma de comprimidos, cápsulas ou saquetas.
16 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a reivindicação 15 caracterizada por se apresentar sob a forma de comprimidos revestidos. 2
17 - Uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizada por ser formulada para administração mensal.
19 - Um processo de obtenção de uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender: uma mistura inicial de ácido ibandrónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma quantidade adequada de excipientes utilizando um misturador apropriado e convencional granulação a húmido da mistura prévia utilizando um equipamento de granulação (um secador em leito fluído) secagem dos grânulos calibração dos grânulos secos utilizando um crivo apropriado e convencional adição dos excipientes presentes na fase externa onde o triglicérido de cadeia média ou, um óleo total ou parcialmente hidrogenado é incluído para melhorar as propriedades de escoamento, de compressibilidade e de ejecção da composição mistura dos grânulos secos com a fase externa utilizando um misturador apropriado através de uma máquina de compressão, compactar a mistura prévia em núcleos ou em alternativa, utilizar uma máquina de enchimento para obter cápsulas ou saquetas.
20 - Um processo de obtenção de uma composição farmacêutica sólida para administração oral de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por, posteriormente, os comprimidos serem revestidos. Lisboa, 18 de Junho 2014. 3