ES2641091T3 - Composición de vitamina D - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende: al menos 0,5 mg [20.000 UI] de vitamina D3, una mezcla de excipiente de triglicéridos caprílicos/cápricos que estabiliza la vitamina D3, hidroxianisol butilado, dióxido de silicio coloidal y una cápsula externa que consiste en derivados de polímero celulósico donde la vitamina D3 es el 0,25-1,0 % p/p de la composición.
Description
DESCRIPCION
Composicion de vitamina D
5 La presente descripcion se refiere a formulaciones de vitamina D3 de alta dosificacion que pueden usarse para el tratamiento de la deficiencia e insuficiencia de vitamina D, y para la prevencion o tratamiento de diversas afecciones medicas resultantes de un estado de vitamina D deficiente o insuficiente.
Desde hace mucho tiempo se sabe que la vitamina D es una hormona esteroide clave que regula la homeostasis del 10 calcio. La vitamina D es una vitamina soluble en grasa que se encuentra en los alimentos y tambien se produce en el cuerpo despues de la exposicion a los rayos ultravioleta (UV) del sol. El sol es una fuente importante de vitamina D porque los rayos UV de la luz solar desencadenan la sfntesis de vitamina D en la piel. La vitamina D existe en varias formas, cada una con un nivel diferente de actividad. Las dos formas mas activas de la vitamina D son Ergocalciferol (D2) y Colecaliferol (D3). La vitamina D3 es mas activa que la vitamina D2 y, ademas, tiene una semivida biologica 15 mas larga que la convierte en la forma preferida para aplicaciones clfnicas y terapeuticas (Armas et al., JCEM, 98(11), 2004). El termino colectivo para estas formas de vitamina D es calciferol. Otras formas son relativamente inactivas en el cuerpo. Una vez que la vitamina D se produce en la piel o se consume en los alimentos, se convierte en el hfgado a una pre-hormona (25-hidroxivitamina D [25 (OHD)]) que tambien se refiere al calcifediol. Despues, 25(OHD) se convierte en los rinones para formar 1,25 dihidroxivitamina D, la forma fisiologicamente activa de la 20 vitamina D. La vitamina D activa funciona como una hormona, ya que envfa un mensaje a los intestinos para aumentar la absorcion de calcio y fosforo. Se acepta internacionalmente que el nivel serico de 25(OHD), el precursor de la forma activa, 1,25 dihidroxivitamina D, es el indicador mas preciso para el estado de vitamina D en seres humanos.
25 Esta bien establecido que la funcion principal de la vitamina D es mantener los niveles sangufneos normales de calcio y fosforo. Al promover la absorcion de calcio, la vitamina D ayuda a formar y mantener los huesos fuertes. La vitamina D tambien trabaja en concierto con una serie de vitaminas, minerales y hormonas diferentes para promover la mineralizacion osea. Sin vitamina D, los huesos pueden volverse delgados, quebradizos o deformes. En los adultos, la falta de vitamina D da como resultado el desarrollo de osteoporosis, osteomalacia y aumento del riesgo 30 de fractura de cadera (y hueso general). En los ninos, la falta de vitamina D conduce al desarrollo de raquitismo, un ablandamiento de los huesos que puede progresar rapidamente a fracturas esqueleticas y deformidad. Existe una asociacion entre niveles bajos de vitamina D con un amplio espectro de enfermedades graves, incluyendo cancer, esclerosis multiple, diabetes de tipo 1, enfermedad cardiaca, presion arterial alta y esquizofrenia.
35 La dosis de vitamina D se expresa normalmente por peso (tfpicamente en microgramos) o por unidad internacional (UI), que es una medida de actividad biologica. Una UI es equivalente a 0,025 microgramos de vitamina D (D2 o D3).
Para las personas que ya tienen deficiencia o insuficiencia de vitamina D, es decir, niveles sericos inferiores a 50 nmoles/l, la dosis de vitamina D necesaria para corregir este estado de deficiencia/insuficiencia es mucho mayor, 40 tfpicamente en el intervalo de 100.000 UI (por mes) o hasta 300.000 UI cada tres meses. A pesar de la practica bien establecida para el tratamiento de deficiencia de vitamina D de alta dosis, hay medios limitados para permitir el regimen de tratamiento de una manera conveniente y conforme. Esta practica suele conducir a un mal cumplimiento ya que no es ideal para la dosis (a menudo ancianos o pacientes pediatricos) con tal numero grande de dosis unitarias.
45
Otra dificultad que existe es que la vitamina D es muy sensible a la luz y esta sometida a degradacion oxidativa. La cinetica de oxidacion, es decir, la velocidad de reaccion aumenta con la concentracion, por lo tanto, los productos de vitamina D de alta dosificacion (mas concentrados) tienen una mayor propension a la oxidacion en comparacion con formulaciones de dosificacion inferiores (menos concentradas). Ademas, los productos de vitamina D de alta dosis 50 requieren la estabilizacion por medio de aditivos y/o barrera protectora de oxfgeno. Tfpicamente, se usan capsulas gelatinizadas blandas o duras, ya que ofrecen altas propiedades de barrera al oxfgeno para la vitamina D y vehfculo de aceite en la misma. La cuestion clave con el material a base de gelatina es que solo puede obtenerse de animales o peces, lo que hace que no sea adecuado para muchas personas, especialmente vegetarianos y/o aquellos que no consumen carne/pescado por creencias religiosas o culturales.
55
La vitamina D es una molecula hidrofoba y, por lo tanto, generalmente tiene poca solubilidad en agua. Este es tambien el caso con respecto a las vitaminas A, E, K, B8, B9, B12 y B2, que se denominan colectivamente vitaminas liposolubles. Ha habido intentos para mejorar la solubilidad de las vitaminas liposolubles. Estos enfoques incluyen la sfntesis de analogos de vitaminas con solubilidad mejorada y formulaciones que aumentan la solubilidad de 60 vitaminas seleccionadas. Por ejemplo, el documento WO2009/098295 describe una composicion pulverulenta [en
polvo] que tiene una solubilidad acuosa mejorada para vitaminas seleccionadas tales como vitamina D2 y D3. El documento WO2009/009134 describe una composicion para solubilizar vitaminas que comprenden una silicona y un disolvente y vitaminas tales como retinoides, esteres de vitamina A y vitamina D y analogos de vitamina D. Nottoli y Davis (documento US 2009/0196862A1) describen una preparacion que contiene vitamina D3 (colecalciferol) para 5 proporcionar beneficios generales para la salud y con potencial para su uso en el tratamiento de una serie de afecciones medicas. Chen et al. (documento US 2003/0191093A1) describen composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de vitamina D activo en formulaciones de preconcentrado en emulsion, asf como emulsiones y emulsiones de gotitas submicronicas producidas a partir de las mismas. El documento WO 2010/111397 describe capsulas duras rellenas con vitamina D. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de 10 preparaciones de vitamina D de alta dosificacion que pueden administrar dosis terapeuticas de vitamina D en una forma farmaceuticamente aceptable para la rapida replecion y mantenimiento de niveles de vitamina D en personas con deficiencia o insuficiencia de vitamina D. Dichas preparaciones pueden usarse ademas para tratar o prevenir una diversidad de afecciones de salud que estan afectadas por la vitamina D, directa o indirectamente.
15 De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica adaptada para administracion oral que comprende: al menos 0,5 mg [20.000 UI] de vitamina D3, una mezcla de excipiente de trigliceridos caprflicos/capricos que estabiliza la vitamina D3, hidroxianisol butilado, dioxido de silicio coloidal y una capsula externa que consiste en derivados de polfmero celulosico donde la vitamina D3 es el 0,25-1,0 % p/p de la composicion.
20
Se describe una composicion farmaceutica adaptada para administracion oral que comprende: al menos 20.000 UI de vitamina D, un excipiente portador a base de lfpidos que estabiliza la vitamina D y una capsula o capa externa que consiste esencialmente en un polfmero o polfmeros no derivados de animales.
25 Se describe que la vitamina D es vitamina D3.
En una realizacion preferida de la invencion, la vitamina D3 se proporciona a 0,5 mg [20.000 UI], 1,0 mg [40.000 UI], 1,25 mg [50.000 UI], 1,5 mg [60.000 UI], 1,75 mg [70.000 UI], 2 mg [80.000 UI], 2,25 mg [90.000 UI] o 2,5 mg [100.000 UI] de vitamina D3.
30 En una realizacion preferida de la invencion, la vitamina D3 se proporciona a 20.000-100.000 UI; preferiblemente al menos 40.000 UI de vitamina D o 50.000, 60.000, 70.000, 80.000 o 90.000 UI. Preferiblemente, la vitamina D3 se proporciona a aproximadamente 100.000 UI.
Se describe un excipiente portador a base de lfpidos que comprende un aceite o una mezcla de aceites.
Se describe que dicho aceite es un aceite derivado de plantas.
35
Se describe un aceite derivado de plantas seleccionado del grupo que consiste en: aceite de almendras, aceite de manf, aceite de colza, aceite de hfgado de bacalao, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de linaza, aceite de semilla de uva, aceite de cacahuete, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de nuez, aceite de coco o aceite de semilla de palma.
40
Se describe aceite vegetal que comprende aceite de coco y aceite de semilla de palma.
Se describe que el aceite incluye al menos uno o una combinacion de acidos grasos seleccionados del grupo que consiste en trigliceridos caprflicos/capricos (por ejemplo, Migyol® 810, 812 y 812N), trigliceridos
45 caprflicos/capricos/linoleicos (por ejemplo, Miglyol® 818), triglicericos de acidos grasos caprflicos/capricos/mirfsticos/estearicos (por ejemplo, Softisan® 378), trigliceridos de acidos grasos capflicos/capricos/succfnicos (por ejemplo, Miglyol® 829), trigliceridos caprflicos/capricos con benonita de estearalconio y carbonato de propileno (por ejemplo, Migyol® Gel T), trigliceridos caprflicos/capricos con hectorita de estearalconio y carbonato de propileno (por ejemplo, Migyol® Gel B).
50
Preferiblemente, dicho aceite de acuerdo con la invencion se proporciona convenientemente como Miglyol® 812N.
Miglyol® 812N es una mezcla de acidos grasos caprflicos/capricos y ademas de solubilizar la vitamina D tiene propiedades antioxidantes que confieren proteccion oxidativa.
55
Se describe que la composicion incluye un antioxidante.
Preferiblemente, dicho antioxidante es hidroxianisol butilado.
60 Se describe una composicion que consiste esencialmente en: 0,25-1,0 % p/p de vitamina D3, 98,95-99,7 % p/p de
Miglyol 812N y 0,02-0,08 % p/p, de hidroxianisol butilado o hidroxitolueno butilado, donde dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC.
Se describe una composicion que consiste en el 0,25 % p/p de vitamina D3, 99,7 % p/p de Miglyol 812N y el 0,05 % 5 p/p, de hidroxianisol butilado donde dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC.
Se describe una composicion que consiste en: 1,0 % p/p de vitamina D3, 98,5 % p/p de Miglyol 812N y el 0,05 % p/p, de hidroxianisol butilado donde dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC.
10 Se describe la composicion contenida en una capsula de HPMC donde la capsula contiene esencialmente en: 0,5 mg de vitamina D3, 199,4 mg de Miglyol 812N y 0, 1 mg de hidroxianisol butilado.
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula
en: 1,25 mg de vitamina D3, 498,5 mg de Miglyol 812N y 0,25 mg de hidroxianisol butilado.
15
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula en: 2,5 mg de vitamina D3, 997 mg de Miglyol 812N y 0,5 mg de hidroxianisol butilado.
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula 20 en: 1,25 mg de vitamina D3, 248,62 mg de Miglyol 812N y 0,13 mg de hidroxianisol butilado.
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula en: 2,5 mg de vitamina D3, 247,37 mg de Miglyol 812N y 0,13 mg de hidroxianisol butilado.
25 Se describe que el excipiente portador a base de lfpidos es una cera.
Se describe que el excipiente portador a base de lfquido es un Poloxamero; preferiblemente Poloxamero 188.
Se describe que la composicion comprende una cubierta o capa de capsula externa que comprende un polfmero 30 derivado de plantas o mezcla de polfmeros.
Preferiblemente, dicho polfmero derivado de plantas se basa en celulosa; por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa (HMPC) u otros derivados polimericos celulosicos.
35 Se describe que la composicion consiste esencialmente en el 0,25-1,00 % p/p de vitamina D3 y el 99-99,8 % p/p de Poloxamero 188 donde dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC.
Se describe que la composicion consiste en el 0,26 % p/p de vitamina D3 y el 99,74 % p/p de Poloxamero 188 donde dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC.
40
Se describe que la composicion consiste en el 1,00 % p/p de vitamina D3 y el 99 % p/p de Poloxamero 188 donde dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC.
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula consiste esencialmente 45 en 0,5 mg de vitamina D3 y 189,5 mg de Poloxamero 188.
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula consiste esencialmente en 1,25 mg de vitamina D3 y 473,75 mg de Poloxamero 188.
50 Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula consiste esencialmente en 2,5 mg de vitamina D3 y 947,5 mg de Poloxamero 188.
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula consiste esencialmente en 1,25 mg de vitamina D3 y 248,75 mg de Poloxamero 188.
55
Se describe que la composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde la capsula consiste esencialmente en 2,5 mg de vitamina D3 y 247,5 mg de Poloxamero 188.
Se describe que la composicion incluye ademas al menos un agente modificador de la viscosidad.
consiste esencialmente
consiste esencialmente
consiste esencialmente
consiste esencialmente
Un agente modificador de la viscosidad es un aditivo farmaceuticamente aceptable que altera la viscosidad del vehfculo de formulacion para facilitar el procesamiento y llenado de la capsula.
Preferiblemente, dicho agente modificador de la viscosidad es dioxido de silicio coloidal, por ejemplo, Aerosil® 200.
5
En una realizacion preferida de la invencion, dicha composicion comprende el 0,5-5,0 % p/p de dioxido de silicio coloidal, por ejemplo, Aerosil® 200.
Preferiblemente, dicha composicion comprende el 2,0-4,0 % p/p de dioxido de silicio coloidal, por ejemplo, Aerosil® 10 200.
En una realizacion preferida de la invencion, dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC donde dicha capsula consiste esencialmente en 0,5 mg de vitamina D3, 199,40 mg de Miglyol 812N, 0,10 mg de hidroxianisol butilado y 5,0 mg de Aerosil® 200.
15
En una realizacion preferida alternativa de la invencion, dicha composicion consiste en el 0,24 % p/p de vitamina D3, 97,27 % p/p de Miglyol 812N, 0,05 % p/p de hidroxianisol butilado, y el 2,44 % p/p de Aerosil® 200 donde dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC.
20 En una realizacion preferida de la invencion, dicha composicion esta contenida en una capsula de HPMC, donde dicha capsula consiste esencialmente en 2,5 mg de vitamina D3, 277,36 mg de Miglyol 812N, 0,14 mg de hidroxianisol butilado y 7 mg de Aerosil® 200.
En una realizacion preferida alternativa de la invencion, dicha composicion consiste en el 0,87 % p/p de vitamina D3, 25 96,64 % p/p de Miglyol 812N, 0,05 % p/p de hidroxianisol butilado y el 2,44 % p/p de Aerosil® 200 contenida en una capsula de HPMC.
Las composiciones de la invencion se administran en cantidades eficaces. Una "cantidad eficaz" es aquella cantidad de una composicion que, en solitario o junto con otras dosis, produce la respuesta deseada. Dichas cantidades 30 dependeran, por supuesto, de la afeccion particular que se este tratando, de la gravedad de la afeccion, los parametros individuales del paciente, incluyendo la edad, el estado ffsico, el tamano y el peso, la duracion del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hubiera), y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del profesional de la salud. Estos factores se conocen bien por los expertos en la tecnica y pueden ser abordados con una experimentacion no mas que rutinaria. Se prefiere generalmente que se use una dosis maxima 35 de los componentes individuales o combinaciones de los mismos, es decir, la dosis segura mas alta de acuerdo con un buen criterio medico. Sin embargo, se entendera por los expertos en la tecnica que un paciente puede insistir en una dosis mas baja o dosis tolerable por razones medicas, psicologicas o practicamente por cualquier otra razon.
En el caso de tratar la deficiencia de vitamina D3, la respuesta deseada es la inhibicion del avance de la enfermedad 40 y devolver al sujeto a un estado fisiologico normal. Esto puede implicar solamente retardar el avance de la enfermedad temporalmente, aunque mas preferiblemente, implica detener el avance de la enfermedad permanentemente.
Las composiciones farmaceuticas utilizadas en los metodos anteriores preferiblemente no son esteriles y contienen 45 una cantidad eficaz de vitamina D3 para producir la respuesta deseada en una unidad en peso o volumen adecuada para la administracion oral a un paciente. La respuesta puede medirse, por ejemplo, determinando la disminucion de los sfntomas de la enfermedad.
Las dosis de vitamina D3 administradas a un sujeto se pueden elegir de acuerdo con diferentes parametros. Los 50 factores incluyen el perfodo de tratamiento deseado. En el caso de que una respuesta en un sujeto sea insuficiente a las dosis iniciales aplicadas, se pueden emplear dosis mas altas (o dosis eficazmente mas altas mediante una via de administracion diferente y mas localizada) en la medida en que la tolerancia del paciente lo permita.
Cuando se administran, las composiciones de vitamina D3 se aplican en cantidades farmaceuticamente aceptables y 55 en composiciones farmaceuticamente aceptables. La expresion "farmaceuticamente aceptable" significa fisiologica o toxicologicamente tolerable. Dichas preparaciones pueden contener rutinariamente sales, agentes tamponantes, conservantes, soportes compatibles, y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Dichos agentes pueden presentarse o encerrarse dentro de una forma de dosificacion de capsula polimerica adecuada que comprende materiales no derivados de animales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento de la deficiencia de vitamina D3 o afecciones en un sujeto que son resultado de la deficiencia de vitamina D3.
5 En una realizacion preferida de la invencion, dicha afeccion es osteoporosis.
En una realizacion preferida alternativa de la invencion, dicha afeccion es osteomalacia.
En una realizacion preferida alternativa adicional de la invencion, dicha afeccion es raquitismo.
10
En una realizacion preferida de la invencion, dicha afeccion es cancer.
En una realizacion preferida adicional de la invencion, dicha afeccion es diabetes.
15 En una realizacion preferida de la invencion, dicha afeccion es esclerosis multiple.
En una realizacion preferida de la invencion, dicha afeccion es depresion.
En una realizacion preferida de la invencion, dicho sujeto es un sujeto de edad avanzada.
20
En una realizacion preferida alternativa de la invencion dicho sujeto es un sujeto pediatrico.
Tfpicamente un sujeto de edad avanzada es uno mayor de 60 anos. Un sujeto pediatrico incluye neonatos (0-28 dfas), infantes (1 - 24 meses), ninos pequenos (2 - 6 anos) y prepubescentes [7-14 anos]. Un sujeto de edad 25 avanzada incluye a aquellos aproximadamente mayores de 60 anos de edad.
Se describe un procedimiento para la fabricacion de una forma de dosificacion oral alta de vitamina D3 que no contiene ningun material derivado de animales que comprende:
30 i) proporcionar una preparacion de cera soluble que comprende vitamina D3 para proporcionar una preparacion soluble; y
ii) dispensar la preparacion soluble en capsulas fabricadas a partir de material a base de celulosa en condiciones no oxidantes.
35 Se describe que la preparacion de cera comprende un poloxamero; preferiblemente Poloxamero 188.
Se describe que el material celulosico es HPMC o similar.
Se describe una forma de dosificacion oral de vitamina D3 obtenida u obtenible mediante el proceso de acuerdo con 40 la invencion.
Se describe un procedimiento para la fabricacion de una forma de dosificacion oral alta de vitamina D3 que no contiene ningun material derivado de animales que comprende:
45 i) proporcionar un excipiente a base de aceite que comprende vitamina D3 para proporcionar una preparacion soluble; y
ii) dispensar la preparacion soluble en capsulas fabricadas a partir de material a base de celulosa en condiciones no oxidantes.
50 Se describe que el excipiente a base de aceite es un aceite derivado de plantas.
Se describe que el aceite comprende aceite de coco y aceite de semilla de palma.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona un proceso para la fabricacion de una forma de 55 dosificacion oral alta de vitamina D3 que no contiene ningun material derivado de animales que comprende:
i) proporcionar un excipiente a base de aceite que comprende: vitamina D3, una mezcla de trigliceridos
caprflicos/capricos, hidroxianisol butilado y dioxido de silicio coloidal para proporcionar una preparacion soluble; y
ii) dispensar la preparacion soluble en capsulas fabricadas a partir de material a base de celulosa en condiciones no 60 oxidantes donde dicha vitamina D3 es del 0,25 %-1,0 % p/p de dicha preparacion.
En un metodo preferido de la invencion dicho excipiente a base de aceite es Migyol 812N.
Preferiblemente, dicho agente modificador de la viscosidad es dioxido de silicio coloidal, por ejemplo, Aerosil® 200.
5
En un metodo preferido de la invencion, se proporciona dioxido de silicio coloidal, por ejemplo, Aerosil® 200, al 0,5-5 % p/p; preferiblemente el 2-4 % p/p de dioxido de silicio.
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprender" y 10 "contener" y variaciones de las palabras, por ejemplo "que comprende" y "comprende", significa "incluyendo, pero sin limitacion", y no se pretende que excluyan (y no excluyen) otros restos, aditivos, componentes, numeros enteros o etapas.
A lo largo de la descripcion y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular incluye el plural a menos que 15 el contexto lo requiera de otro modo. En particular, cuando se usa el artfculo indefinido, la memoria descriptiva debe entenderse como contemplando la pluralidad, asf como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Se entiende que las funciones, numeros enteros, caracterfsticas, compuestos, restos qufmicos o grupos descritos 20 junto con un aspecto, realizacion o ejemplo particular de la invencion son aplicables a cualquier otro aspecto, realizacion o ejemplo descrito en el presente documento, a menos que sean incompatibles con los mismos.
Una realizacion de la invencion se describira a continuacion unicamente a modo de ejemplo y con referencia a las siguientes tablas:
25
Materiales y metodos
Metodo de fabricacion para las formulaciones de vitamina D3
30 Metodo para preparar formulaciones de vitamina D3 (Colecalciferol) poloxamero (FORMULACION 1-5)
a. Dispensar el Poloxamero 188 en un recipiente adecuado.
b. Calentar el recipiente a aproximadamente 65 °C para fundir el Poloxamero 188.
c. Dispensar la Vitamina d3 en el mismo recipiente y "humedecer" el polvo activo por mezcla con un mezclador de 35 helices para formar una solucion transparente, mantener la solucion en el estado fundido a 65 °C.
d. Cargar la solucion de (c) en capsulas de HPMC usando una maquina de relleno de capsulas controlada termostaticamente adecuada. Mantener la solucion en el estado fundido a 65 °C.
e. El relleno se realizara en una atmosfera de nitrogeno.
Metodo para preparar formulaciones de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA (FORMULACION 6-10)
40 f. Dispensar Miglyol 812N en un recipiente adecuado.
g. Dispensar la vitamina D3 en el mismo recipiente y "humedecer' el polvo activo por mezcla con una mezcladora de helices para forma una solucion transparente.
h. Dispensar BHA en la solucion de Vitamina D3 Miglyol 812N. Aplicar mezcla de bajo cizallamiento hasta lograr una solucion visiblemente homogenea. Desgasificar la solucion, si es necesario.
45 i. Cargar la solucion de (c) en capsulas de HPMC ya sea a mano o utilizando una maquina de llenado de capsulas adecuada.
j. El relleno se realizara en una atmosfera de nitrogeno.
Compatibilidad qufmica para la vitamina D3 en una gama de aceites farmaceuticamente aceptables y 50 excipientes de termo-reblandecimiento (cerosos)
Se prepararon muestras de mezcla binaria/terciaria dispensando aproximadamente 0,25 g de Vitamina D3 (concentracion del 2,5 % p/p) en aproximadamente 9,75 g de uno o mas excipientes. Los excipientes de termo- reblandecimiento se precalentaron hasta que se fundieron completamente antes de la preparacion de las muestras. 55 Todas las mezclas se mezclaron con una espatula durante hasta 5 minutos hasta que se alcanzo una mezcla visiblemente homogenea. Las caracterfsticas de mezcla y flujo de las mezclas se evaluaron durante el proceso de mezcla. Las muestras se colocaron en estabilidad y se ensayaron a T0 y despues de 4 semanas (T4) en condiciones de almacenamiento acelerado a 40 °C/75 % de HR para acelerar el envejecimiento del producto. El analisis del contenido de Vitamina D3 en las mezclas binarias/terciarias se realizo usando HPLC con extraccion inicial de 60 metanol. Las condiciones de HPLC son como se indican a continuacion: columna Luna, 5 um, C18 100A, 150 mm x
6 mm mantenida a 25 °C; perfil de gradiente al 30 % de A/70 % de B al 0 % de A/100 % en 10 minutos - donde A es metanol y B es metanol/acetonitrilo/tetrahidrofurano en una relacion de 65:20:15; caudal a 1,0 ml/min y deteccion a traves de UV a 265 nm.
5 Estabilidad para las formulaciones de vitamina D3 en condiciones ambientales
Se evaluaron los productos formulados de vitamina D (Colecalciferol) Poloxamero 188 y Miglyol 812N/BHA, concentracion de dosis nominal: Se evaluaron 100.000 Ul (FORMULACIONES 5 y 10) sobre la estabilidad a temperatura ambiente durante 10 semanas. El analisis del contenido de vitamina D3 en las mezclas 10 binarias/terciarias se realizo mediante HPLC con extraccion inicial de metanol. Las condiciones de HPLC son las siguientes: columna Luna, 5 um, C18 100A, 150 mm x 6 mm mantenida a 25 °C; perfil de gradiente al 30 % de A/70 % de B al 0 % de A/100 % en 10 minutos - donde A es metanol y B es metanol/acetonitrilo/tetrahidrofurano en una relacion de 65:20:15; caudal a 1,0 ml/min y deteccion a traves de UV a 265 nm. El analisis se realizo mediante la evaluacion del aumento del perfil de impurezas de la vitamina D3 en funcion del tiempo de almacenamiento. Las 15 impurezas clave (degradantes) controladas inclufan aquellas a un tiempo de retencion relativo (RRT): 0,54, 0,63, 0,72, 0,82 y 0,86.
Caracterfsticas de desintegracion y disolucion de las formulaciones de vitamina D3
20 Se evaluaron la desintegracion y disolucion de los productos formulados de Poloxamero 188 y Miglyol 812N/BHT de Vitamina D (Colecalciferol), concentraciones de dosis nominales: Se usaron e 20.000 Ul y 100.000 Ul (FORMULACIONES 1, 5 y 6) utilizando el aparato de ensayo de desintegracion de farmacopea. Cada formulacion se coloco en el dispositivo de ensayo de desintegracion, manteniendose el bano de agua a 37 °C. Se registro el tiempo para la ruptura inicial de la capsula externa y el tiempo total para la desintegracion y disolucion del contenido interno. 25
Ejemplo 1
En la Tabla 1 se muestra un resumen de los datos de compatibilidad para la vitamina D3 en una gama de aceites farmaceuticamente aceptables y polfmero de termo-reblandecimiento. El analisis de las mezclas binarias/terciarias 30 muestra que la vitamina D3 esta sujeta a una degradacion qufmica rapida en la mayor parte de los excipientes a base de aceite. La proteccion contra el proceso de degradacion qufmica solo puede conseguirse inmovilizando la vitamina D3 en la matriz de formulacion con el uso de un polfmero de termo-reblandecimiento tal como Poloxamero 188. Como alternativa, el uso de un aditivo modificador de la estabilidad qufmica tal como hidroxianisol butilado (BHA) o el hidroxitoloueno butilado (BHT) puede producir un aumento significativo en la estabilidad qufmica.
35
Tabla 1
- Excipiente binario/terciario
- Ensayo inicial (%, T0) Ensayo (%, T4 semanas a 40 °C/75 % de HR) Cambio* (%)
- Miglyol 812N
- 103,6 56,7 -45
- Tween 20
- 101,6 79,8 -21
- a-Tocoferol
- 102,7 71,5 -30
- Miglyol 812N/Aerosil (2 %)
- 104,8 51,3 -51
- TPGS
- 95,3 29,8 -69
- Gelucire 44/14
- 99,8 21,1 -79
- Poloxamero 188
- 101,6 96,8 -5
- Miglyol 812N/BHA (2 %)
- 104,5 98,7 -6
- Miglyol 812N/BHT (2 %)
- 103,2 97,4 -6
- * % de cambio = ((ensayo T4 - ensayo inicial)/ensayo inicial) x 100
Ejemplo 2
40 Un resumen de los datos de estabilidad para las FORMULACIONES 5 y 10 se muestra en las Tablas 2 y 3 respectivamente. Se puede observar que, de acuerdo con los datos de compatibilidad acelerada presentados en la Tabla 1, las formulaciones de Vitamina D3 que contienen Poloxamero 188 o Miglyol 812N/BHT muestran un excelente perfil de estabilidad, con aumentos limitados en el perfil degradante, despues del almacenamiento en condiciones ambientales despues de 10 semanas.
5
10
15
20
25
30
Tab!a=2:=PerfM=de=estabMjdad=2;!ra=[aFORMULACl6N=5aJem2eratura^mbjente
- Punto temporal (semanas)
- RRT 0,54 RRT 0,63 RRT 0,72 RRT 0,82 RRT 0,86
- 0
- 0,10 0,04 0,03 0,03 0,04
- 4
- 0,08 0,04 0,05 0,06 0,08
- 10
- 0,11 0,04 0,04 0,07 0,08
Tabla 3: Perfil de estabilidad para la FORMULACION 10 a temperatura ambiente
- Punto temporal (semanas)
- RRT 0,54 RRT 0,63 RRT 0,72 RRT 0,82 RRT 0,86
- 0
- 0,10 0,04 0,04 0,06 0,06
- 4
- 0,09 0,04 0,04 0,06 0,06
- 10
- 0,11 0,04 0,04 0,06 0,06
Ejemplo 3
En la Tabla 4 se muestra un resumen de los datos de desintegracion y disolucion y observaciones relacionadas para las FORMULACIONES 1, 5 y 6 de la vitamina D (Colecalciferol). Estas formulaciones pasaron la prueba de desintegracion de Farmacopeia (Ph.Eur General Monograph for Hard Capsules) con un tiempo de desintegracion de menos de 30 minutos.
Tabla 4: Caracteristicas de desintegracion y disolucion para la Vitamina D (Colecalciferol) FORMULACIONES _______________________________________ 1. 5 y 6_________________________________________
- FORMULACION 1 (20.000 UI) FORMULACION 5 (100.000 UI) FORMULACION 6 (20.000 UI)
- Tiempo de brecha
- 6 min 9 min 6 min
- Tiempo hasta la desintegracion completa
- 17 min 28 min 8 min
- Observaciones
- Erosion total en 17 min Erosion total en 28 min Liberada y dispersada instantaneamente
Ejemplo 4
Un agente modificador de la viscosidad, tal como dioxido de silicio coloidal [por ejemplo, Aerosil® 200] se incluye para facilitar el llenado de la capsula. Se anade Aerosil 200 - al 0,5-5 % p/p; preferiblemente 2-4 % p/p o aproximadamente 2,44 % p/p.
Ejemplo 5
La evaluacion de estabilidad a largo plazo se ha realizado con las Formulaciones 11 y 12. Los resultados se muestran en las Tablas 5 y 6 respectivamente. Durante el perfodo de evaluacion de la estabilidad de 36 semanas, puede observarse que no hubo cambio significativo en el contenido del ensayo para las formulaciones. Ademas, el nivel de la imputacion putativa A (tal como se define en la British Pharmacopeia, 2010) permanece esencialmente sin cambios para ambas formulaciones 11 y 12.
Tabla 5: Perfil de estabilidad para la FORMULACION 11 tras un almacenamiento a largo plazo en condiciones _________________________________de temperatura ambiente_________________________________
- Puntos temporales
- Ensayo RRT0,6 (Impureza A*)
- 0
- 103 % 0,1 %
- 2
- 103 % 0,1 %
- 4
- 101 % 0,1 %
- 8
- 106 % 0,1 %
- 12
- 102 % 0,1 %
- 16
- 101 % 0,1 %
- 36
- 98 % LOQ
- Notas: *La impureza A se define dentro de la British Pharmacopeia (BP), 2010 LOQ-lfmite de cuantificacion
Tabla 6: Perfil de estabilidad para la FORMULACION 12 tras un almacenamiento a largo plazo en condiciones _________________________________de temperatura ambiente_________________________________
- Puntos temporales (semanas)
- Ensayo RRT0,6 (Impureza A*)
- 0
- 102 % 0,1 %
- 2
- 101 % 0,1 %
- 4
- 102 % 0,1 %
- 8
- 106 % 0,1 %
- 12
- 104 % 0,1 %
- 16
- 101 % 0,1 %
- 36
- 100 % LOQ
- Notas: *La impureza A se define dentro de la British Pharmacopeia (BP), 2010 LOQ-lfmite de cuantificacion
5
Formulaciones de vitamina D3 Poloxamero 188
FORMULACION 1: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Poloxamero 188, 20.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 0,50 0,26
- Poloxamero 188
- BASF Univar 189,50 99,74
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 3) -
- Total
- 190,00 100,00
FORMULACION 2: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Poloxamero 188, 50.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 1,25 0,26
- Poloxamero 188
- BASF Univar 473,75 99,74
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 0) -
- Total
- 475,00 100,00
10 FORMULACION 3: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Poloxamero 188, 100.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 2,5 0,26
- Poloxamero 188
- BASF Univar 947,5 99,74
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 00EL) -
- Total
- 950,0 100,00
FORMULACION 4: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Poloxamero 188, 5Q.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 1,25 0,50
- Poloxamero 188
- BASF Univar 248,75 99,50
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 2) -
- Total
- 250 100,00
FORMULACION 5: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Poloxamero 188, 100.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 2,5 1,00
- Poloxamero 188
- BASF Univar 247,5 99,00
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 2) -
- Total
- 250,0 100,00
15
Formulaciones de vitamina D3 Miglyol 812N/BHA
FORMULACION 6: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA, 20.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 0,50 0,25
- Miglyol 812N
- S Black 199,40 99,70
- Hidroxianisol butilado
- Sigma-Aldrich 0,10 0,05
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 3) -
5
10
Total
200,00
100,00
FORMULACION 7: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA, 50.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 1,25 0,25
- Miglyol 812N
- S Black 498,50 99,70
- Hidroxianisol butilado
- Sigma-Aldrich 0,25 0,05
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 0) -
- Total
- 500,00 100,00
FORMULACION 8: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA, 100.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 2,50 0,25
- Miglyol 812N
- S Black 997,00 99,70
- Hidroxianisol butilado
- Sigma-Aldrich 0,50 0,05
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 00EL) -
- Total
- 1000,00 100,00
FORMULACION 9: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA, 50.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 1,25 0,50
- Miglyol 812N
- S Black 248,62 99,70
- Hidroxianisol butilado
- Sigma-Aldrich 0,13 0,05
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 2) -
- Total
- 250,00 100,00
FORMULACION 10: Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA, 100.000 UI
- Componente
- Proveedor/calidad mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 2,50 1,00
- Miglyol 812N
- S Black 247,37 98,95
- Hidroxianisol butilado
- Sigma-Aldrich 0,13 0,05
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 2) -
- Total
- 250,00 100,00
FORMULACION 11 Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA, 20.000 UI
- Componente
- Proveedor mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 0,50 0,24
- Miglyol 812N
- S Black 199,40 97,27
- Hidroxianisol butilado
- Sigma-Aldrich 0,10 0,05
- Dioxido de silicio coloidal (Aerosil 200)
- Evonik Industries 5,00 2,44
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 3) -
- Total 205,00 100,00
FORMULACION 12 Formulacion de vitamina D3 (Colecalciferol) Miglyol 812N/BHA, 100.000 UI
- Componente
- Proveedor/calidad mg por capsula % p/p
- Vitamina D3
- DSM Nutritional product 2,50 0,87
- Miglyol 812N
- S Black 277,36 96,64
- Hidroxianisol butilado
- Sigma-Aldrich 0,14 0,05
- Dioxido de silicio coloidal (Aerosil 200)
- Evonik Industries 7,00 2,44
- Capsula de HPMC
- Capsugel (Tamano 2) -
- Total
- 287,00 100,00
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica adaptada para administracion oral que comprende: al menos 0,5 mg [20.000 UI] de vitamina D3, una mezcla de excipiente de trigliceridos caprflicos/capricos que estabiliza la vitamina5 D3, hidroxianisol butilado, dioxido de silicio coloidal y una capsula externa que consiste en derivados de polfmero celulosico donde la vitamina D3 es el 0,25-1,0 % p/p de la composicion.
- 2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la vitamina D3 se proporciona a 0,5 mg [20.000 UI], 1,0 mg [40.000 UI], 1,25 mg [50.000 UI], 1,5 mg [60.000 UI], 1,75 mg [70.000 UI], 2 mg [80.000 UI], 2,2510 mg [90.000 UI] o 2,5 mg [100.000 UI] de vitamina D3.
- 3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde dicha capsula externa comprende HMPC.15 4. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en eltratamiento de la deficiencia de vitamina D o afecciones resultantes de la deficiencia de vitamina D.
- 5. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, donde la afeccion se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, osteomalacia, raquitismo, cancer, diabetes, esclerosis multiple o depresion.20
- 6. Un procedimiento para la fabricacion de una forma de dosificacion oral alta de vitamina D3 que no contiene ningun material derivado de animales que comprende:i) proporcionar un excipiente a base de aceite que comprende: vitamina D3, una mezcla de trigliceridos 25 caprflicos/capricos, hidroxianisol butilado y dioxido de silicio coloidal para proporcionar una preparacion soluble; yii) dispensar la preparacion soluble en capsulas fabricadas a partir de material a base de celulosa en condiciones no oxidantes donde dicha vitamina D3 es del 0,25 %-1,0 % p/p de dicha preparacion.
- 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, donde dicho material a base de celulosa es HMPC.
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