JPH11513365A

JPH11513365A - １，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの経口ゲルカプセル製剤

Info

Publication number: JPH11513365A
Application number: JP9511962A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，ステファン; ブランデル，ロス
Original assignee: サノフィファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1996-08-21
Publication date: 1999-11-16
Also published as: WO1997009968A1; DK0868174T3; AU702550B2; ES2187668T3; EP0868174B1; DE69624935D1; CZ289733B6; ATE227982T1; DE69624935T2; NO320019B1; CN1200669A; US5597582A; NO981042L; KR19990044573A; MX9801930A; CA2231545A1; AU6780096A; CN1080113C; EP0868174A4; PT868174E

Abstract

(57)【要約】１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドと大豆油および精留ヤシ油から成る群より選ばれた油状賦形剤とを含んで成る、抗癌腫軟ゼラチンカプセル剤が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの経口ゲルカプセル製剤発明の背景発明の分野本発明は癌腫の治療の分野に関する。より詳しくは、本発明は経口投与用のカプセル封入懸濁液中に含められた１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドを使った癌腫の治療に関する。報告された開発医薬物質のキャリヤーとしてのカプセル封入懸濁液または溶液は従来技術において知られている。例えば、米国特許第4,701,327 号明細書は、中にエトポシド溶液を封入している軟ゼラチン外皮を含んで成るエトポシド軟カプセル剤を開示しており；欧州特許第341,584 B1号公報はポリエチレングリコール溶液中にピコ硫酸ナトリウムを含んで成る軟カプセル剤を開示しており；そして英国特許出願第2,229,094 A 号明細書はラニチジンのためのキャリヤーとしての脂肪酸グリセリドおよび／または鉱油もしくはパラフィンから成るゼラチンカプセル剤を開示している。軟または硬ゼラチンカプセルの液体充填は、医薬物質を製剤にする有用で且つ有利な手段を提供し、半固体、液体またはペーストの形での活性成分の封入を可能にする。従来技術により提供される大部分の軟ゲルカプセル剤においては、主目的は貯蔵寿命の安定性と効能を与えるための吸収性またはバイオアベイラビリティである。癌腫療法の分野では、抗癌剤の迅速且つ完全な吸収がきわめて重要であるので、好結果に腫瘍細胞を攻撃するように用量／時間摂生（regiment）を設定することができる。例えば、固形腫瘍に対する化学療法剤の毒性を高める時に、両薬剤が相乗作用を有するために細胞毒性強化化合物を患者に投与した後で一定時間内に化学療法剤を患者に投与する。２種の薬剤が迅速且つ完全に吸収されれば、開業医は最大効能を得るために投与の間隔時間を設定することが可能である。抗腫瘍剤の非経口投与はより一般的に行われている。しかしながら、そのような投与は、無痛ではなく、不便であり、且つ開業医による投与の費用が高い。便利な経口投与方法は、癌腫の治療の際のそれらの欠点を無くすだろう。本発明の目的は、患者に投与するとカプセル剤から１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドが迅速に且つ完全に吸収される、１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドのカプセル製剤の提供である。加えて、該製剤は貯蔵期間中は安定である。１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドは既知化合物である。米国特許第3,98 0,779 号明細書は、家畜の成長を促進するために使われる抗菌性組成物としての、下式〔上式中、ＲおよびＲ¹のうちの一方が水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシ、カルバモイル、スルホンアミド、カルボキシまたはカルボ（低級アルコキシ）であり、そしてＲおよびＲ¹の他方がハロゲノ、低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシ、カルバモイル、スルホンアミド、カルボキシまたはカルボ（低級アルコキシ）である〕を有する３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド組成物を開示している。 1992年12月29日発行の米国特許第5,175,287 号明細書は、腫瘍の治療のための、放射線と併用した１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの使用を開示している。１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドは腫瘍細胞を放射線に感受性にし、それらをこの治療様式で更によく処理できるようにする。 Holden他（1992）“Enhancement of Alkylating Agent Activity by SR-4233 in the FSaIIC Murine Fibrosarcoma”JNCI 84: 187-193 は、抗腫瘍性アルキル化剤と併用したSR-4233 、即ち３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１，４−ジオキシド（これはチラパザミンとしても知られており、以後時々そう称する）の使用を開示している。シスプラチン、シクロホスファミド、カルムスチンおよびメルファランの４種の抗腫瘍性アルキル化剤をそれぞれ試験し、抗腫瘍性アルキル化剤に対する低酸素性腫瘍細胞の抵抗に打ち勝つチラパザミンの能力を試験した。チラパザミンを単独でまたは様々な量の前記抗腫瘍性アルキル化剤の各々と組み合わせて試験した。シクロホスファミド、カルムスチンまたはメルファランの１回量処置の直前にSR-4233 を投与した時、腫瘍細胞に相乗的細胞毒性作用をもたらす顕著な用量増強が観察された。国際出願第PCT/US89/01037号は、放射線感作剤および選択的細胞毒性剤としての１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドを開示している。別の関連特許としては次のものが挙げられる：１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの調製を開示している米国特許第3,868,372 号および同第4,001,410 号明細書；並びに１，２，４−ベンゾトリアジンオキシドの誘導体を開示している米国特許第3,991,189 号および同第3,957,799 号明細書。発明の概要本発明は、式（Ｉ）〔上式中、ＸはＨ；ヒドロカルビル（１〜４Ｃ）；ＯＨ，ＮＨ₂，ＮＨＲもしくはＮＲＲで置換されたヒドロカルビル（１〜４Ｃ）；ハロゲン；ＯＨ；アルコキシ（１〜４Ｃ）；ＮＨ₂；ＮＨＲ；またはＮＲＲであり、ここで各Ｒは独立に低級アルキル（１〜４Ｃ）および低級アシル（１〜４Ｃ）、並びにＯＨ，ＮＨ₂，アルキル（１〜４Ｃ）第二級アミノ基，ジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ基，アルコキシ（１〜４Ｃ）またはハロゲンにより置換された低級アルキル（１〜４Ｃ）および低級アシル（１〜４Ｃ）から選ばれ；そしてＸがＮＲＲである時、２つのＲが直接にまたは酸素ブリッジを介して一緒になって、モルホリノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し；ｎは０または１であり；そしてＹ¹およびＹ²は独立にＨ；ニトロ；ハロゲン；場合によりハロゲン、ヒドロキシ、エポキシ、アルコキシ（１〜４Ｃ）、アルキルチオ（１〜４Ｃ）、第一級アミノ（ＮＨ₂）、アルキル（１〜４Ｃ）第二級アミノ、ジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ、２個のアルキルが一緒に結合してモルホリノ、ピロリジノまたはピペラジノを形成するジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ、アシルオキシ（１〜４Ｃ）、アシルアミド（１〜４Ｃ）およびそれのチオ類似体、アセチルアミノアルキル（１〜４Ｃ）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）、カルバミル、アルキルカルバミル（１〜４Ｃ）、アルキルスルホニル（１〜４Ｃ）並びにアルキルホスホニル（１〜４Ｃ）から成る群より選ばれた１個もしくは２個の置換基により置換されることがある、環状および不飽和ヒドロカルビルを包含するヒドロカルビル（１〜14Ｃ）であって、場合により単一のエーテル（−Ｏ− ）結合により中断されてもよい前記ヒドロカルビルであるか；あるいはＹ¹およびＹ²は互いに独立にモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ＮＨ₂，ＮＨＲ′，ＮＲ′Ｒ′Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′，Ｏ（ＳＯ′Ｒ′，またはＯ（ＰＯＲ′）Ｒ′であり、ここでＲ′はＯＨ、ＮＨ₂、アルキル（１〜４Ｃ）第二級アミノ、ジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アルコキシ（１〜４Ｃ）またはハロゲン置換基により置換されることがあるヒドロカルビルである〕を有する化合物または前記化合物の医薬上許容される塩と混合された、賦形剤としての精留ヤシ油製剤または大豆油製剤を含んで成るカプセル製剤を提供する。本発明で使われる好ましい化合物は３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン（チラパザミン）である。本発明は、癌腫の治療方法であって、本明細書中に定義される経口製剤の有効量をそのような処置が必要な哺乳類に投与することを含んで成る方法にも向けられる。経口製剤は軟または硬ゼラチンカプセルの中に充填される。該カプセル剤の内容物の全重量は200 〜2000mgであり、下記の成分を含んで成る： − 式（Ｉ）の化合物５〜50％(w/w)； − 精留ヤシ油または大豆油の油状賦形剤 50〜95％(w/w)； − 単一のまたは組合せの粘度調整剤（その例は水素化植物油、黄ろうおよびモノステアリン酸グリセリンである）０〜30％(w/w)、好ましくは約10〜20％(w/ w)；および − 単一のまたは組合せの医薬上許容される界面活性剤（その例はソルビタンモノラウリン酸エステル、ポリソルベート20，40，60および80、レシチン並びにポトキサマー124，188，237，338および407である）０〜10％(w/w)、好ましくは約２〜８％(w/w)。発明の詳細な説明抗腫瘍剤本発明は、ヒト癌腫、特に固形腫瘍を含む、哺乳類の癌腫の治療のための組成物と方法を提供する。本発明のこの観点では、軟ゲルカプセル中に充填された本明細書中に定義されるような式Ｉを有する化合物の有効量を、癌腫を有し且つそのような治療が必要な哺乳類に、前記癌腫が感受性である化学療法剤の有効量を前記哺乳類に投与する約1/2 時間前から約24時間前に投与する。式Ｉおよび化合物の試験は、1993年９月22日に出願の米国特許出願第125,609 号明細書に記載されており、この開示はそのまま参考として本明細書中に組み込まれる。本明細書中で用いる、化学療法剤に対する腫瘍の感受性とは、何らかのメカニズムにより、例えば腫瘍細胞を殺すか、細胞増殖を減少させるか、または腫瘍の大きさを小さくすることにより、腫瘍に対して治療効果を及ぼすことができる化学療法剤のことを言う。同じく本明細書中で用いる、本明細書中に定義される式Ｉの化合物の有効量とは、腫瘍細胞を殺すことができる量または化学療法剤と共同して腫瘍細胞を殺すことができる量のことを言う。化学療法剤の有効量とは、癌細胞を殺すことができるか、または他の方法で例えば腫瘍の大きさを減らすかまたは腫瘍細胞の成長や増殖を遅くすることにより治療効果をもたらすことができる化学療法剤の量のことを言う。抗腫瘍剤のゲルカプセル基剤本発明の軟ゲルカプセル剤の調製の際に、軟ゲルカプセル剤を安定にし且つ迅速に吸収できるようにするであろう特性を軟ゲルカプセル剤に提供するために、多くの研究を行った。適当と思われる賦形剤は以下のものであった：精留ヤシ油落花生油大豆油 PEG 400 。初期製剤を次の通り製造した。 1.0 g のチラパザミンを9.0 g の各賦形剤に添加し、物理的および化学的安定性の評価のためにねじ蓋付ガラス小びんの中に入れた。物理的安定性：薬剤／賦形剤混合物（ねじ蓋付ガラス小びん中５ml）を24時間ごとに温度循環させ（５℃ −40℃）、０，１，２および４週目に粒度についてモニタリングした。化学的安定性：薬剤／賦形剤混合物（ねじ蓋付ガラス小びん中５ml）を70℃で４週間貯蔵した。物理的安定性の変化（粒度の増加）が最少かまたは無であるサンプルを化学的安定性について評価した。物理的／化学的研究は、精留ヤシ油と大豆油がその後の実験に適当であることを示し、一方落花生油とPEG 400 は許容できないことがわかった。化学的安定性データを表Ｉに示す。従って、効能に必要とされる理論的に決められた量の薬剤を使って、界面活性剤を含有する精留ヤシ油および大豆油製剤（例１および２）を調製した：１．必要量の薬剤を秤量した。２．油と乳化剤の混合物を前記薬剤に加えた。３．脂肪混合物（黄ろう20％＋硬化植物油80％ w/w）を融解せしめ（40℃付近で）、それを段階２に加えた。４．得られた混合物をUltra Turraxホモジナイザーで３×１分間ホモジナイズした。製剤例１チラパザミン 50 mg 精留ヤシ油 269 mg ソルビタンモノラウレート 13 mg 黄ろう 25.8 mg 硬化植物油 103.2 mg 計 441 mg 製剤例２チラパザミン 50 mg 大豆油 245 mg レシチン 5 mg 黄ろう 25.2 mg 硬化植物油 101.8 mg 計 427 mg 製剤例１および２において粒度および化学分析を実施した。その結果を表IIおよびIIIに示す。両製剤とも、５℃／40℃循環で４週間の間、ＥＴＩに関して安定であった。精留ヤシ油製剤と大豆油製剤のいずれに関しても、４週間に渡り薬剤の粒度は有意に変化しなかった。５℃／40℃循環で貯蔵した時は両製剤とも４週間に渡り化学的に安定であったが、70℃で４週間貯蔵後には有意な分解が観察された。調製したカプセル剤サイズは280 mg（±10％）の目標充填重量を有するので、製剤例１および２の調整が必要であった。その結果得られた製剤を例３および４に示す。製剤例３チラパザミン 50 mg 精留ヤシ油 175.9 mg ソルビタンモノラウレート 9.30mg 黄ろう 8.96mg 硬化植物油 35.84mg 計 280 mg 製剤例４チラパザミン 50 mg 大豆油 178.5 mg レシチン 3.68mg 黄ろう 7.56mg 硬化植物油 30.26mg 計 270 mg 製剤例３および４の化学分析を17週間に渡り且つ様々な貯蔵条件で実施した。その結果を表IVに示す。ＡとＢは二重反復試験分析を表す。製剤例３および４の両者とも、40℃で17週間後はかなりの分解を示す。大豆製剤は30℃で幾らかの分解を示すが、精留ヤシ油製剤は示さない。１回量／mgによる好ましい処方箋並びに物理的および化学的安定性を下記の製剤例５に示す。製剤例５チラパザミン 50 mg 精留ヤシ油 175.9 mg ソルビタンモノラウレート 9.26mg 硬化植物油 37 mg 黄ろう 7.4 mg 計 280 mg 製剤例５を2.1 kgスケールで製造した。硬化植物油と黄ろうを容器の中に秤量した。その容器を加熱し、融解するまで内容物を攪拌した。精留ヤシ油とソルビタンモノラウレートを徹底的に混合した後、融解した硬化植物油／黄ろう混合物に添加した。生じた混合物を温め、均一混合物が得られるまで攪拌した。次いで攪拌しながらその混合物にチラパザミンを添加した。製剤例５はカプセル中への充填に好ましい優れた物理的特性を示す。このペーストは、良好な剪断減粘性流れ特性を示し、且つ18時間放置した後も分離しなかった。この製剤は軟カプセル充填機上で処理できることがわかった。表Ｖは、2. 1 kgバッチの製造中にとった「工程内（In Process）」データを示す。表VIは、この懸濁液を軟カプセルに充填する間にとった「工程内」データを示す。本発明をそれの好ましい態様に関して記載してきたが、本発明の範囲内での変更は当業者に明白であろう。

Claims

【特許請求の範囲】１．ゼラチンカプセル剤であって、約200 〜約2000mgの全内容物重量に基づいて、下式の抗癌腫化合物〔上式中、ＸはＨ；ヒドロカルビル（１〜４Ｃ）；ＯＨ，ＮＨ₂，ＮＨＲもしくはＮＲＲで置換されたヒドロカルビル（１〜４Ｃ）；ハロゲン；ＯＨ；アルコキシ（１〜４Ｃ）；ＮＨ₂；ＮＨＲ；またはＮＲＲであり、ここで各Ｒは独立に低級アルキル（１〜４Ｃ）および低級アシル（１〜４Ｃ）、並びにＯＨ，ＮＨ₂，アルキル（１〜４Ｃ）第二級アミノ基，ジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ基，アルコキシ（１〜４Ｃ）またはハロゲンにより置換された低級アルキル（１〜４Ｃ）および低級アシル（１〜４Ｃ）から選ばれ；そしてＸがＮＲＲである時、２つのＲが直接にまたはブリッジ酸素を介して一緒になって、モルホリノ環、ピロリジノ環またはピペリジノ環を形成し；ｎは０または１であり；そしてＹ¹およびＹ²は互いに独立にＨ；ニトロ；ハロゲン；環状および不飽和ヒドロカルビルを包含するヒドロカルビル（１〜14Ｃ）であって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、エポキシ、アルコキシ（１〜４Ｃ）、アルキルチオ（１〜４Ｃ）、第一級アミノ（ＮＨ₂）、アルキル（１〜４Ｃ）第二級アミノ、ジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ、２個のアルキルが一緒に結合してモルホリノ、ピロリジノまたはピペラジノを形成するジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ、アシルオキシ（１〜４Ｃ）、アシルアミド（１〜４Ｃ）およびそれのチオ類似体、アセチルアミノアルキル（１〜４Ｃ）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（１〜４Ｃ）、カルバミル、アルキルカルバミル（１〜４Ｃ）、アルキルスルホニル（１〜４Ｃ）並びにアルキルホスホニル（１〜４Ｃ）から成る群より選ばれた１個もしくは２個の置換基により置換されることがあり、場合により単一のエーテル（−Ｏ−）結合により中断されてもよい、前記ヒドロカルビルであり；あるいはＹ¹およびＹ²は互いに独立にモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ＮＨ₂，ＮＨＲ′，ＮＲ′Ｒ′Ｏ（ＣＯ）Ｒ′，ＮＨ（ＣＯ）Ｒ′，Ｏ（ＳＯ）Ｒ′またはＯ（ＰＯＲ′）Ｒ′であり、ここでＲ′はＯＨ、ＮＨ₂、アルキル（１〜４Ｃ）第二級アミノ、ジアルキル（１〜４Ｃ）第三級アミノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アルコキシ（１〜４Ｃ）またはハロゲン置換基により置換されることがあるヒドロカルビル（１〜４Ｃ）である〕または前記化合物の医薬上許容される塩約５〜約50％(w/w) ；大豆油および精留ヤシ油から成る群より選ばれた油状賦形剤約50〜約95％(w /w)；粘度調整剤約０〜約30％(w/w)；および医薬上許容される界面活性剤約０〜約10％(w/w) が中に封入されているゼラチン外皮を含んで成るゼラチンカプセル剤。２．前記抗癌腫化合物が３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジンである、請求項１のゼラチンカプセル剤。３．前記抗癌腫化合物が前記製剤中に約10〜約25％(w/w)の量で存在する、請求項１のゼラチンカプセル剤。４．前記油状賦形剤が前記製剤中に約60〜約80％(w/w)の量で存在する、請求項１のゼラチンカプセル剤。５．前記粘度調整剤が水素添加硬化植物油、黄ろうおよびモノステアリン酸グリセリンから成る群より選ばれる、請求項１のゼラチンカプセル剤。６．前記医薬上許容される界面活性剤がソルビタンモノラウリン酸エステルおよびレシチンから成る群より選ばれる、請求項１のゼラチンカプセル剤。７．前記粘度調整剤が前記製剤中に約10〜約20％(w/w)の量で存在する、請求項１のゼラチンカプセル剤。８．前記界面活性剤が前記製剤中に約２〜約８％(w/w)の量で存在する、請求項１のゼラチンカプセル剤。９．前記ゼラチンカプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤である、請求項１のゼラチンカプセル剤。 10．哺乳類において癌腫を治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳類に有効量の請求項１のゼラチンカプセル剤を投与することを含んで成る方法。