CN104470519A - 不含碱化剂的拉喹莫德调配物 - Google Patents

不含碱化剂的拉喹莫德调配物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。本发明还提供一种用于制造所述稳定的医药组合物的方法和包含所述稳定的医药组合物的密封封装。本发明另外提供用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体或用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状的方法，所述方法包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物。本发明进一步提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体或用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。

Description

不含碱化剂的拉喹莫德调配物
本申请要求2012年7月11日提交的美国临时申请号61/670,268的优先权，该临时申请的全部内容以援引加入方式并入本文中。
本申请案通篇参考各种公开案、公开的专利申请案和专利。这些文献的公开内容特此以其全文引用的方式并入本申请案中，以便更充分地描述本发明涉及的现有技术水平。
背景技术
拉喹莫德(Laquinimod)是一种化合物，其在急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(aEAE)模型中已经显示为有效的(美国专利第6,077,851号)。其化学名称是N-乙基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化学注册号是248281-84-7。合成拉喹莫德和制备其钠盐的方法公开于美国专利第6,077,851号中。合成拉喹莫德的另一方法公开于美国专利第6,875,869号中。
包含拉喹莫德钠的医药组合物公开于例如美国专利第7,989,473号与PCT国际申请公开案第WO 2005/074899号中。
拉喹莫德钠具有高口服生物可用性且已被推荐作为用于治疗多发性硬化(MS)的口服调配物。(波尔曼(Polman)，2005和桑德伯格-沃尔海姆(Sandberg-Wollheim)，2005)。研究也已显示，拉喹莫德可降低复发性MS中活性MRI病变的发展。(波尔曼2005)
发明内容
本发明提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。
本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：a)获得拉喹莫德、润滑剂和填充剂；b)混合来自步骤a)的拉喹莫德、润滑剂和填充剂以实现不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及c)压缩步骤b)的干燥混合物以形成片剂。
本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：a)获得所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂；b)将所述填充剂加入到混合器中；c)将拉喹莫德溶解在水中以形成拉喹莫德溶液；d)将步骤c)的所述拉喹莫德溶液加入到步骤b)的所述混合器中；e)将所述拉喹莫德溶液和所述甘露糖醇混合以形成颗粒；f)将来自步骤e)的所述颗粒干燥以形成经干燥颗粒；g)筛选步骤f)的所述经干燥颗粒；h)将由步骤g)产生的所述颗粒研磨以形成经研磨颗粒；i)将所述润滑剂加入到步骤h)的所述经研磨颗粒中以形成混合物；j)将步骤i)的所述混合物掺合到混合器中以获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及k)将步骤j)的所述干燥混合物填充到胶囊中或将步骤j)的所述干燥混合物压缩以形成片剂。
本发明还提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，通过本文所描述的方法制备。
本发明还提供一种密封封装，其包含本文中所述的稳定的医药组合物。
本发明还提供一种密封封装，其含有稳定的医药组合物，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，且其中所述密封封装的透湿性不大于9.2毫克/天/升。
本发明还提供一种用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体的方法，其包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此治疗所述个体。
本发明还提供一种用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状的方法，其包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此减缓所述个体的多发性硬化症状。
本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体。
本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。
具体实施方式
拉喹莫德是具有以下化学结构的小分子：
其是一种口服免疫调节剂，已经证实其在各种实验性发炎性/自身免疫性动物模型中的治疗作用，所述动物模型如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、用于多发性硬化(MS)的动物模型、用于发炎性肠病的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎、用于I型糖尿病(IDDM)的非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠、用于格林-巴利综合症(Guillain-Barre Syndrome)的实验性自身免疫性神经炎(EAN)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、狼疮关节炎、克罗恩病(Crohn's Disease)和类风湿性关节炎。拉喹莫德在这些模型中的治疗活性由多种机械作用产生，所述机械作用包括通过调节趋化因子介导的T细胞粘附而减少白细胞浸润到目标组织中、调节细胞因子平衡、使引起抗原呈递变化的MHC II类下调以及对树突状细胞亚群的作用。
本发明人出人意料地发现了稳定的不含碱化剂的拉喹莫德调配物。在本发明之前，此项技术中认为碱化剂是为提供稳定的拉喹莫德调配物所必需的。
实施例
本发明提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。
在本发明的一个实施例中，稳定的医药组合物是呈固态形式组合物。在另一实施例中，稳定的医药组合物不含碱化剂且不含氧化还原剂。
在一个实施例中，稳定的医药组合物的水分含量不大于4％。在另一实施例中，稳定的医药组合物含有低于1.5重量％H2O。在另一实施例中，稳定的医药组合物含有低于0.5重量％H2O。在另一实施例中，组合物中非极性杂质的总量相对于拉喹莫德的量低于0.5重量％。
在一个实施例中，填充剂以固体粒子形式存在于组合物中。在另一实施例中，填充剂是乳糖、单水合乳糖、淀粉、异麦芽糖、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖或其组合。在另一实施例中，填充剂是甘露糖醇或单水合乳糖。
在一个实施例中，润滑剂以固体粒子形式存在于组合物中。在另一实施例中，润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。
在一个实施例中，稳定的医药组合物不含崩解剂。在另一实施例中，稳定的医药组合物不含交联羧甲纤维素钠。
在一个实施例中，拉喹莫德是拉喹莫德的医药学上可接受的盐，所述医药学上可接受的盐是锂盐、钠盐或钙盐。在另一实施例中，拉喹莫德的医药学上可接受的盐是拉喹莫德钠。
在一个实施例中，拉喹莫德以固体粒子形式存在于组合物中。
在一个实施例中，拉喹莫德的治疗有效量是0.25mg到1.5mg。在另一实施例中，拉喹莫德的治疗有效量是0.5mg。在另一实施例中，拉喹莫德的治疗有效量是0.6mg。在另一实施例中，拉喹莫德的治疗有效量是1.0mg。在另一实施例中，拉喹莫德的治疗有效量是1.2mg。
在一个实施例中，润滑剂是在稳定的医药组合物的总重量的0.5％到2.0％之间。在另一实施例中，填充剂是在稳定的医药组合物的总重量的89.0％到99.5％之间。
在一个实施例中，稳定的医药组合物主要由拉喹莫德钠、甘露糖醇和硬脂酸镁组成。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含0.21％到0.35％拉喹莫德的医药学上可接受的盐、89.0％到99.5％甘露糖醇和0.5％到2.0％硬脂酸镁。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含0.15％到0.35％拉喹莫德的医药学上可接受的盐、97.65％到99.5％甘露糖醇和0.5％到2.0％硬脂酸镁。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含约0.21％拉喹莫德钠、约98.80％甘露糖醇和约0.99％硬脂酸镁。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含0.21％拉喹莫德钠、98.80％甘露糖醇和0.99％硬脂酸镁。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含约0.64mg拉喹莫德钠、约300mg甘露糖醇和约3.0mg硬脂酸镁。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含0.64mg拉喹莫德钠、300mg甘露糖醇和3.0mg硬脂酸镁。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含约0.19％拉喹莫德钠、约98.94％甘露糖醇和约0.87％硬脂酸镁。在另一实施例中，稳定的医药组合物以医药组合物的总重量计包含0.19％拉喹莫德钠、98.94％甘露糖醇和0.87％硬脂酸镁。
在一个实施例中，拉喹莫德固体粒子总量的10体积％或10体积％以上具有尺寸大于40微米。在另一实施例中，拉喹莫德固体粒子总量的50体积％或50体积％以上具有尺寸大于15微米。
在一个实施例中，稳定的医药组合物是呈片剂形式。在另一实施例中，稳定的医药组合物是呈胶囊形式。
本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：a)获得所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂；b)将来自步骤a)的所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂混合以获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及c)将步骤b)的所述干燥混合物压缩以形成片剂。
在本发明的一个实施例中，所述方法包含使润滑剂在步骤b)之前通过筛网。在另一实施例中，所述方法包含使填充剂在步骤b)之前通过筛网。
本发明还提供一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：a)获得所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂；b)将所述填充剂加入到混合器中；c)将拉喹莫德溶解在水中以形成拉喹莫德溶液；d)将步骤c)的所述拉喹莫德溶液加入到步骤b)的所述混合器中；e)将所述拉喹莫德溶液和所述甘露糖醇混合以形成颗粒；f)将来自步骤e)的所述颗粒干燥以形成经干燥颗粒；g)筛选步骤f)的所述经干燥颗粒；h)将由步骤g)产生的所述颗粒研磨以形成经研磨颗粒；i)将所述润滑剂加入到步骤h)的所述经研磨颗粒中以形成混合物；j)将步骤i)的所述混合物掺合到混合器中以获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及k)将步骤j)的所述干燥混合物填充到胶囊中或将步骤j)的所述干燥混合物压缩以形成片剂。
在一个实施例中，所述方法包含使润滑剂在步骤i)之前通过筛网。在另一实施例中，所述方法包含使填充剂在步骤i)之前通过筛网。
本发明还提供一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，通过本文所描述的方法制备。
本发明还提供一种密封封装，其包含本文中所述的稳定的医药组合物。在一个实施例中，密封封装进一步包含干燥剂。在另一实施例中，干燥剂是硅胶。
在一个实施例中，密封封装在40℃下且在75％的相对湿度(RH)下储存2个月之后含有低于0.5重量％的拉喹莫德降解物。
本发明还提供一种密封封装，其含有稳定的医药组合物，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，且其中所述密封封装的透湿性不大于9.2毫克/天/升。
本发明还提供一种用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体的方法，其包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此治疗所述个体。
本发明还提供一种用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状的方法，其包含向所述个体投与如本文所描述的稳定的医药组合物以便由此减缓所述个体的多发性硬化症状。
本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体。
本发明还提供如本文所描述的稳定的医药组合物的用途，其用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。
对于前述实施例来说，本文中所公开的每个实施例预期适用于其它所公开的实施例中的每一者。
剂量单位可以包含单一化合物或其化合物的混合物。剂量单位可以被制备用于口服剂型，如片剂、胶囊、丸剂、散剂和颗粒。
拉喹莫德可以与相对于既定投与形式适当选择并且与常规药物惯例一致的适合医药稀释剂、增量剂、赋形剂或载剂(在本文中统称为医药学上可接受的载剂)混合投与。所述单位将呈适用于口服投药的形式。拉喹莫德可以单独投与，但一般与医药学上可接受的载剂混合投与，并且以片剂或胶囊、脂质体形式或以聚结粉末形式共同投与。适合固体载剂的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。
胶囊或片剂可以经调配且可以被制成易于吞咽或咀嚼；其它固体形式包括颗粒和散装粉末。片剂可以含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解性试剂(崩解剂)、着色剂、调味剂、引流剂和融化剂。举例来说，对于以片剂或胶囊的单位剂型口服投与，活性药物组分可以与口服、无毒、医药学上可接受的惰性载剂组合，如乳糖、明胶、琼脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素等。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米淀粉、天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、聚维酮、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、滑石等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠等。
可用于调配本发明的口服剂型的技术、医药学上可接受的载剂和赋形剂的特定实例描述于例如美国专利申请公开案第2005/0192315号、PCT国际申请公开案第WO2005/074899号、第WO 2007/047863号和第WO/2007/146248号中，所述公开案中的每一者特此以引用的方式并入本申请中。
用于制造适用于本发明的剂型的通用技术和组合物描述于以下参考文献中：7现代制药学(7Modern Pharmaceutics),第9章和第10章(班克(Banker)和罗兹(Rhodes)编,1979)；制药剂型：片剂(Dosage Forms:Tablets)(利伯曼(Lieberman)等人,1981)；安塞尔(Ansel),制药剂型的介绍(Introduction to Pharmaceutical DosageForms)第2版(1976)；雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第17版(宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.),1985)；制药科学的进展(Advances in Pharmaceutical Sciences)(大卫·甘德顿(DavidGanderton),特雷弗·琼斯(Trevor Jones)编,1992)；制药科学的进展第7卷(大卫·甘德顿,特雷弗·琼斯,詹姆斯·麦吉尼蒂(James McGinity)编,1995)；用于制药剂型的水性高分子包衣(Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)(药物和制药科学(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),系列36(詹姆斯·麦吉尼蒂编,1989)；制药粒子载剂：治疗应用：药物和制药科学(Pharmaceutical ParticulateCarriers:Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第61卷(阿兰·罗兰(Alain Rolland)编，1993)；向胃肠道的药物递送(Drug Delivery to theGastrointestinal Tract)(埃利斯·霍伍德(Ellis Horwood)著，生物科学.制药技术系列(Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology)；J.G.哈迪(J.G.Hardy),S.S.戴维斯(S.S.Davis),克莱夫G.威尔逊(Clive G.Wilson)编)；现代制药学药物和制药科学(Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences),第40卷(吉尔伯特S.班克(Gilbert S.Banker),克里斯多佛T.罗兹(Christopher T.Rhodes)编)。这些参考文献特此以其全文引用的方式并入本申请案中。
术语
如本文中所用，并且除非另有规定，否则以下术语中的每一者都应具有下文所阐述的定义。
如本文中所用，“拉喹莫德”意指拉喹莫德酸或其医药学上可接受的盐。
“盐”是本发明化合物的盐，所述化合物已通过制造化合物的酸或碱盐而经改性。就此而言，术语“医药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机和有机酸或碱加成盐。如本申请案中所使用的拉喹莫德的医药学上可接受的盐包括锂、钠、钾、镁、钙、锰、铜、锌、铝和铁。拉喹莫德的盐调配物和其制备方法描述于例如美国专利第7,589,208号和PCT国际申请公开案第WO 2005/074899号中，所述文献特此以引用的方式并入本申请案中。
如本文中所用，“碱化剂”与术语“碱性反应组分”或“碱性剂”可互换地使用，并且是指中和使用其的医药组合物中的质子并且提升其pH值的任何医药学上可接受的赋形剂。
如本文中所用，“氧化还原剂”是指包括“抗氧化剂”、“还原剂”和“螯合剂”的化学物质群组。
如本文中所用，“抗氧化剂”是指选自由以下组成的群组的化合物：生育酚、甲硫氨酸、谷胱甘肽、生育三烯酚、二甲基甘氨酸、甜菜碱、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、姜黄提取物(turmerin)、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、甲磺酸去铁敏、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钠或亚硫酸钾、α生育酚或其衍生物、抗坏血酸钠、依地酸二钠(disodium edentate)、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、所提及化合物的医药学上可接受的盐或酯和其混合物。
如本文中所用的术语“抗氧化剂”还指类黄酮，如选自以下群组的那些：槲皮素、桑色素、柚皮素和桔皮素、紫杉叶素、阿福豆苷、栎素、杨梅树皮苷、染料木黄酮、芹黄素和鹰嘴豆芽素A、黄酮、夫拉平度(flavopiridol)、异黄酮(如大豆异黄酮)、染料木黄酮、儿茶素(如茶儿茶素表没食子儿茶素没食子酸酯)、黄酮醇、表儿茶素、桔皮素、白杨素、洋芫荽苷、桔皮苷、木犀草素和芸香苷。
如本文中所用，“还原剂”是指选自由以下组成的群组的化合物：含硫醇化合物、硫代甘油、巯基乙醇、硫代乙二醇、硫代二甘醇、半胱氨酸、硫代葡萄糖、二硫苏糖醇(DTT)、二硫基-双马来酰亚氨基乙烷(DTME)、2,6-二-叔丁基-4-甲苯酚(BHT)、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲脒偏亚硫酸氢钠和亚硫酸氢铵。
如本文中所用，“螯合剂”是指选自由以下组成的群组的化合物：青霉胺、曲恩汀(trientine)、N,N'-二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、2,3,2'-四胺(2,3,2'-tet)、新亚铜试剂(neocuproine)、N,N,N',N'-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)、1,10-邻菲咯啉(PHE)、四乙烯五胺、三乙烯四胺和三(2-羧乙基)膦(TCEP)、铁草铵、CP94、EDTA、甲烷磺酸盐形式的去铁胺B(DFO)(也称为甲磺酸去铁敏B(DFOM))、来自诺华(Novartis)(先前汽巴-嘉基(Ciba-Giegy))的甲碘酸去铁胺和去铁铁蛋白。
如本文中所用，“不含”化学实体的组合物意指组合物含有(如果有的话)一定量无法避免的化学实体，但所述化学实体不是调配物的一部分，并且在制造方法的任何部分期间肯定不被加入。举例来说，“不含”碱化剂的组合物意指碱化剂(如果存在的话)按重量计是组合物少数组分。当组合物“不含”一种组分时，组合物优选地包含低于0.1重量％、0.05重量％、0.02重量％或0.01重量％的所述组分。
如本文中所用，“约”在数值或范围的情形中意指所列举或所要求的数值或范围的±10％。
以毫克为单位测量的拉喹莫德的“量”或“剂量”是指制剂中存在的拉喹莫德酸的毫克数，不管制剂的形式。
如本文中与根据本发明的组合物结合使用的术语“稳定的医药组合物”表示在储存期间保持活性医药成分的物理稳定性/完整性和/或化学稳定性/完整性的组合物。此外，“稳定药物组合物”特征在于其降解产物的水平与其在时间零点的水平相比，在40℃/75％RH下6个月之后不超过5％或在55℃/75％RH下两周之后不超过3％。
如本文中所用，“治疗”涵盖例如诱导疾病、病症或病况的抑制、消退或停滞，或改善或减缓疾病、病症或病况的症状。如本文中所用的“改善”或“减缓”病况或状态应意指减轻或减少所述病况或状态的症状。如本文所用的“抑制”个体的疾病进展或疾病并发症意指预防或减少个体的疾病进展和/或疾病并发症。
如本文中所用，如有效实现目标的量中的“有效”(即，“治疗有效量”)意指当以本发明的方式使用时，组分的足以产生所指示的治疗反应而无过度不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应)、与合理效益/风险比相称的数量。举例来说，有效治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体的量。特定有效量将随着如下因素而变化：所治疗的具体病况、患者的身体情况、所治疗的哺乳动物类型、治疗的持续时间、并行疗法(如果有的话)的性质、和所用特定调配物和化合物或其衍生物的结构。
“向个体投与”意指向个体给予、分配、或施用药品、药物或治疗物以减轻、治愈或减少与病况(例如病理性病况)有关的症状。
如本文中所用，“医药学上可接受的载剂”是指适合用于人类和/或动物而无过度不良副作用(如毒性、刺激以及过敏反应)、与合理的效益/风险比相称的载剂或赋形剂。其可以是医药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒剂，用于向个体递送本发明化合物。“医药学上可接受的载剂”包括“填充剂”，其填充片剂或胶囊的大小，使得其实用于生产且便于消费者使用。通过增加主体体积，填充剂使最终产品可具有适当体积以便患者处理。“医药学上可接受的载剂”还包括“润滑剂”，其防止成分凝集在一起并防止成分粘着到片剂冲头或胶囊填充机上。润滑剂还确保片剂形成和排出可以低摩擦在固体与模具壁之间进行。
应了解，当提供参数范围时，本发明还提供所述范围内所有整数和其十分之一与百分之一。举例来说，“0.15％到0.35％”包括0.15％、0.16％、0.17％等直到0.35％。
参考以下实验细节将更好地理解本发明，但所属领域的技术人员将容易了解，特定实验详述仅为说明如在随附的权利要求书中更充分描述的本发明。
实验细节
实例1：具有填充剂、有或没有加入水的拉喹莫德钠的相容性
在HDPE安全箱(罐子)中，制备若干二元掺合物，其含有拉喹莫德钠与填充剂(甘露糖醇或乳糖)，有或没有水，如在表1中呈现。
表1：具有填充剂的拉喹莫德钠的干式与湿式组合物
批次编号 活性物质 赋形剂 水
1 拉喹莫德钠1 甘露糖醇300mg(466.66) -
2 拉喹莫德钠1 甘露糖醇300mg(466.66) +
3 拉喹莫德钠1 单水合乳糖160mg(248.88) -
4 拉喹莫德钠1 单水合乳糖160mg(248.99) +
制备批次1与批次3(干式)以及批次2与批次4(湿式)
通过向塑料安全箱(HDPE罐)中放置4.5mg拉喹莫德钠和2.1g甘露糖醇或1.12g单水合乳糖来制备干式掺合物。安全箱用聚丙烯帽闭合且被置放到V型掺合器中。接着将其混合10分钟以形成批次1与批次3。
通过向塑料安全箱(HDPE罐)中放置4.5mg拉喹莫德钠和2.1g甘露糖醇或1.12g单水合乳糖来制备湿式掺合物。安全箱用聚丙烯帽闭合且被置放到V型掺合器中。接着将其混合10分钟以形成批次2与批次4。接着将聚丙烯帽打开，且向每一安全箱中加入10滴水，且用抹刀混合内含物以确保粉末润湿。安全箱再用聚丙烯盖闭合。
将所有掺合物置放在55℃的稳定性腔室中两周。
两周后，测试掺合物分析、极性和非极性IDD。结果呈现在表2和表3中。
表2：干式组合物相较于湿式组合物的结果
表3：干式组合物相较于湿式组合物的结果
在所有组合物中未获得大量非极性杂质。
根据在表2与表3中呈现的结果，在干式掺合物(批次1与批次3)中相比于在与湿式掺合物两种调配物中，获得优良的稳定性结果。
在拉喹莫德钠-甘露糖醇湿式掺合物(批次2)中，获得总共0.88％极性IDD，而干式掺合物(批次1)中获得总共0.12％极性IDD。
在拉喹莫德钠-乳糖湿式掺合物(批次4)中，获得总共0.40％极性IDD，而干式掺合物(批次3)中获得总共0.13％极性IDD。
为了评估干式与湿式制造工艺之间差异，进行干式混合工艺制备胶囊与湿式造粒制备胶囊之间的比较，以(硬脂酰富马酸钠)作为润滑剂。胶囊填充在具有聚丙烯帽(在帽子中插入2g硅胶)的50cc瓶子中。无碱化剂的干式调配物(批次5)和湿式调配物(批次6)的组成呈现在表4中。
表4：干式混合和湿式造粒调配物
制造批次5和制造批次6
批次5(干式)
使用30目筛筛选甘露糖醇且将其与拉喹莫德钠一起插入到V型掺合器中。接着将混合物掺合15分钟。使用50目筛筛选润滑剂()，将其加入到V型掺合器中，且再掺合5分钟。
接着将304mg最终掺合物填充到1号大小白色不透明明胶胶囊中。胶囊被填充到具有聚丙烯帽(在帽子中插入2g硅胶)的50cc瓶子中。
将胶囊置放在40℃/75％RH的稳定性腔室中3个月，且测试其分析、溶解、极性和非极性IDD。
批次6(湿式)
为了制造批次6，将甘露糖醇置放到高剪切混合器中。将拉喹莫德钠溶解于纯水中，且将其加入到甘露糖醇中。在高剪切混合器中混合甘露糖醇和造粒溶液以获得所需颗粒。
在流化床干燥器中干燥所获得的颗粒，直到获得不大于0.5％的干燥失重(LOD)。使用0.8mm丝网研磨经干燥颗粒。将经研磨颗粒转移到V型掺合器中。
使用50目筛筛选润滑剂()，将其加入到V型掺合器中，且再掺合5分钟。
接着将344mg最终掺合物填充到1号大小白色不透明明胶胶囊中。胶囊被填充到具有聚丙烯帽(在帽子中插入2g硅胶)的50cc瓶子中。
将胶囊(批次5和批次6)置放在加速条件的稳定性腔室中3个月。极性IDD的结果展示在表5中。
表5：
在两种颗粒中未获得显著非极性IDD。与加速条件下3个月之前、之后的相容性结果类似，在干式掺合物(批次5)中获得的总极性IDD为0.19％，其比在湿式造粒(批次6)中获得的0.92％总极性IDD更好。
实例2：对使用湿式造粒工艺制造的批次的封装影响
在使用湿式造粒工艺制造的胶囊在加速条件下获得的稳定性结果之间进行比较，所述胶囊被填充在具有和不具有干燥剂(硅胶)的HDPE瓶子中(批次6相较于批次7)。所测试的比例调配物呈现在表6中。
表6：
批次6的制造描述于实例1中。
制造批次7
将甘露糖醇置放到高剪切混合器中。将拉喹莫德钠溶解于纯水中，且将其加入到甘露糖醇中。在高剪切混合器中混合甘露糖醇和造粒溶液以获得所需颗粒。
在流化床干燥器中干燥所获得的颗粒，直到获得不大于0.5％的干燥失重(LOD)。使用0.8mm丝网研磨经干燥颗粒。将经研磨颗粒转移到V型掺合器中。
使用50目筛筛选润滑剂()，将其加入到V型掺合器中，且再掺合5分钟。
将最终掺合物填充到橙色不透明硬质明胶胶囊中，3号大小(重量：171.9mg/胶囊)，且将胶囊填充到具有感应衬垫和聚丙烯帽而无硅胶的30cc HDPE瓶子中。
将胶囊置放在加速条件的稳定性腔室中2个月。极性IDD的结果呈现在表7中。
表7：
在两种封装配置中未获得显著非极性IDD。
在加速条件下2个月后，在无干燥剂(批次7)的HDPE瓶子中获得高杂质水平为总极性IDD2.22％，相较于在有聚丙烯帽和2g在帽子中插入的硅胶(批次6)的瓶子中为0.42％。
实例3：干式掺合物中的润滑剂影响
基于干式掺合物(批次1)中在拉喹莫德与甘露醇之间相容性中获得的结果，将两种不同润滑剂加入到这一组合而不加入碱化剂。如表8中所呈现，从拉喹莫德、甘露糖醇和(硬脂酰富马酸钠)制备干式掺合物(批次5)，且从拉喹莫德、甘露糖醇和硬脂酸镁制备其它干式掺合物(批次8)。
表8：具有不同润滑剂的干式掺合物调配物
制造批次8
使甘露糖醇通过30目筛，且接着将其与拉喹莫德掺合到y锥体中15分钟。使润滑剂(/硬脂酸镁)通过50目筛，且将其加入到拉喹莫德与甘露糖醇的掺合物中，接着继续掺合5分钟。
将掺合物填充到1号大小、白色不透明明胶胶囊(重量：303.64mg/胶囊)中。胶囊被填充到具有聚丙烯帽(在帽子中插入2g硅胶)的50cc瓶子中。
将胶囊置放在40℃/75％RH的稳定性腔室中6个月，且测试其分析、溶解、极性和非极性IDD。结果显示于表9中(在40℃/75％RH下的极性IDD(％))。
表9：不同润滑剂的影响
在两种调配物中未获得大量非极性杂质。
在加速条件下6个月后，在具有硬脂酸镁作为润滑剂的胶囊(批次8)中获得低杂质(总极性IDD：<0.05％)。在具有作为润滑剂的胶囊(批次5)中，杂质高于在具有硬脂酸镁的胶囊中(总极性IDD：0.91％)，但所述结果仍在规格内(NMT2％)。获得的MCQ+MCQCA的总和为0.25％，其仍在规格内(NMT 0.5％)。
实例4：使用不同填充剂的片剂调配物
制备两种干式掺合物，且按压片剂。第一掺合物(批次9)为拉喹莫德与甘露糖醇Partek M200作为填充剂的组合，且第二掺合物(批次10)为拉喹莫德与喷雾干燥的乳糖作为填充剂的组合。在两种掺合物中，硬脂酸镁用作润滑剂。两种无碱化剂的掺合物呈现在表10中。
表10：具有不同填充剂的片剂调配物
制造批次9和批次10
将甘露糖醇Partek或喷雾干燥的乳糖和拉喹莫德钠混合到Y锥体中10分钟。使硬脂酸镁通过50目且将其加入到Y锥体，且继续混合5分钟。通过Sviac冲压机来按压片剂。将片剂填充在具有聚丙烯帽(在帽子中插入2g硅胶)的50cc HDPE瓶子中且将其置放于40℃/75％RH的稳定性腔室中6个月。结果呈现于表11中(在40℃/75％RH下的极性IDD(％))。
表11：在片剂调配物中不同填充剂的影响
未获得显著非极性IDD。
在两种调配物中，6个月后获得的结果是令人满意的：在具有甘露糖醇的片剂中总极性IDD为<0.05％，且在具有乳糖的片剂中为0.3％。
实例5：在无碱化剂的胶囊与片剂之间的比较
根据先前所述程序制造批次8与批次9，以比较无碱化剂的胶囊与片剂。两种无碱化剂的掺合物呈现在表12中。
表12：胶囊和片剂的组成
在从干式掺合物拉喹莫德钠、甘露糖醇和硬脂酸镁作为润滑剂(无碱化剂)调配的胶囊与锭剂之间进行比较，在两种调配物中提供良好的结果(表13；在40℃/75％RH下的极性IDD(％))。
表13：胶囊相对于片剂
封装在瓶子(含有2g干燥剂)中且不含有碱化剂的批次8和批次9显示在加速条件下多达6个月，未形成杂质。制造两个额外批次(批次16和批次17)以评估崩解剂(交联羧甲纤维素钠)对片剂溶解速率的作用。在55℃/75％RH和加速条件下测试批次的稳定性。使用干式造粒工艺和研磨制造所述批次。接着将两个批次封装在LOG 60ml瓶子中，有或没有1g硅胶(批次16A；16B；17A；17B)描述于表14中。
表14：无碱化剂、有或没有崩解剂以及有或没有干燥剂的调配物
这些批次在55℃/75％RH和40℃/75％RH下多达1个月的稳定性结果显示在杂质中无较大的提高。存在1g干燥剂显示出通过减少杂质水平而对稳定性具有良好的影响(表15；在55℃/75％RH和40℃/75％RH下的极性IDD(％))。两个批次的溶解结果显示甚至无崩解剂也可实现令人满意的溶解。
表15：具有(A)或不具有(B)1g干燥剂的稳定性和杂质研究
实例6：一般赋形剂相容性研究
进行若干赋形剂相容性研究。因为片剂剂型相比于胶囊可能需要不同赋形剂或级别，所以进行额外的赋形剂相容性研究。关于此研究选择不同赋形剂，因此其将能够支持湿式和干式工艺。表16显示在赋形剂相容性研究期间评估的所有物质。
表16：赋形剂相容性研究清单
将所有赋形剂与API按推荐用于典型调配物的比率在加入或不加入水的情况下混合，且置放在55℃/75％RH中多达4周。此外，将具有填充剂、粘合剂、崩解剂、API和润滑剂的2种潜在调配物压缩成片剂且置放在相同条件下。
按在表17和表18中所列，使用在过去或在当前相容性研究中评估的赋形剂制造所有批次，且改变每一赋形剂的百分比和工艺参数。
表17：调配物中的潜在赋形剂和其百分比
化学名称 级别 功能 ％
异麦芽糖 GalenIQ 721 填充剂/稀释剂 0,50,100
共加工的乳糖/淀粉 StarLac 填充剂/稀释剂 0,50,100
交联羧甲纤维素钠 AC-DI-SOL 崩解剂 5
硬脂酸镁 LIGAMED MF-2-V 润滑剂 1
表18：调配物中的潜在赋形剂和其百分比
化学名称 级别 功能 ％
异麦芽糖 GalenIQ 801 填充剂/稀释剂 0,50,100
甘露糖醇 Pearlitol 200SD 填充剂/稀释剂 0,50,100
交联羧甲纤维素钠 AC-DI-SOL 崩解剂 5
麦芽糊精 Lycatab DSH 湿式粘合剂 10
无水碳酸钠 Merck EMPROVE Ph.Eur,BP,NF 碱化剂 0,2.5,5
氧化镁-重质 Merck EMPROVE Ph.Eur,BP,NF 碱化剂 0,2.5,5
硬脂酸镁 LIGAMED MF-2-V 润滑剂 1
在这一阶段制造总共21个批次，其分成如以下的4种工艺以便评估：
(1)高剪切干式混合-6个批次。
(2)几何分组掺合-5个批次。
(3)高剪切湿式造粒-4个批次。
(4)顶部喷雾造粒-6个批次。
在55℃/75％RH下，相比于在相同条件下的批次16A(表14和表15，用甘露糖醇作为填充剂调配且无碱化剂)，从不含碱化剂的干式和湿式批次获得的结果显示在分析中和在杂质中(表19-极性IDD)大量减少。
表19：在涡轮条件下各种调配物的稳定性
参考文献
1.PCT国际申请公开案第WO 2005/074899号，2005年8月18日公开(活性生物技术公司(ACTIVE BIOTECH AB))。
2.PCT国际申请公开案第WO 2007/047863号，2007年4月26日公开(梯瓦医药工业有限公司(TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES,LTD.))。
3.PCT国际申请公开案第WO 2007/146248号，2007年12月21日公开(梯瓦医药工业有限公司)。
4.波尔曼(Polman)等人,(2005)“用拉喹莫德治疗降低了复发型MS中活动性MRI病灶的发展(Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesionsin relapsing MS)”,神经病学(Neurology).64:987-991。
5.桑德伯格-沃尔海姆(Sandberg-Wollheim)等人,(2005)“用高剂量口服拉喹莫德在患者中进行的48周开放安全性研究(48-week open safety study with high-dose orallaquinimod in patients)”,多发性硬化症(Mult Scler.).11:S154。
6.美国专利申请公开案第2005/0192315号，2005年9月1日公开(扬松(Jansson)等人)。
7.美国专利第6,077,851号，2000年6月20日颁予安德斯·比约克(Anders)等人。
8.美国专利第6,875,869号，2005年4月5日颁予卡尔·扬松(Karl Jansson)。
9.美国专利第7,589,208号，2009年9月15日颁予扬松等人。
10.美国专利第7,884,208号，2011年2月8日颁予安东·夫伦克尔(AntonFrenkel)等人。
11.美国专利第7,989,473号，2011年8月2日颁予书拉密·帕塔什尼克(ShulamitPatashnik)等人。
12.美国专利第8,178,127号，2012年5月15日颁予穆罕默德·萨法迪(MuhammadSafadi)等人。

Claims (53)

1.一种稳定的医药组合物，其包含：
a)治疗有效量的拉喹莫德，
b)一定量填充剂，和
c)一定量润滑剂，
其中所述稳定的医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂。
2.根据权利要求1所述的稳定的医药组合物，其呈固态形式组合物。
3.根据权利要求1或2所述的稳定的医药组合物，其不含碱化剂且其不含氧化还原剂。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述稳定的医药组合物的水分含量不超过4％。
5.根据权利要求4所述的稳定的医药组合物，其含有低于1.5重量％H2O。
6.根据权利要求5所述的稳定的医药组合物，其含有低于0.5重量％H2O。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述组合物中非极性杂质的总量相对于所述拉喹莫德的量低于0.5重量％。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂以固体粒子形式存在于所述组合物中。
9.根据权利要求8所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂是乳糖、单水合乳糖、淀粉、异麦芽糖、甘露糖醇、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖或其组合。
10.根据权利要求9所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂是甘露糖醇或单水合乳糖。
11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述润滑剂以固体粒子形式存在于所述组合物中。
12.根据权利要求11所述的稳定的医药组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。
13.根据权利要求1到12中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述稳定的医药组合物不含崩解剂。
14.根据权利要求13所述的稳定的医药组合物，其中所述稳定的医药组合物不含交联羧甲纤维素钠。
15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德是拉喹莫德的医药学上可接受的盐，所述医药学上可接受的盐是锂盐、钠盐或钙盐。
16.根据权利要求15所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德的所述医药学上可接受的盐是拉喹莫德钠。
17.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德以固体粒子形式存在于所述组合物中。
18.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德的所述治疗有效量是0.25mg到1.5mg。
19.根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德的所述治疗有效量是0.5mg。
20.根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德的所述治疗有效量是0.6mg。
21.根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德的所述治疗有效量是1.0mg。
22.根据权利要求18所述的稳定的医药组合物，其中拉喹莫德的所述治疗有效量是1.2mg。
23.根据权利要求1到22中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述润滑剂是在所述稳定的医药组合物的总重量的0.5％到2.0％之间。
24.根据权利要求1到23中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述填充剂是在所述稳定的医药组合物的总重量的89.0％到99.5％之间。
25.根据权利要求1到24中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其主要由拉喹莫德钠、甘露糖醇和硬脂酸镁组成。
26.根据权利要求25所述的稳定的医药组合物，其以所述医药组合物的总重量计包含0.21％到0.35％拉喹莫德的所述医药学上可接受的盐、89.0％到99.5％甘露糖醇和0.5％到2.0％硬脂酸镁。
27.根据权利要求25所述的稳定的医药组合物，其以所述医药组合物的总重量计包含0.15％到0.35％拉喹莫德的所述医药学上可接受的盐、97.65％到99.5％甘露糖醇和0.5％到2.0％硬脂酸镁。
28.根据权利要求26或27所述的稳定的医药组合物，其包含约0.21％拉喹莫德钠、约98.80％甘露糖醇和约0.99％硬脂酸镁。
29.根据权利要求28所述的稳定的医药组合物，其包含0.21％拉喹莫德钠、98.80％甘露糖醇和0.99％硬脂酸镁。
30.根据权利要求28所述的稳定的医药组合物，其包含约0.64mg拉喹莫德钠、约300mg甘露糖醇和约3.0mg硬脂酸镁。
31.根据权利要求29或30所述的稳定的医药组合物，其包含0.64mg拉喹莫德钠、300mg甘露糖醇和3.0mg硬脂酸镁。
32.根据权利要求27所述的稳定的医药组合物，其包含约0.19％拉喹莫德钠、约98.94％甘露糖醇和约0.87％硬脂酸镁。
33.根据权利要求32所述的稳定的医药组合物，其包含0.19％拉喹莫德钠、98.94％甘露糖醇和0.87％硬脂酸镁。
34.根据权利要求17到33中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述拉喹莫德固体粒子总量的10体积％或10体积％以上具有尺寸大于40微米。
35.根据权利要求17到34中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其中所述拉喹莫德固体粒子总量的50体积％或50体积％以上具有尺寸大于15微米。
36.根据权利要求1到35中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其呈片剂形式。
37.根据权利要求1到35中任一权利要求所述的稳定的医药组合物，其呈胶囊形式。
38.一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：
a)获得所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂；
b)将来自步骤a)的所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂混合以获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及
c)将步骤b)的所述干燥混合物压缩以形成片剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其包含使所述润滑剂在步骤b)之前通过筛网。
40.根据权利要求38或39中任一权利要求所述的方法，其包含使所述填充剂在步骤b)之前通过筛网。
41.一种用于制造稳定的医药组合物的方法，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，所述方法包含：
a)获得所述拉喹莫德、所述润滑剂和所述填充剂；
b)将所述填充剂加入到混合器中；
c)将拉喹莫德溶解在水中以形成拉喹莫德溶液；
d)将步骤c)的所述拉喹莫德溶液加入到步骤b)的所述混合器中；
e)将所述拉喹莫德溶液和所述甘露糖醇混合以形成颗粒；
f)将来自步骤e)的所述颗粒干燥以形成经干燥颗粒；
g)筛选步骤f)的所述经干燥颗粒；
h)将由步骤g)产生的所述颗粒研磨以形成经研磨颗粒；
i)将所述润滑剂加入到步骤h)的所述经研磨颗粒中以形成混合物；
j)将步骤i)的所述混合物掺合到混合器中以获得不含碱化剂或氧化还原剂的干燥混合物；以及
k)将步骤j)的所述干燥混合物填充到胶囊中或将步骤j)的所述干燥混合物压缩以形成片剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其包含使所述润滑剂在步骤i)之前通过筛网。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其包含使所述填充剂在步骤i)之前通过筛网。
44.一种稳定的医药组合物，其包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，通过根据权利要求38到43中任一权利要求所述的方法制备。
45.一种密封封装，其包含根据权利要求1到37中任一权利要求所述的稳定的医药组合物。
46.根据权利要求45所述的密封封装，其进一步包含干燥剂。
47.根据权利要求46所述的密封封装，其中所述干燥剂是硅胶。
48.根据权利要求46或47所述的密封封装，其在40℃下且在75％的相对湿度下储存2个月之后含有低于0.5重量％的拉喹莫德降解物。
49.一种密封封装，其含有稳定的医药组合物，所述稳定的医药组合物包含治疗有效量的拉喹莫德、一定量填充剂和一定量润滑剂，其中所述医药组合物不含碱化剂或氧化还原剂，且其中所述密封封装的透湿性不大于9.2毫克/天/升。
50.一种用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体的方法，其包含向所述个体投与根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物以便由此治疗所述个体。
51.一种用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状的方法，其包含向所述个体投与根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物以便由此减缓所述个体的多发性硬化症状。
52.一种根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物的用途，其用于治疗罹患某一形式的多发性硬化的个体。
53.一种根据权利要求1到37或44中任一权利要求所述的稳定的医药组合物的用途，其用于减缓罹患某一形式的多发性硬化的个体的多发性硬化症状。
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