CN101234096A - 匹多莫德胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种匹多莫德的胶囊制剂，含匹多莫德主药成分和医学上可接受的药用辅料，为胶囊剂。其中主药成分匹多莫德化学名称为(R)－3－[(S)－(5－氧代－2－吡咯烷基)羰基]－四氢噻唑－4－羧酸。该胶囊剂型克服了匹多莫德其它剂型存在的缺点，具有避光、防潮等作用，并能掩盖药物的不良味感，防止与减缓药物的分解，提高药物稳定性，以保证药物疗效更好地发挥，同时该剂型易崩解，较片剂等剂型吸收快，生物利用度高，临床应用方便。

Description

匹多莫德胶囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及匹多莫德胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

人体的免疫力包括特异性免疫(指人体对某种病原体所具有的针对性的抵抗力)和非特异性免疫，它直接影响着人体的健康。实际生活中，由于这样或那样的原因，往往引起各类人群的免疫力低下。半岁以上的幼儿外原性免疫球蛋白血浓度降低，免疫系统尚未发育完全，气候变化时常出现反复发作的上呼吸道感染，一定程度上影响儿童的身体成长及心理发育。老年人免疫系统生理性退化，细胞免疫功能低下，易发生反复发作的呼吸道感染、癌症等各种免疫缺陷性疾病。此外，现代生活中紧张快节奏的生活方式，也将不可避免地影响人的神经内分泌系统及免疫系统的功能。同时，许多疾病与免疫功能异常互为因果。如感染、肿瘤、慢性支气管炎等与免疫功能低下有关，而这些疾病也可进一步降低免疫功能。治疗时，抗生素和抗病毒药合用免疫促进剂可以减轻症状、加快疾病的治愈。

20世纪80年代后期，匹多莫德由意大利POLI化学工业公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。匹多莫德(pidotimod)的化学名为：(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，分子式为：C₉H₁₂N₂O₄S，分子量为：244.26。其分子结构如下：

匹多莫德是人工合成的二肽类药物，是一种安全有效的免疫功能促进剂，能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应。它可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增值，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4⁺)与抑制性T细胞(CD8⁺)的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。临床实验均表明匹多莫德虽无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过促进肌体的免疫功能对细菌(肺炎链球菌，大肠杆菌，绿脓杆菌，变形杆菌等)和病毒(流感病毒，单纯疱疹病毒，鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等)感染发挥显著的疗效。临床上主要用于治疗上下呼吸道反复感染、耳鼻候科反复感染、泌尿系统感染及辅助治疗恶性肿瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一种疗效显著的免疫促进剂。静脉注射匹多莫德适用于不便口服给药的患者，而且起效快，生物利用度高。

鉴于以上所述，匹多莫德是一个安全有效的免疫功能促进剂，为伴有免疫功能缺陷的各类患者提供一个安全有效的治疗药物。

目前市场上只有匹多莫德的有口服液、散剂、颗粒剂、片剂等，尚没有匹多莫德胶囊制剂。

胶囊剂作为简单方便口服给药途径，是首选的口服剂型。胶囊剂的药物生物利用度高，不需要象片剂那样加压力，所以在胃肠道中分散快，吸收好；由于匹多莫德本身为酸性化合物，同时在酸碱性条件下易降解为谷氨酸和噻唑烷酸，造成其产品质量不稳定，降解产物产生等缺点，故选择胶囊剂可提高药物的稳定性，且可掩盖药物的苦味和异味。装入不透光的胶囊壳中，可保持药物不受光线、空气中水分及氧的影响。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种匹多莫德胶囊制剂。

本发明的另一个目的是提供一种匹多莫德胶囊制剂的制备方法。

本发明提供的匹多莫德胶囊制剂，设计筛选了多个处方，该处方包括活性成分匹多莫德(I)。

本发明所述的匹多莫德胶囊制剂，其中匹多莫德和药用辅料的重量比为1∶0.025～1∶0.5。

本发明匹多莫德胶囊制剂中的药用辅料为崩解剂、粘合剂、润滑剂的一种或几种。

本发明匹多莫德胶囊制剂中的崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。

本发明匹多莫德胶囊制剂中的粘合剂包括蔗糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

本发明匹多莫德胶囊制剂中的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种。

本发明所述的匹多莫德胶囊制剂，其中单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为100～600mg。

本发明所述的匹多莫德胶囊制剂，其特征在于单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为200～400mg。

本发明还提供了一种制备匹多莫德胶囊制剂的方法，包括以下步骤：

(a)将药用辅料分别过100目筛，称取处方量的匹多莫德和药用辅料；

(b)将称量好的匹多莫德和药用辅料按等量递增原则混合均匀，加入适量粘合剂制成软材；

(c)将软材过筛，干燥，整粒，装入胶囊，得成品。

其中所述粘合剂为淀粉浆、羧甲基淀粉钠或者医学上常用的药用辅料。

本发明提供的胶囊剂型克服了匹多莫德其它剂型存在的缺点，具有避光、防潮等作用，并能掩盖药物的不良味感，防止与减缓药物的分解，提高药物稳定性，以保证药物疗效更好地发挥，同时该剂型易崩解，较片剂等剂型吸收快，生物利用度高，临床应用方便。

具体实施方式

实施例1

以1000粒匹多莫德胶囊为基准，将匹多莫德、淀粉、低取代羟丙纤维素粉碎过100目筛，称取匹多莫德400g、淀粉3g、低取代羟丙纤维素7g，按等量递增原则混合均匀，加入适量淀粉浆制软材，用60目筛制成颗粒，于60℃干燥2～3小时，整粒，装胶囊，每粒胶囊中含匹多莫德400mg。

实施例2

以1000粒匹多莫德胶囊为基准，将匹多莫德、淀粉、羧甲基淀粉钠粉碎过100目筛，称取匹多莫德200g、淀粉82g、羧甲基淀粉钠15g，按等量递增原则混合均匀，加入适量羧甲基淀粉钠溶液制软材，用24目筛制成颗粒，于60℃干燥4小时，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁3g，混和均匀，装胶囊，每粒胶囊中含匹多莫德200mg。

实施例3

以1000粒匹多莫德胶囊为基准，将匹多莫德、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素粉碎过100目筛，称取匹多莫德200g、淀粉52g、微晶纤维素30g、低取代羟丙纤维素15g，按等量递增原则混合均匀，加入适量淀粉浆制软材，用24目过筛制成颗粒，于60℃干燥2～3小时，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁3g，混和均匀，装胶囊，每粒胶囊中含匹多莫德200mg。

实施例4

本实施例为本发明产品的影响因素试验参数。

遵照《药品注册管理办法》的有关要求，并参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》中关于化学药品制剂稳定性评价，进行制剂影响因素考察，主要考察外观性状、含量、溶出度、有关物质、吸湿性的变化，将实施例1的胶囊分别在强光(4500LX±500LX)、高温(60℃)、高湿(RH75±5％)条件下放置10天，试验结果见表1。

表1  匹多莫德胶囊影响因素试验结果

试验结果表明，样品在高温、光照条件下与0天比较均无明显变化，高湿RH75％时有吸湿现象。

实施例5

本实施例为本发明产品的稳定性试验参数。

我们对试制的匹多莫德胶囊进行了恒温加速试验、室温留样试验，并与已上市药品匹多莫德片进行了对比，对其稳定性进行了初步考察，按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品外观性状、含量、溶出度、有关物质项目进行了检测。

样品来源为沈阳双鼎制药有限公司自制，批号分别为041106、041108、041110；市售对照样品为匹多莫德颗粒剂，规格：0.4g/袋。

1.加速试验

取匹多莫德胶囊，批号041106、041108、041110及市售对照样品，在40℃±2℃及相对湿度75％条件下恒温放置，分别于0、1、2、3、6月取样检测，检测结果表2。

表2  匹多莫德胶囊加速试验结果

加速试验结果表明：本品在40℃±2℃及相对湿度75％条件下，在己考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有很好的稳定性。

2.室温留样试验

取匹多莫德胶囊，批号041106、041108、041110，在25℃±2℃、相对湿度60±10％条件下恒温放置，分别于0、3、6、9、12月取样检测，检测结果表3。

表3  匹多莫德胶囊室温留样试验结果

长期留样考察试验结果表明：本品在25℃±2℃、相对湿度60±10％条件下，在已考察的12个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有很好的稳定性。

经初步稳定性试验证明：匹多莫德胶囊经恒温加速试验及室温留样考察试验认为该产品稳定；与市售药品匹多莫德片相比，含量和有关物质测定结果基本相近而溶出度优于市售样品。

本发明经过比较研究，表明本发明的制剂和配方在稳定性、生物利用度、吸收速度、制备方法、工业化等方面均优于现有技术，取得了意想不到的技术效果。

Claims (9)

1.一种匹多莫德的胶囊制剂，包括化学结构如下式(I)所示的作为活性成分的匹多莫德。

2.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于匹多莫德和药用辅料的重量比为1∶0.025～1∶0.5。

3.根据权利要求2所述的胶囊制剂，其特征在于所述药用辅料包括崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉、微晶纤维素的一种或几种。

5.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于所述粘合剂包括蔗糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基淀粉钠的一种或几种。

6.根据权利要求3所述的胶囊制剂，其特征在于所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种。

7.根据权利要求1～6任一项所述的胶囊制剂，其特征在于单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为100～600mg。

8.根据权利要求7所述的胶囊制剂，其特征在于单粒胶囊中所含匹多莫德的重量为200～400mg。

9.一种制备权利要求1～6任一项所述的匹多莫德胶囊制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)将药用辅料分别过100目筛，称取处方量的匹多莫德和药用辅料；

(b)将称量好的匹多莫德和药用辅料按等量递增原则混合均匀，加入适量粘合剂制成软材；

(c)将软材过筛，干燥，整粒，装入胶囊，得成品。