NL8202773A

NL8202773A - Apap-antizuur-samenstelling.

Info

Publication number: NL8202773A
Application number: NL8202773A
Authority: NL
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-07-13
Filing date: 1982-07-08
Publication date: 1983-02-01
Also published as: JPS5823617A; SE8204288D0; SE8204288L; AU8436082A; AR228661A1; FR2509174A1; GR76197B; NO822385L; IT8248788A0; GB2103087A; BE893827A; DE3226178A1; IT1148199B; DK309282A; ZA823760B; CA1182049A; KR840000234A; PT75234B; PT75234A

Description

/........... · . * r .

VO 3^21 APAP-antizuur-samenstelling.

De uitvinding heeft betrekking op analgetische samen-stellingen die H-acetyl-p-aminofenoi (verder aangeduid als APAP) bevat-ten en op werkvijzen vaarbij dergelijke samenstellingen vorden toegediend aan levende vezens en in het bijzonder mensen. Meer in bet bijzonder 5 heeft de uitvinding betrekking op samenstellingen van bovenstaande aard, . velke betrekkelijk hoge absorptiesnelheden hebben, gemeten door de tijd die APAP nodig heeft om na inname zijn maximale gehalte in het bloed-plasma van het levend vezen te bereiken (t max).

APAP is reeds lang bekend in de farmaceutische en me-10 dische vereld als zijnde bruikbaar als analgetictm en/of antipyretisch middel en heeft zijn veg gevonden in verscheidene in de handel verkrijg- bare produkten waaronder tabletten, capsules en vloeistoffen. Ua inname van APAP, is de snelheid vaarmede de beoogde farmacologische werking . begint op te treden, vaak lager dan gewenst en ook sterk varierend van 15 levend vezen tot levend vezen. Deze traagheid en variatie is kennelijk een gevolg van het feit dat absorptie van APAP uit het maagdarmkanaal in de bloedstroom vordt gexnhibeerd als gevolg van de gewoonlijk bij het . maken van deze produkten toegepaste verkwijze.

Thans is gevonden dat de absorptiesnelheid van APAP . in 20 de bloedstroom, zoals gemeten door de p max, kan vprden yerhoogd wan-neer het APAP samen met een dosis van een antizuur. in het gebied van ongeveer βθ mg tot ongeveer 1200 mg, bij voorkeur van ongeveer ^00 mg , tot ongeveer 1000 mg, optimaal van ongeveer mg tot .880 mg, vordt toegediend. De gevichtshoeveelheid van het gebruikte antizuur zal afhan-25 gen van zijn milliequivalente gevicht.

Het doel van de onderhavige uitvinding is derhalve cm een analgetische samenstelling te verschaffen die APAP bevat en een betrekkelijk hoge absorptiesnelheid heeft.

Een ander doel van de onderhavige uitvinding is cm verk-30 vijzen te verschaffen die toediening met zich meebrengen van de samenstel-lingen overeenkomstig het voorgaande doel aan levende vezens en in het bijzonder aan mensen.

Andere en meer gedetailleerde doeleinden van de uit----- vinding zullen uit de volgende beschrijving en conclusies blijken.

8Τ0ΠΤ7Τ~ * >> 2

De toename in de APAP absorptiesnelbeid met de samen-stellingen volgens de uitvinding is bet gemakkelijkst aangetoond bij zogenaamde langzame APAP absorbeerders. Voor de doeleinden van deze uitvinding verden die levende vezens,>:(die minder dan 2 yug/ml plasma APAP 5 10 minuten'na de toediening van APAP alleen in de aanbevolen dosis d.v.z. 650 mg zonder antizuur badden, als langzame absorbeerders beschouwd.

In de stand der techniek is voorgesteld om gelijktijdig als enkelvoudige orale dosis 1*,0 g (d.v.z. 1*00 mg) calciumcarbonaat toe te voegen met paracetamol tabletten (d.v.z 1 g APAP) (J. Wojcicki et al, 10 Abl, Pharm, 118 (1979) Vol.2 - 3). Deze verden toegediend door Wojcicki et al om de farmacokinetiek van paracetamol te onderzoeken. In dit onder-zoek verd gevonden dat vanneer 1* g CaCO^ verd toegediend met 1 g APAP, •dat in. feite er een significante daling in de absorptiesnelheid optrad, zoals gemeten door de t max. Zoals getoond in tabel 5 (biz. 289 van 15 bet geciteerde artikel) bedroeg de t max voor APAP alleen .1,1* uur; daar-entegen bedroeg de t max voor CaCO^ en APAP 1,9 uur. Met andere voorden ; de ti'jd die nodig vas voor de p'lasmaspiegel van ApAp cm zijn maximum te bereiken, vas. 1/2 uur langer dan vanneer bet APAP samen met 1* g (1*000 mg) CaCO^ verd toegediend in vergelijking tot bet geval vaarin 20' bet APAP zonder bet CaCO^ verd toegediend.

::. Zoals onderstaand meer gedetailleerd zal vorden getoond, ' : vorden de resultaten omgekeerd vanneer samen met bet APAP de antizuren t t ; vorden toegediend in de boeveelbeden die in de onderbavige uitvinding vorden voorgescbreven. De t max vaarden zijn lager in bet geval dat bet 25 antizuur samen met bet APAP vordt toegediend in de in de onderbavige uitvinding voorgescbreven boeveelbeden in vergelijking tot bet geval vaarin bet antizuur ontbreekt.

« j .

'Set APAP en antizuur kunnen volgens de uitvinding op verscbillende vijzen .vorden -toegediend. Ze kunnen bijvoorbeeld als

30 tvee af zonder lijke tabletten vorden toegediend; d.v.z. als een APAP

•tablet en een afzonderlijke antizuur-tablet die gelijktijdig of aehter elkaar kunnen vorden ingenomen. Ze kuimen 00k vorden toegediend in de « vorm van een nieuve’enkellaags of dubbellaags tablet. In bet laatstge-noemde geval zal het antizuur gevoonlijk in een laag en het APAP in de 35 andere laag aanvezig zijn. ’

Ze kunnen 00k vorden toegediend in de vorm van nieuve capsules vaarin bet verpoederde .of granulaire -APAP innig gemengd is met 8202 773 .

_ '* rj> 3 het verpoederde of granilaire antizuur. In een modifieatie van het cap-suleprodukt lean een van de componenten aanwezig zijn in de capsule als een of meerdere kleine tabletten tervijl de andere aanwezig is als een poeder of grarmlalr preparaat.

5.- Het .APAP en antizuur kunnen ook in vloeibare vorm als oplossing of suspensie van een of meerdere van de actieve ingredienten vorden ingenomen. In dit geval kunnen geschikte stabilisatorea, emul- . gatoren, en/of suspendeermiddelen worden gebruikt om het antizuur of APAP in suspensie of oplossing -fee houden, 10 Elk antizuur of combinaties daarvan, die gewoonlijk - gebruikt vorden voor het neutraliser en van maagzuren, kunnen in de sa-menstellingen of verkuijzen volgens de onderhavige uitvinding worden ' gebruikt* Dergelijke antizuren worden opgescmd in het Handbook of Hon-. Prescription Drugs, 6de editie, 1979» biz. 1 - 19 of de OTC Antacid 15 Monograph. Bij vijze van voorbeeld kunnen worden genoemd calciumearbo-naat, magnesiumcarbonaat, natriumbicarbonaat, natriumcarbonaat, kalium- t bicarbonaat, aluminiumhydroxyde, aluminiumoxyde, magnesiumoxyde, mag-nesiumhydroxyde, magnesiumtrisilicaat, aluminiumglycinaat , dihydrosyalu-miniumacetaat en mengsels daarvan. Tan bijzonder helang zijn calciumcar- : 20 bonaat, magnesiumcarbonaat, .een combinatie van calciumcarbonaat en magnesiumcarbonaat, natriumbicarbonaat en magnesiumhydroxyde. Wanneer cal-ciumcarbonaat en magnesiumcarbonaat samen worden gebruikt., kunnen ze vor-: den gebruikt in een gevichtsverhouding'van 'Ongeveer 5 : 1 tot. 1 : ,5 en bij voorkeur In een verhouding van 2 : 1.

25 Zoals eerder opgemerkt kan de hoeveelheid antizuur, die .samen met het APAP vordt toegediend of in de doseringsvormen vol-·. gens de uitvinding aanwezig is, varieren van 60 mg tot ongeveer 1200 mg. ; if , Het voorkeursgebied is echter van ongeveer ^00 mg tot 1000 mg waarbij het optimale gebied van ongeveer 1*50 mg· tot 880 mg is.

, 30 De hoeveelheid APAP die met het antizuur. wordt toege- .diend of in de doseringsvormen wolgens· de uitvinding aanwezig is, kan eveneens varieren. Gewoonli jk. zal hij liggen in-het gebied van ongeveer Ί50 mg tot 20*00 mg waarbij het voorkeursgebied ongeveer 250 mg tot 1000 mg is.

35 Behalve het antizuur en APAP, die. in de samenstellingen volgens deze uitvinding aanwezig zijn, kunnen ook andere faxmaceutisch- 8202773 h actieve ingredienten aanwezig zijn. Dit toinnen aadere analgetics, antihistamines, middelen tegen congestie, middelen tegen hoesten, enz. zijn. Als meer specifieke illustratie van de andere farmaceutisch-actieve ingredienten die gebruikt toinnen worden, kunnen worden genoemd aspirine, 5 fenylpropanolaminehydroehloride, chloorfeniraminemaleaat, dextramethofan-hydrobromide enz.

Wanneer de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding de vorm ran tabletten hebben, toinnen ze ook gevoonlijk in samenstellingen van deze algemene aard aanwezige adjuvuns bevatten. Ze 10 kunnen bijvoorbeeld een bindmiddel bevatten, vaarvan voorbeelden zijn: .lactose, dextrose, zetmeel, polyvinylpyrrolidon (PVP), sucrose, gelatine; natuurlijke gommen zoals acacia, tragacanth, pectine, guar, karaya; cel-lulosederivaten zoals methylcellulose DBP, natriumcarboxymethylcellulose USP, hydroxypropylmethylcellulose USP (Methocel HG)-, hydroxypropylcellu-15 lose (KLueel), ethylcellulose NF, of avicel mierokristallijne cellulose IIP. De in deze samenstellingen. aanwezige hoeveelheid bindmiddel kan : lets varieren. .In het algemeen .zal hi j miet groter zijn danade hoeveel- : : heid APAP in de tablet en bij voorkeur niet groter zijn dan de helft -van de hoeveelheid in de tablet aanwezig APAP. Gevoonlijk zal elke tablet : 20 ongeveer 10 tot ongeveer 300 mg bindmiddel bevatten.

| - Een ander tablet-adjuvans dat aan de tabletten volgens : : de onderhavige uitvinding kan worden toegevoegd, is een desintegratie- ; middel. Ityperende desintegratiemiddelen omvatten zetmelen, gemodificeer— : de zetmelen zoals natriumcarboxymethylzetmeel, mierokristallijne, cellu-. 25' lose; in water oplosbare cellulosederivaten zoals methylcellulose of ! natriumcarboxymethylcellulose of kleien. De hoeveelheid desintegratie- i i middel in de onderhavige tablet kan .eveneens varieren, maar .zal gewoon- - , . } ‘ ^ ; lijk in het gebied van ongeveer TO tot 500 mg per tablet liggen.

Wanneer de samensteHing volgens de uitvinding de dose-30 ringsvorm van een capsule heeft, .kan hij tevens additieven bevatten die gevoonlijk in dit type doseringsvormen aanwezig zijn,. Hij kan derhalve ; materialen .zoals vloeihulpmiddelen (bijvoorbeeld silieonenvloeistof, Cab-0-Sil, talk, metaalstearat en, stearinezuur), bevochtigingsmiddelen : (bijvoorbeeld SLS). Gevoonlijk kan de totale hoeveelheid capsuleadjuvans 35 varieren en gerelateerd worden aan ‘ de hoeveelheid in de capsule aanwezig : APAP. lyperend zal de hoeveelheid ongeveer 0,1 tot 15 gev.jS, gebaseerd

;_I

8202 773 ? «» 5 op het gevicht Tan het in de capsule aanvezige APAP bedragen.

De samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen vorden toegediend in de vorm van doseringseenheden die varierende hoeveelheden van de actieve ingredienten (d.v.z. APAP en antizuur) be-5 vatten. dm de vereiste dosis actieve ingredienten toe te dienen 'is bet verder mogelijk dat aan het levend vezen een of meerdere van de doseringseenheden vorden toegediend. Opgemerkt vordt dat vanneer de term dosis hier en in de conclusies vordt gebruikt, bedoeld is de hoeveel-heid actieve ingredienten te omvatten die bij een enkelvoudige toedie-10 ning van de samenstelling vordt toegediend, ongeacht of een of. meerdere doseringseenheden vorden toegediend als tabletten, capsules ,theelepels enz. Ook is bedoeld om de sitnatie te omvatten vaarin een deel of de gehele hoeveelheid van eencactieve ingredient (d.v.z. APAP of antizuur) aanvezig is in een doseringseenheid en een deel of de gehele hoeveelheid 15 van de andere actieve ingredient in'een andere doseringseenheid aanvezig is.

; De volgende voorbeelden vorden ter verdere toelichting van de onderhavige uitvinding gegeven. Opgemerkt vordt dat de uitvinding echter niet daardoor beperkt vordt.

20. Yoorbeeld I

Dubbellaags tablet '

Ingredienten · ' mg/tablet

Laag 1; APAP laag „

Acetaminofeen, poeder 325*000 25 · Cellulose, microkristallijn · 1^7*500

Natriumearboxymethyl zetmeel 55*000

Colloxdaal siliciumdioxyde M-5- 2,500 .-- i i . · ! Gedexoniseerd vater - 12,500

Stearinezuur, verpoederd 2,500 . 30 Methylparaben 0,5^5

Propylparaben 0^216 5^5,763

De bovengenoemde ingredienten vorden droog. gemengd.

Laag 2: Basische laag 35 Calciumcarbonaat 200,000

Magnesiumcarbonaat 100,000 8202773 ” 6

Maiszetmeel als vaterige zetmeel·- pasta (10$) 20*000

Maiszetmeel 1:0,000 360,000 5 Vocht: 2,0$

Totale gevicht per tablet: 905,763 mg

CaCO^, MgG03 en maiszetmeel vorden gemengd, en vorden : gegranuleerd .met 10$ zetmeelpasta in een pony* mengpot. Het natte grann-laat vordt gezeefd door een .zeef met 'mazen van k ,76 mm en gedroogd in 10 een Glatt, ven.'. gezeefd door zeven met mazen van 2,38 mm en 1,68 mm.

Het boven onder laag 1 beschreven mengsel vordt in een tabletstempel gebracht en bij voorkeur lichtjes aangestampt. Het onder laag 2 beschreven mengsel vordt daarna in de tabletstempel en boven op laag 1 gebracht en de combinatie vordt gecomprimeerd onder vorming - 15 van een dubbellaags tablet, ; Voorbeeld II . '. ' = Homogene tablet: formulering H1k28 > .· zaak-no, Ingredienten mg/tablet , 1 ' deel 1

[ - I

!2θ' 1 Aeetaminofen, poeder , 500,00 : i 2 - maiszetmeel · 1&,25 ! 3 stearinezuur, poeder . ^,75 | 1 i. ύ * methylparaben . .. · 0,55 5 propylparaben 0,20 ; .25 6 Povidone K-29-32 (polyvinylpyrrolidon) 0,25 i . * j · ! 7 vater, gedeioniseerd ______ | · 550,00

• I

. ' deel 2 1 i e 8 natr iumbicarbonaat, f£ 5 grannlair. 225 »00 ;30: 775,00.

{ - · . Procedure: ! I Deel 1 -.: I \ . .

[ A. Men brengt de helft;van 1 en de gehele hoeveelheid van ‘ 2, 3, ^ en 5 in een menger en mengt.

; 35. B. Men lost 6 en 7 op velke verhit zijn op 100°C.

t ; 8202773 ' „ ? .V* « 7 C. Men voegt onmiddellijk 3/¾ van B toe aan mengsel A, mengt goed, voegt de resterende helft van 1 -toe, en mengt opnieuv goed.

D. Men voegt de resterende 1/¾ van B toe en mengt geduren-de 5 minuten.

5 E. Men voert het vochtige granulaat -,.. D door een oscil lator met een zeef melt mazen van 3,36 mm.

F. Men droogt In een gefluidiseerd beddroger, met een inlaattemperatuur van 55°C» totdat de uitlaattemperatuur ¾0 - ^°C be-: reikt (vochtgehalte 3%» zie onder).

10 G. Men leidt door een oscillator, met een jzeef met mazen van 0,8¾ mm (openingen 0,027").

. Deel 2 A* Men droogt 8 in een gefluldiseerd beddroger gedurende

! , O

2.minuten bij 35C (indien aangekoekt).

! 15 B. Men mengt deel 1 met 8 gedurende 5 minuten.

C. . . Men comprimeert tot de onierstaande specifieaties.

ITiterlijk: vitte tablet * Vocht: deel 1 granulair 3%. (oven 82°C, 30 minuten.) . _

; . Stempel: 15/32" SOT

1201 Gevicbt: 775 mg '· '

Dikte: 0,255" + 0,005”

' Hardheid: 10 - 1¾ SOT

i . · · * -

; Desintegratie; 30 -sec, USP.’Basket App. 37°C : Voorbeeld HI

i ! 25 Homogene tablet - natriumbicarbonaat" formulering-^- formulering # 3455 t . ί , - , ' i ; zaak nr . Ingredienten . mg/tablet -, ! ! deel 1 ' · ! j > 1 Acetaminofen, spec, poeder 325,0000 2 < maiszetmeel 28,7625 - 30. 3 methylparaben '0,3575 ' 'k propylparaben , 0,1300 5 Povidone C&-29-32) (F7B) 0,1625 6 stearinezuur., poeder 3,0875 7 vater, gedexoniseerd ___ 35. 357,5000 » ' 8202773- ^ (Vervolg) zaak nr. Ingredienten mg/tablet deel 2 8 natriumbi c arbonaat # 5 granulair 225,0000 5 582,5000

Procedure:

Deel 1

Hetzelfde als voor deel 1 in voorbeeld II, maar men . leidt door een oscillator een zeef met rnazen van -12 mesh (1,68 mm).

10 Deel 2 A. Indies aangekoekt, kan 8 gedurende 2 minuten vorden ge-droogd bij 35°C in een gefluidiseerd heddroger.

B. Men mengt 8 en deel 1 gedurende 5 minuten.

C. Men comprimeert tot onderstaande specif icaties.

<15 Uiterlijk: witte tablet

Vocht: deel 1 granulair 3 - k% (Oven 82°C, 30 minuten) ‘ ; Stempel: 7/16" SC i , . ; : Gewicht: 582.,5 mg + 55? ' ; | Dikte: 0,210" + 0,005" 20 Hardheid: 7-9 SCU (Heberlein) j ?

Desintegratie: USP Basket 37°C water, 30 sec. 25°C water ^ .1 min.

: i Qm. de absorptiesnelheid voor APAP zoals gemeten door | de t max, vanneer APAP met en xonder de gelijktijdige toediening van i „ . . . \ ϊ antizuren, wordt toegediend, te vergelijken, werden de volgende proeven ’ \ 25 uitgevoerd:

Een -gelijktijdig cross-over onderzoek, waarin de vrije : f : * * - • H-acetyl para-aminofenol (EAPAP) plasma-coneentraties, verkregen in een .

, ί 1 ' - !

paneel dat bestaat uit tussen 15 en 50 gezonde vrijwilligers, werd uit- I

gevoerd.

30' Het onderzoekbegint gewoonlijk tussen 7 uur en 8 uur *s morgens. De personen worden gemnstrueerd om na hun avondeten van de dag daarvoor .niet meer te eten. Eadat de personen 1s morgens zijn samen-gekomen, wordt het te onderzoeken produkt samen met. 100. ml water toege- : diend. Bloedmonsters worden precies 10, 20, 1+0 en 60 minuten na de toe-.

35 diening genomen.

Plasma wordt van de bloedmonsters afgescheiden en de - PAPAP concentratie wordt. vastgesteld onder toepassing van een hoge-druk- 8202773 - 9 \ vloeistof-chromatografie-procedure. Toediening van verschillende produk-ten in het cross-over onderzoek geschiedt met tussenruimte van ten min-ste 1 week.

Vier onderzoeken warden uitgevoerd, respectievelijk aan-5 geduid als.de onderzoeken BC 5-75 9 BC 9-76* BC 24-77 en BC 1-81. In onderzoek BC 5-75 werden twee tabletten van een in de b andel verkrijgbare APAP tablet (tablet D) die elk 325 mg APAP bevatten* aan de proefperso- i : nen toegediend en werd de t max gemeten- Bit werd vergeleken met de re- ; sultaten die verkregen werden wanneer twee tabletten D die elk 325 mg TO APAP bevatten, samen met twee kauwbare CaCO^ tabletten werden toegevoegd :. die eli kkO rn 0a003 bevatten. De aanenetelling van eli van deae tablet-• ten is onderstaand weergegeven: | · Tablet D .

i Ingredienten mg/tablet ! 15 Acetaminofen, poeder 325,0 i j ; cellulose, microkristallijn 75,0 ' ; - j | maiszetmeel 75,0’ i ; natriumlaurylsulfaat, door fosfaat - j : gebufferd .- 1,0 i 20 Povidone (K-29-32) 5,0 I ; water,· gedexoniseerd * ; I polyethyleenglycol 6000 (fijn poeder) 1«25 j I ' -482,25 .

i i ' ! CaCO^ tablet 25 .Ingredienten mg/tablet .

,. | calciumcarbonaat 440,0 | ! maiszetmeel als waterige pasta (l0/0: 20,0 : j dextrosemonohydraat . 540,0 stearinezuur, poeder 10,0 j 30 ' 1010,0 mg

In onderzoek BC 9-76 werden twee tabletten D (die elk 325 mg APAP bevatten) toegediend aan de proefpersonen en werdcde t max gemeten. Dit werd vergeleken met de resultaten die verkregen werden wanneer twee tabletten van bovenstaand voorbeeld I (d-w. z. de dubbellaagse 35 tablet) die elk 325 mg. APAP, 200 mg calciumcarbonaat en TOO mg magne-siumcarbonaat bevatten, aan de personen werden toegediend.

t .

8202773 10

In onderzoek BC 24-77 werden twee tabletten van een extra sterke in de handel verkrijgbare APAP tablet", (tablet T) die elk 500 mg APAP bevatten, aande proeffcersonen toegediend en werd de t max gemeten.

5 De formalering voor tablet T wordt onderstaand getoond:

Tablet 3?

Ingredient en mg/tablet APAP 500,0 inerte ingredienten Τβ5»0 t 10 Dit werd vergeleken met de resultaten die verkregen ] werden wanneer twee tabletten van voorbeeld II (formalering 1428) (d.v.z. de enkelaags homogene tablet) die elk 500 mg APAP en 225 mg natrium- ! ; bicarbonaat bevatten, aan de -personen werden toegediend.

< | . In onderzoek BC 1-81, werden twee tabletten van een . I 15: in de handel verkrijgbare 325 mg APAP tablet (tablet t) toegediend aan j - · - : j : proefpersonen en werd de t max gemeten. De formulerxng voor tablet t J * · . * . - , | : wordt onderstaand getoond: · . . ~ \ | , - i _ * · . * . » · - j j · Tablet t . < Ingredienten mg/tablet • | 20' APAP . ..... 325-,0 ' j ; inerte ingredienten 528,0 ' Dit werd vergeleken met. de resultaten die verkregen .

i . . ! ; ' ' werden wanneer twee tabletten van tablet , t werden toegediend samen met i . , . · j J. een kauwbare tablet die 400 mg CaCO^ bevat-(tablet C). De formulering j 25: · voor tablet C wordt onderstaand getoond: j I ! Tablet C -:.

! ' Ingredienten ' mg/tablet | calciumcarbonaat (Sturcal "Η") 44θ,Ό j maiszetmeel (als 10#-ige maispasta) . 20,0 j 30 dextr0se-monohydraat .· 540,0 ; stearinezunr,poeder · 20,0 I - 1 ' :- cellulose microkristallijn' (Avical i ’ PH 105) 20.0 ; .

\ - io4o,o ·’ j__J ; - j i . ; ^ 8202773 ' - 11

Twee tabletten van voorbeeld I warden eveneens in dit onderzoek toegediend, evenals twee tabletten die 325 mg APAP en 225 mg HaHCOg bevatten (tablet B — formulering 1^-55) · Be formulering voor tablet B is in bovenstaand voorbeeld veergegeven.

i 5 Be resultaten van deze proeven warden onderstaand in tabel A samengevat,

T· A B E L A

: Onderzoek Produkt Gemiddelde van de individaele ; _ _ niektiid in min (t max)_ BC 5-75 tablet B (325 mg APAP) 1*3 : 10 2 tab.

tablet B (325 mg APAP) 2 tab. + CaC03 2 tab. . 32 ' BC 9-76 tablet B (325 mg APAP) ! * 2 tab» 36 i 15 tablet van voorb. 1 ; (325 mg APAP, 200 mg calcinmcarbonaat ft 100 mg ] magnesiumcarbonaat) 2 tab. 30 - \

1 ·. BC 2^-77 tablets!;. C (500 mg APAP) I

f 20; — 2 tab. 1*2 ' ! t , s' . : ;' tablet van voorbeeld II ! ; (500 mg APAP en 200.mg . ' | NaHC03)- 2 tab. 29 .j " . ' M BC 1-81 - tablet t (325 mg APAP) j 25! 2 tab,·; 38 . I Γ ' tablet t (325 mg APAP) ' Ί

. j ! 2 tab. ·+tablet.C

, j WOm^CaCO ) ' ' 36 J ’ tablet B (325 mg APAP + ' ·'· • 30' 225 mg NaHCO-) 2 tab. * 30 j

. " ·.; ' · ' -3 ·· - · ' I

, tablet van voorbeeld I · - ‘ 33 ·'!· i ' · ! i . - - : i Zoals uit bovenstaande tabel duidelijk zal zijn, toon- - j : ; de elk-onderzoek een -significante verhoging in deabsorptiesnelheid j j zoals gemeten door de t max waarde die de toediening van de samenstel-j 35 j lingen volgens de uitvinding vergezelde. Deze-toenames liggen in bet 1 j gebied van ongeveer 7 tot ongeveer 31%.

: 1 . . < i ] ♦ , 1 - . ; I i- * ' ; I i ’ « i ' , ; » ! S j i ί * - '

|_J_;_|__J

8202773

Claims

1 «' * V

1. Therapeutische dosis, omvattende ongeveer 60 mg tot ongeveer 1200 mg van een antizuurcomponent en ongeveer 150 mg tot . ongeveer 2000 mg van K-acetyl-p-aminofenol. . 2. Therapeutische dosis volgens conclusie 1, waarin ge- 5 noemde antizuurcomponent aanwezig is in een gelded van ongeveer UOO mg tot ongeveer 1000 mg.

3. Therapeutische dosis'volgens conclusie 2, waarin ge- -noemd N-acetyl-p-aminofenol aanwezig is in een gebied van ongeveer 250 mg tot ongeveer 1000 mg. ! 10 .-- Therapeutische dosis volgens conclusie 1, waarin ge- ^ noemde antizuurcomponent aanwezig is in een gelded van ongeveer l5j£o mg . tot ongeveer 880 mg. | ',5- Therapeutische .dosis volgens- een of meer van de conclu- ; sies Ί - waarin-genoemde antizuurcomponent een enkelvoudig antizuur ' ' . 15;. is. · ·. ' . ! i - ‘ ^ . * ., I - ο. Therapeutische dosis volgens conclusie 5, waarin het j : . ; antizuur-calciumearbonaat is. | j 7· Therapeutische dosis. volgens conclusie 5, waarin het | | antizuur natriumbicarbonaat is. . ’ ; 2θ! 8. . .Therapeutische dosis.volgens een-of meer van de conlu- · i 1 ' ' ; - sies T - 1., waarin genoemde antizuurcomponent -een combinatie van anti- i • ί : zuren is. . j 9· · Therapeutische dosis volgens conclusie 8, waarin ge- j I F . · · -. '1 : noemde antizuurcomponent een combinatie van CaCQ- en.WgCO, is. " I . 25 10. Therapeutische dosis volgens conclusie 9« waarin de gewichtsverhouding van CaCO^ tot MgCO^ in een gebied van ongeveer 5 : 1 ;· tot ongeveer 1 : 5 ligt. { •; 1Ί« Therapeutische dosis volgens conclusie 11, .waarin de , gewichtsverhouding van CaCO^ tot MgCO^ ongeveer 2: 1 bedraagt. ' i 301 12. Therapeutische dosis volgens een of meer van de conclu- i i : sies 1 - .11, in de vorm van een of meerdere tabletten.

13. Therapeutische dosis volgens een of meer van de conclu- J ·; ' ; sies 1 - 11, in de vorm van een of meerdere dubbellaags tabletten, waar- , ΐ . ^-8202 7 73- 1 ' - -2- -. r- Toij in essentie de gehele hoeveelheid van de antizuureomponent aanwezig is in een laag en in essentie de gehele hoeveelheid van het H-acetyl-p_aminofenol in de andere laag aanwezig is. '

11. Therapeutische dosis volgens een of meer van de conclu- 5 sies 1 — 11 in de vorm van een of meerdere capsulesIdie genoemde anti-zuurcomponent en genoemd H-acetyl-p-aminofenol bevatten.-

15. Therapeutische dosis volgens conclusie ll, waarin het- · zij de antizuureomponent, hetzij het N-acetyl-p-aminofenol aanwezig is als een tablet die zich bevindt binnen de capsule en de andere component 10 aanwezig is als een poeder of granulaat.

16. Werkwijze voor het verhogen van de absorptiesnelheid voor APAP, waarbij aan een persoon de therapeutische dosis wordt toege-diend zoals gedefinieerd in een of meer van de conclusies 1 - 15· I IT- Werfcwijze volgens conclusie 16, waarin de persoon een ; 15 langzame APAP absorbeerder is. " i ! :· -; - ..- τ ; : ' :’· ' ·' i . . ! ! ‘ .:. · -,- . .·{.; - - - . - . · t ; f ' I . ’ . " ‘ I ’ ... ' * r - I' .- . . · .. J · i - · · - - J . ' * - -. --. ί . . ; ; I . | j · * j " - .I : } ; : - ... :..- I " - .- •i ..- - . ·.-- 'v: . ; { . - ^ - . | * I ' . « i - - \ . l ; ! ί I ; ί - * . it · / * I ! - ? ' ... ’ ‘ ΐ i - - . ί l . _ | t ' . j : v / i ; - f : I_j ' · 1 } . - it ' * : ; 82 0 2 77-3-—-1 -