NO822385L

NO822385L - Terapeutisk preparat.

Info

Publication number: NO822385L
Application number: NO822385A
Authority: NO
Inventors: Francis J Sterbenz; Leonard Weintraub; George L Cohen
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-07-13
Filing date: 1982-07-09
Publication date: 1983-01-14
Also published as: DE3226178A1; AR228661A1; SE8204288L; CA1182049A; ZA823760B; GR76197B; IT8248788A0; PT75234A; IT1148199B; GB2103087A; KR840000234A; NL8202773A; DK309282A; SE8204288D0; BE893827A; JPS5823617A; PT75234B; AU8436082A; FR2509174A1

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører analgetiske preparater som inneholder N-acetyl-p-aminofenol (i det etterfølgende omtalt som APAP) og fremgangsmåter som omfatter administrering av slike preparater til individer, særlig mennesker. Nærmere bestemt ved-rører oppfinnelsen preparater av ovennevnte karakter som har forholdsvis høye absorpsjonshastigheter målt som det tidsrom det tar etter inntakelse før konsentrasjonen av APAP når sitt maksimum i individets blodplasma (t max).

APAP har lenge vært kjent på det farmasøytiske og medisinske område som nyttig analgetisk og/eller antipyretisk middel, og det har funnet vei til atskillige kommersielt tilgjengelige produkter, herunder tabletter, kapsler og væsker. Etter inntakelse av APAP er hastigheten for begynnelse av den tilsiktede farma-kologiske virkning ofte langsommere enn ønskelig og varierer også en del fra individ til individ. En slik langsomthet og vari-abilitet skyldes tilsynelatende det forhold at absorpsjonen av APAP fra mage-tarmkanalen til blodbanene hemmes som en følge

av den fremgangsmåte som vanligvis benyttes til fremstilling av disse produkter.

Det har nå vist seg at absorpsjonshastigheten av APAP i blodbanene målt med t max kan økes dersom APAP administreres sammen med et antacid, som ligger i området fra 60 mg til 1200

mg, med det foretrukne intervall fra 450 mg til 1000 mg og det optimale intervall fra 450 til 880 mg. Vekten av anvendt antacid vil avhenge av dets milliekvivalentvekt.

Det er derfor et formål med den foreliggende oppfinnelse

å frembringe et analgetisk preparat som inneholder APAP som har en forholdsvis høy absorpsjonshastighet.

Det er dessuten et formål med oppfinnelsen å frembringe fremgangsmåter som innebærer administrering av preparatene ifølge det ovennevnte formål til individer, særlig mennesker.

Økningen av APAP-absorpsjonshastigheten med preparatene ifølge oppfinnelsen er klarest blitt påvist hos de såkalte langsomme APAP-absorbenter. Til formålet for oppfinnelsen ble individer som hadde mindre enn 2 g/ml plasma-APAP 10 minutter etter at de fikk administrert APAP alene i den anbefalte dose, nemlig 650 mg uten et antacid, ansett for å være langsomme absorbenter.

Det er tidligere blitt foreslått samtidig administrering

som en enkel oral dose 4,0 g (dvs. 4000 mg) kalsiumkarbonat og paracetamoltabletter (dvs. 1 g APAP) (J. Wojcicki m.fl., Zbl, Pharm, Vol 2-3, 1979, p. 118). Disse ble administrert av Wojcicki m.fl. for å undersøke paracetamols farmakokinetika. Det ble ved dette studium funnet at det ved administrering av 4 g CaCO^sammen med 1 g APAP rent faktisk var en vesentlig minskning av ab-sorps j onshastigheten målt som t max. Som vist i tåbelT 5~fside 289 i ovennevnte artikkel av Wojcicki m.fl.) var t max for APAP alene 1,4 timer, mens t max for CaCO^ og APAP var 1,9 timer.

Med andre ord var det tidsrom som medgikk for plasmakonsentra-sjonen av APAP å nå sitt maksimum en halv time lengre når APAP

ble administrert sammen med 4 g (4000 mg) CaCO^i forhold til det tilfelle hvor APAP ble administrert uten CaCO^.

Som det vil bli vist detaljert nedenfor ble resultatene reversert når antacidene ble administrert i de i den foreliggende oppfinnelse foreskrevne mengder sammenmed APAP. Verdiene av t max er lavere enn i det tilfelle hvor antacidet utelates.

APAP og antacid kan ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres på en rekke måter. De kan f.eks. administreres som to separate tabletter, dvs. som en APAP-tablett og en separat antacid-tablett, som kan inntas samtidig eller i rekkefølge.

De kan også administreres i form av en énlags- eller tolagstab-lett. I sistnevnte tilfelle vil vanligvis det ene lag inneholde antacidet og det andre lag inneholde APAP.

De kan også administreres i form av nye kapsler, hvori pulverformet eller granulær APAP er intimt blandet med pulverformet eller granulært antacid. I en modifikasjon av kapselpro-duktet kan den ene av komponentene være til stede i kapselen som én eller flere små tabletter og den andre som et pulver eller granulært preparat.

APAP og antacid kan også inntas i flytende form som løsning eller suspensjon av én eller flere av de aktive bestanddeler. I dette tilfelle kan egnete stabilisatorer, emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler anvendes for å holde antacid eller APAP i suspensjon eller løsning.

Ethvert antacid eller kombinasjoner av slike, som vanligvis anvendes til nøytralisering av magesyrer kan anvendes i preparatene eller fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Slike antacider er oppført i Handbook of Non-Prescription Drugs, 6. utgave, 1979, p. 1-19 eller OTC-antacid-Monografen. Som eksempler: kan nevnes kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, natriumbikarbonat, natrium-karbonat, kaliumbikarbonat, aluminiumhydroksyd, aluminiumoksyd, magnesiumoksyd, magnesiumhydroksyd, magnesiumtrisilikat, dihydrok-syaluminiumacetat og blandinger av disse. Av særlig interesse er kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, en kombinasjon av kalsiumkarbonat og magnesiumkarbonat, natrumbikarbonat samt magnesiumhydroksyd. Når kalsiumkarbonat og magnesiumkarbonat anvendes sammen, kan de anvendes i et vektforhold på fra 5:1 til 1:5, fortrinnsvis i forholdet 2:1.

Som angitt ovenfor kan mengden antacid, som administreres sammen med APAP eller befinner seg i de omtalte doseformer, variere fra 60 mg til 1200 mg. Det foretrukne intervall er imid-lertid fra 400 mg til 1000 mg med det optimale intervall fra 450 mg til 880 mg.

Mengden APAP som administreres med antacidet eller befinner seg i de omtalte doseformer, kan også variere. Vanligvis vil det ligge i intervallet fra 150 mg til 2000 mg, med det foretrukne intervall fra 250 til 1000 mg.

Foruten antacid og APAP kan preparatene også inneholde andre farmasøytisk aktive bestanddeler. Disse kan være andre analgetika, antihistaminer, dekongestanter, hostestillende midler etc. Nærmere angitt er eksempler på de andre farmasøytisk aktive bestanddeler som kan anvendes acetylsalicyl.syre, f enylpropanol-aminhydroklorid, klorfeniraminmaleat, dekstrometorfanhydrobromid etc.

Når preparatene ifølge oppfinnelsen har form av tabletter, kan de også inneholde hjelpestoffer, som konvensjonelt tilsettes til preparater av denne almene karakter. F.eks. kan de inneholde et bindemiddel, f.eks. laktose, dekstrose, stivelse, polyvinyl-pyrrolidon (PVP), sakkarose, gelatin, naturlige gummiarter som akasie, tragant, guar, karaya, cellulosederivater som metylcellulose USP, natriumkarboksymetylcellulose USP, hydroksypropylcellulose USP ("Methocel HG"), hydroksypropylcellulose (Klucel), etylcellulose NF eller "Avucel" mikrokrystallinsk cellulose NF. Mengden bindemiddel som preparatene inneholder kan variere noe.

I alminnelighet vil den ikke være større enn mengden APAP i tabletten, og fortrinnsvis ikke større enn halvdelen av mengden APAP tabletten inneholder. Vanligvis vil hver tablett inneholde til 300 mg bindemiddel.

Et annet hjelpestoff som kan tilsettes til tablettene ifølge oppfinnelsen er et disintegrasjonsmiddel. Typiske disintegrasjons-midler omfatter stivelse, modifiserte stivelser som natriumkar-boksymetylstivelse, mikrokrystallinsk stivelse, vannløselige cellulosederivater, såsom metylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose, eller leirarter. Mengden disintegrasjonsmiddel i tabletten kan også variere, men vil vanligvis ligge i området fra 10 til 500 mg pr. tablett.

Når preparatet ifølge oppfinnelsen har doseform som en kapsel, kan det også inneholde tilsetningsmidler som konvensjonelt anvendes i denne type doseformer. Således kan det inneholde mate-rialer som strømningshjelpemidler (f.eks-, flytende silikon, "Cab-O-Sil", talkum, metallstearater, stearinsyre) fuktemidler (f.eks. SLS). Vanligvis kan den totale mengde kapselhjelpestoff

variere, og den kan settes i forhold til mengden APAP i kapselen. Typisk vil denne utgjøre fra 0,1 til 15 vekt% regnet av vekten av APAP i kapselen.

Videre er det for administrering av den nødvendige dose aktive bestanddeler mulig å administrere til individet én eller flere enhetsdoseformer. Med uttrykket dose menes mengden aktive bestanddeler som administreres med en eneste administrering av preparatet, uansett om én eller flere enhetsdoseformer gis som tabletter, kapsler teskjefulle osv. Det er også hensikten å medta den situasjon hvor noe eller hele mengden av en aktiv bestanddel (dvs. APAP eller antacid) befinner seg i én enhetsdoseform, og noe eller hele den aktive bestanddel befinner seg i en annen enhetsdoseform.

Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Tolags - tablett

De ovenfor angitte bestanddeler ble tørrblandet.

CaCO.j, MgCO^ og maisstivelse ble blandet og granulert med 10% stivelsespasta i en liten blandebeholder. Det våte granulat ble siktet gjennom en 4 mesh sikt og tørket i en Glatt og siktet gjennom 8 mesh og 12 mesh sikter.

Den ovenfor under "Lag I" beskrevne blanding ble fylt i et tablettstempel og stampet forholdsvis lett. Den under "Lag II" beskrevne blanding ble deretter matet inn i tablettstempelet oppå "Lag I", og kombinasjonen ble komprimert, hvorved det ble dannet en tolags-tablett.

Eksempel 2

Homogen tablett: Formel nr. 14 2 8

Fremgangsmåte:

Del I

A. I en blander ble halvdelen av 1, og alt 2, 3, 4 og 5

anbrakt, og de ble blandet.

B. 6 ble oppløst i 7, som var oppvarmet til 100°C.

C. Straks ble 3/4 av B tilsatt til blanding A, det ble blandet grundig, den resterende halvdel av 1 ble tilsatt, og det ble blandet grundig igjen. D. Den resterende 1/4 av B ble tilsatt, og det ble blandet

i 5 minutter.

E. Fuktig granulat D ble ledet gjennom oscillator, 6 mesh

sikt.

F. Det ble tørket i en hvirvelsjikttørke, innløpstemperatur 55°C, inntil utløpstemperaturen nådde 40-44°C (fuktig-hetsinnhold 3%, se nedenfor).

G. Ledet gjennom oscillator, 20 mesh sikt (0,69 mm åpning).

Del II

A. 8 ble tørket i en hvirvelsjikttørke i 2 minutter ved

35°C (såfremt det er en kake).

B. Del I ble blandet med 8 i 5 minutter.

C. Det ble komprimert ifølge spesifikasjonene nedenfor.

Utseende: hvit tablett

Fuktighet: Del I, gran. 3% (82,2°C ovn, 30 min.) Stempel: 15/32" SCU

Vekt: 7 75 mg

Tykkelse: 6,477 + 0,127 mm

Hardhet: 10-14 SCU

Desintegrasjon: 30 sek., USP Basket App. 37°C.

Eksempel 3

Homogen tablett - natriumbikarbonatformel -

Formel nr. 1455

Fremgangsmåte:

Del I

Som for del I i eksempel 2 ovenfor, men ble ledet gjennom 12 mesh sikt oscillator.

Del II

A. Såfremt der er kakedannelse, kan 8 tørkes i 2 minutter

ved 35°C i en hvirvelsjikttørke.

B. 8 og del I ble blandet i 5 minutter.

C. Det ble komprimert ifølge de nedenfor anførte spesifi-kasjoner .

Desintegrasjon: USP Basket 37°C vann, 30 sek. 25°C vann 1 min.

Til sammenlikning av absorpsjonshastigheten for APAP målt med t max, når APAP administreres med og uten antacider, ble følgende tester utført: Et samtidig tverrstudium ble utført, som sammenliknet de frie plasmakonsentrasjoner av N-acetyl-para-aminofenol (FAPAP) dannet i et panel bestående av mellom 15 og 50 sunne, frivillige personer. Studiet begynner vanligvis mellom klokken 7 og 8 om morgenen. Personene instrueres om å faste etter deres kveldsmål-tid kvelden før. Når personene er samlet om morgenen administreres testproduktet sammen med 100 ml vann. Blodprøver tas nøyaktig 10, 20, 40 og 60 minutter etter administrering.

Plasma separeres fra blodprøvene, FAPAP-konsentrasjonen bestemmes ved hjelp av høytrykksvæskekromatografi. Administrering av forskjellige produkter i tverrstudiet foregår med minst én ukes mellomrom.

Det ble utført fire studier, betegnet henholdsvis som studier BC 5-75, BC 9-76, BC 24-77 og BC 1-81. I studium BC 5-75

ble det til testpersonene administrert to tabletter av en kommersiell APAP-tablett (tablett D), som hver inneholdt 32.5 mg APAP, og t max ble målt. Denne ble sammenliknet med de resultater som ble oppnådd når 2 tabletter D, som hver inneholdt 32 5 mg APAP ble administrert sammen med 2 CaCO^-tyggetabletter, som

hver inneholdt 440 mg CaCO^. Sammensetningen av hver av disse

tabletter er angitt nedenfor:

CaC03-tablett

I studium BC 9-76 ble det administrert to tabletter D (som hver inneholdt 325 mg APAP) til testpersonene, og t max ble målt. Denne ble sammenliknet med resultatene som ble oppnådd når to tabletter fra eksempel 1 ovenfor (dvs. tolags-tabletten), som hver inneholdt 325 mg APAP, 200 mg kalsiumkarbonat og 100 mg magnesiumkarbonat, ble administrert til personene.

I studium BC 24-77 ble det til testpersonene administrert to tabletter av en ekstra styrke kommersiell APAP-tablett (tablett T), som hver inneholdt 500 mg APAP, og t max ble målt. Sammensetningen av tablett T er angitt nedenfor:

Dette ble sammenliknet med resultatene som ble oppnådd når to tabletter fra eksempel 2 (formel 1428), dvs. énlags-tablett, homogen tablett, som hver inneholdt 500 mg APAP og 225

mg natriumbikarbonat, ble administrert til personene.

I Studium BC 1-81 ble det til testpersonene administrert to tabletter av en kommersiell 325 mg APAP-tablett (tablett t), og t max ble målt. Sammensetningen av tablett t er angitt nedenfor :

Dette ble sammeliknet med de resultater som ble oppnådd når to tabletter av t ble administrert sammen med en tyggetab-lett som inneholdt 400 mg CaCO^(tablett C). Sammensetningen av tablett C er angitt nedenfor:

To tabletter fra eksempel 1 ble også administrert i dette studium, samt to tabletter som inneholdt 325 mg APAP og 225 mg NaHCO-j (tablett B - formel 1455). Sammensetningen av tablett

B er angitt i eksempel 3 ovenfor.

Resultatene av disse tester er sammenfattet i tabellen nedenfor:

Som det klart fremgår av tabellen ovenfor viste hvert studium en vesentlig økning av absorpsjonshastighet målt med t max verdien, som fulgte med administreringen av preparatene ifølge oppfinnelsen. Disse økninger ligger i området fra 7% til 31%.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk dose, karakterisert ved at fra 60 mg til 1200 mg av en antacidkomponent kombineres med fra 150 mg til 2000 mg N-acetyl-p-aminofenol.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at antacidkomponenten foreligger i intervallet fra 400 mg til 1000 mg.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at N-acetyl-p-aminofenol foreligger i intervallet fra 250 mg til 1000 mg.

4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at antacidkomponenten foreligger i intervallet fra 450 mg til 880 mg.

5. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-4, karakterisert ved at antacidkomponenten er et enkelt antacid.

6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakteri sert ved at antacidet er kalsiumkarbonat.

7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 5, karakterisert ved at antacidet er natriumbikarbonat.

8. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-4, karakterisert ved at antacidkomponenten er en kombinasjon av antacider.

9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8, karakterisert ved at antacidkomponenten er en kombinasjon av CaC03 og MgC03 .

10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 9, karakterisert ved at vektforholdet mellom CaCO^ og MgCO^ er i området fra 5:1 til 1:5.

11. Fremgangsmåte i samsvar med krav 10, karakterisert ved at vektforholdet mellom CaCO^ og MgCO^ er 2:1.

12. Fremgangsmåte i samsvarmed et av kravene 1-11, karakterisert ved at den terapeutiske dose har form av én eller flere tabletter.

13. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-11, k a rakterisert ved at den terapeutiske dose har form av én eller flere tolags-tabletter, hvor stort sett hele antacidkomponenten befinner seg i det ene lag og stort sett alt N-acetyl-p-aminofenol befinner seg i det andre lag.

14. Fremgangsmåte i samsvar med et av kravene 1-11, karakterisert ved at den terapeutiske dose er i form av én eller flere kapsler som inneholder antacidkomponenten og N-acetyl-p-aminofenol.

15. Fremgangsmåte i samsvar med krav 14, karakterisert ved at enten antacidkomponenten eller N-acetyl-p-aminof enol foreligger som en tablett i kapselen, og at den andre komponent foreligger som et pulver eller granulat.