JP6903430B2

JP6903430B2 - 徐放性製剤

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Publication number: JP6903430B2
Application number: JP2016251534A
Authority: JP
Inventors: 哲男林; 岡田　実; 実岡田
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 2016-12-26
Filing date: 2016-12-26
Publication date: 2021-07-14
Anticipated expiration: 2036-12-26
Also published as: JP2018104324A

Description

本発明は、徐放性製剤、特に複数の薬剤の溶出性を同時にコントロールした徐放性製剤に関する。

徐放性製剤は、薬物が徐々に放出するように工夫をほどこした製剤であり、少しずつ薬物が放出され、徐々に吸収されるため、長い時間にわたり血液中の薬物濃度を一定に持続させることができる。そのため、急激な血中薬物濃度の上昇や次回服用時までの血中薬物濃度の著しい低下を防ぐことができるため、一日の薬の服用回数を減らすことができるだけでなく、副作用を軽減、効果が持続、服薬遵守度の向上、効果の発現の安定・向上等をもたらし、服薬アドヒアランスを良好に維持することができる。

鼻炎治療薬等の複数の薬物を含有する医薬品の徐放性製剤としては、（１）硫酸プソイドエフェドリンを含有するマトリックスコアとロラタジンを含むコーティング層を有する徐放性経口投与組成物（特許文献１）、（２）プソイドエフェドリンを徐放マトリックスとし、これにフマル酸ケトチフェンを配合した経口鼻炎治療用組成物（特許文献２）、（３）プロイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン等のうっ血除去薬を徐放化し、抗ヒスタミン薬を配合した１日１回の単一経口投与製剤（特許文献３）、（４）弱塩基性薬物を含むコアを徐放性コーティングを施した粒子を、各薬物毎に製造して混合してなる徐放性製剤（特許文献４）が報告されている。

特表平８−５０２５１６号公報特開２００４−１４３１６０号公報特開２０１２−８２２１２号公報特開２０１５−９８４７７号公報

しかしながら、特許文献１及び２のように、マトリックスによる徐放化手段では、噛み砕きなどの機械的な外力が溶出性に影響し、設計通りの徐放性が得られなくなるという問題がある。また、特許文献３には、徐放化手段が全く記載されていない。特許文献４のように、複数の薬物毎に徐放性コーティングした場合には、製造工程が複雑になり、製造コストも高くなり、かつ安定した品質の徐放性製剤が得られないという問題があった。
従って、本発明の課題は、性質の相違する複数の薬物を徐放化しており、それら薬物の溶出性が口腔内や消化管の環境の変化に影響を受けずに、同一に制御された徐放性を有する徐放性製剤を提供することにある。

そこで本発明者は、水に溶けやすいプソイドエフェドリンやｄｌ−メチルエフェドリンと、水に溶けにくいベラドンナ総アルカロイドとを徐放化する手段について種々検討したところ、全く意外にも、これら性質の相違する複数の薬物を一つの核粒子中に含有させ、当該粒子表面をアクリル系水不溶性高分子、セルロース系水不溶性高分子、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクを含有する徐放性皮膜でコーティングした徐放性造粒物とすれば、ｐＨ、イオン濃度、濡れ特性等の消化管内の環境の変化や噛み砕きなどの機械的な力で溶出性が影響を受けず、前記複数の薬物の溶出性が同一に制御された徐放性製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１２〕を提供するものである。

〔１〕少なくとも水に対する溶解性が相違する２種以上の薬物を含む核粒子表面に、アクリル系水不溶性高分子、セルロース系水不溶性高分子、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクを含む徐放性皮膜を有する徐放性造粒物を含有する徐放性製剤。
〔２〕少なくとも水に対する溶解性が相違する２種以上の薬物が、プソイドエフェドリン又はその塩、及びｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩から選ばれる１種又は２種と、ベラドンナ総アルカロイドとを含む薬効成分である〔１〕記載の徐放性製剤。
〔３〕少なくとも水に対する溶解性が相違する２種以上の薬物が、プソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩、及びベラドンナ総アルカロイドを含む薬効成分である〔１〕又は〔２〕記載の徐放性製剤。
〔４〕前記徐放性皮膜が、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクを含む徐放性皮膜である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の徐放性製剤。
〔５〕前記アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーが、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーであって、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの含有量が相違する２種のコポリマーの混合物である〔４〕記載の徐放性製剤。
〔６〕前記粒子が、さらに二糖及び糖アルコールから選ばれる糖類を含有する〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の徐放性製剤。
〔７〕前記核粒子が、さらに白糖を含有する〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の徐放性製剤。
〔８〕さらに、速溶性造粒物を含有する〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の徐放性製剤。
〔９〕前記速溶性造粒物が、抗ヒスタミン薬を含有する〔８〕記載の徐放性製剤。
〔10〕前記速溶性造粒物が、プソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩、ベラドンナ総アルカロイド、及び抗ヒスタミン薬を含有する速溶性造粒物である〔８〕記載の徐放性製剤。
〔11〕抗ヒスタミン薬が、エピナスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン、オロパタジン、エバスチン、セチリジン、プランルカスト、エメダスチン、アゼラスチン、ケトチフェン及びそれらの塩から選ばれる１種以上である〔９〕又は〔１０〕記載の徐放性製剤。
〔12〕カプセル剤、錠剤又は顆粒剤である〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の徐放性製剤。

本発明によれば、複数の薬物の放出速度がｐＨ、イオン濃度、攪拌強度、機械的な刺激、濡れにより変化しない溶出特性の徐放性製剤が可能になり、ひいては、食事の有無、服用時期、服用時の飲食物、固体内、個人間の影響を受けにくくなるため、薬物が安定して確実に作用するため、アドヒアランスが向上し、薬物の治療効果を最大限に発揮できるようになる。
さらに、複数の薬物が同じ核粒子中にあるため、薬物の含量の偏差がなく、複数の種類の徐放部が不要となる為、製造コストも低く、品質が安定した徐放性製剤が安価に提供できるようになる。
また、徐放性造粒物にプソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩及びベラドンナ総アルカロイドを含有し、速溶性造粒物中に抗ヒスタミン薬、プソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩及びベラドンナ総アルカロイドを含有する本発明徐放性製剤は、服用後直ちに効果が出現（５分くらい）し、長時間（１２〜２４時間）にわたり、花粉、ハウスダスト（室内塵）などによるくしゃみ、鼻みず、鼻づまりなどの鼻のアレルギー症状を緩和することができ、すぐに効き、長く効く、鼻炎薬として有用である。

プソイドエフェドリン塩酸塩の溶出曲線のｐＨによる影響を示す。ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の溶出曲線のｐＨによる影響を示す。ベラドンナ総アルカロイド中のヒヨスチアミンの溶出曲線のｐＨによる影響を示す。プソイドエフェドリン塩酸塩の溶出曲線のイオン強度による影響を示す。ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の溶出曲線のイオン強度による影響を示す。ベラドンナ総アルカロイド中のヒヨスチアミンの溶出曲線のイオン強度による影響を示す。プソイドエフェドリン塩酸塩の溶出曲線の撹拌強度による影響を示す。ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の溶出曲線の撹拌強度による影響を示す。ベラドンナ総アルカロイド中のヒヨスチアミンの溶出曲線の撹拌強度による影響を示す。プソイドエフェドリン塩酸塩の溶出曲線の機械的刺激による影響を示す。ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の溶出曲線の機械的刺激による影響を示す。ベラドンナ総アルカロイド中のヒヨスチアミンの溶出曲線の機械的刺激による影響を示す。プソイドエフェドリン塩酸塩の溶出曲線の濡れによる影響を示す。ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の溶出曲線の濡れによる影響を示す。ベラドンナ総アルカロイド中のヒヨスチアミンの溶出曲線の濡れによる影響を示す。

本発明の徐放性製剤は、少なくとも水に対する溶解性が相違する２種以上の薬物を含む核粒子表面に、アクリル系水不溶性高分子、セルロース系水不溶性高分子、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクを含む徐放性皮膜を有する徐放性造粒物を含有することを特徴とする。

徐放性造粒物中の核粒子には、少なくとも水に対する溶解性が相違する２種以上の薬物が含まれる。このような性質の異なる複数の薬物としては、水に対する溶解性、水溶液のｐＨ、結晶形、結晶水、分子量、分子構造、酸（塩基）解離定数、油水分配係数等が相違する複数の薬物が挙げられるが、溶出性に影響を与える水に対する溶解性が相違する複数の薬物を用いるのが好ましい。なお、本発明において薬物とは、薬効を奏する薬物である。
このような性質の異なる複数の薬物としては、水に溶けやすいプソイドエフェドリン又はその塩、及びｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩から選ばれる１種又は２種と、水に溶けにくいベラドンナ総アルカロイドとの組み合わせが挙げられる。より好ましくは、プソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩、及びベラドンナ総アルカロイドの３種を含む薬物である。
ここでプソイドエフェドリンの塩としては、プソイドエフェドリン塩酸塩が挙げられる。ｄｌ−メチルエフェドリンの塩としては、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が挙げられる。特に好ましい薬物の組み合わせは、プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩及びベラドンナ総アルカロイドである。

これらの薬物を含む核粒子は、これらの薬物及び製剤添加物を含有する。核粒子に用いられる製剤添加物としては、複数の薬物の溶出性を同一にする観点から、二糖及び糖アルコールから選ばれる１種以上が好ましい。二糖としては、スクロース（白糖）、ラクトース、マルトース等が挙げられるが、白糖、特に精製白糖が好ましい。糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、マンニトール等が挙げられる。これらの糖類のうち、二糖を用いるのが複数の薬物の溶出性を同一にする観点から好ましく、さらに白糖を用いるのが好ましく、精製白糖を用いるのが特に好ましい。

核粒子中の複数の薬物の合計量は、２０〜６０質量％が好ましく、３０〜４０質量％がより好ましく、３２〜３８質量％がさらに好ましい。
核粒子の特に好ましい形態としては、プソイドエフェドリン塩酸塩１０〜２０質量％、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１０〜２０質量％、ベラドンナ総アルカロイド０．０２〜１．５質量％、及び白糖５８．５〜８９．９８質量％であることが好ましく、プソイドエフェドリン塩酸塩１２〜２０質量％、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１２〜２０質量％、ベラドンナ総アルカロイド０．０５〜１．２質量％、及び白糖５８．８〜７５．９５質量％であることがより好ましい。

本発明製剤の核粒子は、前記複数の薬物と製剤添加物を量り、転動造粒、高速攪拌造粒、押出造粒などの常法により製造することができる。核粒子の形状は、特に限定されないが、球形又は略球形の粒子にすることが好ましい。特に、最適な製造方法としては、転動造粒が挙げられる。すなわち、白糖球状顆粒の芯１質量部を転動させ、精製水などをスプレーしながら、プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、及び、白糖からなる粉末４質量部を散布し球形に造粒し、流動層などで乾燥するのが好ましい。

プソイドエフェドリン塩酸塩は、分子式：Ｃ₁₀Ｈ₁₅ＮＯ・ＨＣ、分子量：２０１．６９の水に溶けやすい白色の結晶又は結晶性の粉末の交感神経興奮薬で、鼻粘膜の血管を局所的に収縮させ、鼻づまりを解消する作用を有する。１日配合量は、本発明徐放性製剤全量中に、徐放部と速溶部を合計して、３０ｍｇ〜１８０ｍｇ／日になるように配合する。最も好ましくは６０ｍｇ／日である。

ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩は、分子式：Ｃ₁₁Ｈ₁₇ＮＯ・ＨＣｌ、分子量：２１５．７２の水に溶けやすい無色の結晶又は白色の結晶性の粉末の交感神経興奮様薬物で、気道をひろげ、息苦しさを除くとともに、せきを鎮める作用を有する。１日配合量は、本発明徐放性製剤全量中に、２２ｍｇ〜１１０ｍｇ／日になるように配合する。最も好ましくは６０ｍｇ／日である。

ベラドンナ総アルカロイドは、ナス科植物の根茎：ベラドンナコンから水又は含水エタノールで抽出されたエキスを精製して得た総アルカロイドであり、水に溶けにくい白色の結晶又は結晶性の粉末である。抗コリン成分であるヒヨスチアミン（アトロピン）やスコポラミン等を含む副交感神経遮断薬で、鼻水・涙液の分泌を減少させる作用を有する。また、ベラドンナ総アルカロイドは、換算した乾燥物に対し，ヒヨスチアミン（分子式：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₃、分子量：２８９．３７）９５．０〜９９．０％、スコポラミン（分子式：Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₄、分子量：３０３．３５）１．３〜３．９％及び総アルカロイド（ヒヨスチアミン及びスコポラミン）９９．０〜１０２．０％を含んでいる。１日配合量は、本発明徐放性製剤全量中に、０．１２ｍｇ〜０．６ｍｇ／日になるように配合する。最も好ましくは０．３ｍｇ／日である。

前記核粒子の表面を被覆する徐放性皮膜は、アクリル系水不溶性高分子、セルロース系水不溶性高分子、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクを含有する。前記核粒子を、これら４成分を含有する徐放性皮膜で被覆することにより、核粒子中に性質が相違する複数の薬物が含まれていても、それらの薬物の溶出性を同一にすることができる。

アクリル系水不溶性高分子としては、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーが挙げられる。アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーとしては、アルキルアクリレート、アルキルメタクレリート及びトリアルキルアンモニオアルキルメタクリレートハライドのコポリマーが挙げられ、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーがより好ましい。さらには、アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート及びトリアルキルアンモニオアルキルメタクリレートクロリドのコポリマーの混合物であって、トリアルキルアンモニオアルキルメタクリレートハライドの含有量が相違する２種のコポリマーの混合物を用いるのがより好ましく、エチルアクリレート、メチルメタクリレートびトリメチルアンモニオメタクリレートクロリドのコポリマーの混合物であって、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの含有量が相違する２種のコポリマーの混合物がさらに好ましい。
アクリル系水不溶性高分子の市販品としては、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマータイプＡ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマータイプＢが挙げられ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマータイプＡとアンモニオアルキルメタクリレートコポリマータイプＢの混合物を用いるのが好ましい。市販品の例としてはＥＵＤＲＧＩＴ（登録商標）ＲＳタイプＡ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳタイプＢが挙げられる。
アンモニオアルキルメタクリレートコポリマータイプＡとアンモニオアルキルメタクリレートコポリマータイプＢの質量比は、０．１：９９．９〜５：９５であることが好ましく、１：９９であることが最も好ましい。
徐放性皮膜中のアクリル系水不溶性高分子の含有量は、７６〜９０質量％であることが好ましく、８０〜８５質量％であることがより好ましく、さらに、８１．９質量％であることがさらに好ましい。

セルロース系水不溶性高分子としては、アルキルセルロースが好ましく、エチルセルロースがより好ましい。さらに、エチルセルロースは、エトキシ基４８．５〜４９．５％含有の粘度９〜１１ｍＰａ・ｓ（５％溶液、２５℃、トルエン：エタノール＝８：２）の特性を有するものが特に好ましい。
徐放性皮膜中のセルロース系不溶性高分子の含有量は、６〜１０質量％が好ましく、７〜９質量％がより好ましく、８．１質量％がさらに好ましい。

グリセリン脂肪酸エステルは、グリセリンの３個のヒドロキシ基のうち１個〜２個に脂肪酸がエステル結合したものである。ここで、グリセリン脂肪酸エステルの構成脂肪酸の炭素数は８〜２０が好ましい。本発明に用いるグリセリン脂肪酸エステルは、大豆油などの植物油を原料油脂として製造されるアセチル化度９６％以上で融点約４〜１２℃の常温で液状ものが好ましく、その水酸基価：０〜１５、ケン化価：３７０〜３８２、酸価：３、ヨウ素価：４３〜５３である。
徐放性皮膜中のグリセリン脂肪酸エステルの含有量は、１〜５質量％が好ましく、３〜４質量％がより好ましく、３．７５質量％がさらに好ましい。

タルクの平均粒子径は、０．１〜２０μｍが好ましく、１〜１２μｍがより好ましく、２〜８μｍがさらに好ましい。また、タルクの粒度は、粒径４５μｍを超えるもの（目開き４５μｍのふるいを通過しないもの）が０．３質量％以下であることが好ましい。
徐放性皮膜中のタルクの含有量は、３〜９質量％が好ましく、５〜７質量％がより好ましく、６．２５質量％がさらに好ましい。
徐放性皮膜の被覆量は、薬物を含有した核粒子の粒子径や形状によって異なり、適宜増減するが、核粒子の平均粒子径が５００〜１０００μｍにある場合は、薬物を含有した核粒子１００質量部に対し、５〜２０質量部にあることが好ましく、７．５〜１５質量部がより好ましく、１１．８質量部がさらに好ましい。
徐放性造粒物は、常法により、徐放性皮膜の各成分を秤取り、アルコール等の溶媒に溶解・分散しコーティング液を調整し、流動層コーティング装置中に核粒子を流動させ、コーティング液をスプレーコーティングすることにより製造することができる。

本発明の徐放性製剤は、前記徐放性造粒物中の複数の薬物の溶出性が同一に制御されているが、さらに速溶性造粒物と組み合わせて、溶出性を制御するのが好ましい。
速溶性造粒物には、前記徐放性造粒物に含まれる複数の薬物と組み合わせて用いられる薬物を含有させるのが好ましい。徐放性造粒物中の薬物が、プロイドエフェドリン又はその塩、及びｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩から選ばれる１種又は２種と、ベラドンナ総アルカロイドとを含む薬物の場合には、速溶性造粒物には、抗ヒスタミン薬を含有させるのが好ましく、さらに抗ヒスタミン薬、プソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩、及びベラドンナ総アルカロイドを含有させるのがより好ましい。

抗ヒスタミン薬としては、１日１回投与又は１日２回投与の用法の抗ヒスタミン薬を用いることが好ましい。具体的には、エピナスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン、オロパタジン、エバスチン、セチリジン、プラニルカスト、エメダスチン、アゼラスチン、ケトチフェン及びそれらの塩から選ばれる１種以上が挙げられる。さらには、エピナスチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、レボセチリジン塩酸塩、セチリジン塩酸塩、ロラタジン、エバスチン、オロパタジン塩酸塩、プランルカスト水和物、エメダスチンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩を挙げることが、エピナスチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、レボセチリジン塩酸塩、セチリジン塩酸塩、ロラタジン、エバスチンがより好ましい。これらは、１種以上を混合して用いることができる。
その１日配合量は、単独で配合する場合、以下の様に配合する。エピナスチン塩酸塩は、５〜２０ｍｇが好ましく、１０〜２０ｍｇがより好ましい。フェキソフェナジン塩酸塩は、３０〜１２０ｍｇが好ましく、６０〜１２０ｍｇがより好ましい。レボセチリジン塩酸塩は、２．５〜１０ｍｇが好ましく、５〜１０ｍｇがより好ましい。ロラタジンは、５〜１０ｍｇが好ましく、１０ｍｇがより好ましい。エバスチンは、２．５〜１０ｍｇが好ましく、５〜１０ｍｇがより好ましい。セチリジン塩酸塩は、５〜１０ｍｇが好ましく、１０ｍｇがより好ましい。オロパタジン塩酸塩は、５〜１０ｍｇが好ましく、１０ｍｇがより好ましい。プランルカスト水和物は、２２５〜４５０ｍｇが好ましく、４５０ｍｇがより好ましい。エメダスチンフマル酸塩は、０．５〜２ｍｇが好ましく、１〜２ｍｇがより好ましい。アゼラスチン塩酸塩は、１〜２ｍｇが好ましく、２ｍｇがより好ましい。ケトチフェンフマル酸塩は、１．３８〜２．７６ｍｇが好ましく、２．７６ｍｇがより好ましい。
速放性造粒物を製造する方法は特に限定されず、薬物に必要に応じて製剤添加物を添加して、従来からの常法により製造すればよい。例えば、通常行われている一般的な製剤化方法（津田恭介・上野寿著、「医薬品開発基礎講座XI 薬剤製造法（上），（下）」、地人書館、１９７１年発行；仲井由宣著、「製剤工学ハンドブック」、地人書館、１９８３年発行；仲井由宣著、「最新粉体の材料設計」、テクノシステム、１９８８年発行；荒川正文著、「医薬品の開発１１製剤の単位操作と機械」、廣川書店、１９８９年発行；橋田充著、「経口投与製剤の設計と評価」、薬業時報杜、１９９５年発行；橋田充著、「経口投与製剤の処方設計」、薬業時報杜、１９９５年発行）により調製すればよい。また、造粒末を調整する必要がある場合、一般に利用される造粒法（水や有機溶媒を含む溶液又は分散液を用いる噴霧造粒法、撹拌造粒法、流動造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法等の湿式造粒法、粉粒状の結合剤を用いる圧密造粒法などの乾式造粒法等）により調製できる。
製剤化に使用される製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば、安定（化）剤、界面活性剤、滑沢化剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁（化）剤、抗酸化剤、光沢化剤、香料、コーティング剤、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、着香剤・香料、着色剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠（化）剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤などが挙げられ、これらの製剤添加剤の具体例は、例えば、製本（日本医薬品添加剤協会、「医薬品添加物事典２０１６」、薬事日報杜、２０１６年発行）中に記載されるものを用いることができる。

本発明の徐放性製剤は、前述の方法で製した徐放性造粒物に必要により速溶性造粒物を添加し、製造することができる。最終的な剤形としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等が挙げられる。
ここで、錠剤には、通常の錠剤の他ＯＤ錠が含まれる。また、カプセル剤には、硬カプセル及び軟カプセル（固形物充填）が含まれる。

以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等限定されるものではない。

実施例１
硬カプセル剤
プソイドエフェドリン塩酸塩３６０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩３６０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド１．８ｇ、及び、精製白糖９５８．２ｇを用いて常法により散布剤１６８０ｇを製した。ＣＦ造粒機に精製白糖球状顆粒（ノンパレル１０３）４２０ｇを投入し、エタノール−精製水混液を噴霧しながら、散布剤を散布して造粒した。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、１６号篩を通過し、３２号篩を通過しないものを選び、核粒子を得た。
核粒子２０００ｇを秤取り、流動層で流動させ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳタイプＡ０．１０８質量％、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳタイプＢ９．７２質量％、エチルセルロース０．９７２質量％、グリセリン脂肪酸エステル０．４５質量％、タルク０．７５質量％、日局エタノール８８質量％からなるコーティング液を核粒子の質量増が１１．８％になるまでスプレーし、乾燥後して徐放性顆粒を得た。
プソイドエフェドリン塩酸塩２４０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２４０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド１．２ｇ、エピナスチン塩酸塩１００ｇ、乳糖２３４５．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８４ｇ、ステアリン酸マグネシウム２８ｇ、及び、エタノール３００ｇを用いて、高速攪拌造粒機で湿式造粒をおこない、流動層で乾燥し、即放性顆粒を得た。
徐放性顆粒２１００ｇ、即放性顆粒２７１８ｇ、タルク１１．６ｇを秤とり、カプセル充填機を用いて、日局硬カプセル（２号）に１カプセルあたりの充てん質量が２７０ｍｇになるように充填し、カプセル剤として本発明の徐放性製剤を得た。

試験例１
溶出試験（ｐＨの影響）
実施例１で得られたカプセルを用いて日本薬局方１７改正溶出試験法に準じて、パドル法５０ｒｐｍ試験液量５００ｍＬにて溶出試験を実施した。定量はＨＰＬＣ法にて実施した。試験液は、水、ｐＨ１．２、ｐＨ４．０、ｐＨ６．８の試験液を用いた。結果を図１〜図３に示した。プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイドの溶出はｐＨの影響を受けなかった。

試験例２
溶出試験（イオン強度の影響）
試験例１と同様にして、イオン強度の影響を試験した。試験液は、水（イオン濃度０）、０．０２５ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍｏｌ／Ｌを用いた。結果を図４〜図６に示した。プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイドの溶出はイオン強度の影響を受けなかった。

試験例３
溶出試験（攪拌強度の影響）
試験例１と同様にして、パドルの回転数を２５、５０，１００，２００ｒ．ｐ．ｍ．にて、攪拌強度の影響を試験した。試験液は、水を用いた。結果を図７〜図９に示した。プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイドの溶出は攪拌強度の影響をうけなかった。

試験例４
溶出試験（機械的刺激による影響）
試験例１と同様にして、ポリエチレンビーズ５００個を加えた試験液と加えなかった試験液にて、機械的刺激による影響を試験した。パドルの回転数を１００ｒ．ｐ．ｍ．し、試験液は水を用いた。結果を図１０〜図１２に示した。プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイドの溶出は機械的刺激の影響を受けなった。

試験例５
溶出試験（濡れによる影響）
試験例１と同様にして、界面活性剤添加（０．５％ポリソルベート８０、０．１％ポリソルベート８０）の試験液と加えなかった試験液にて、濡れによる影響を試験した。パドルの回転数を５０ｒ．ｐ．ｍ．し、試験液は水を用いた。結果を図１３〜図１５に示した。プソイドエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイドの溶出は濡れの影響を受けなった。

実施例２
分包顆粒剤
実施例１と同様にして徐放性顆粒と即放性顆粒を得た。
徐放性顆粒２１０ｇ、即放性顆粒２７１．８ｇ、タルク１．１６ｇを量りとり、アルミヒートシールの分包機を用いて、１包あたりの充てん質量が５４０ｍｇになるように充填・シールを行い、分包顆粒剤として本発明の徐放性製剤を得た。

実施例３
硬カプセル剤
実施例１と同様にして徐放性顆粒を得た。
プソイドエフェドリン塩酸塩１４０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩１４０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．７ｇ、フェキソフェナジン塩酸塩４００ｇ、乳糖６７９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３３．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム１１．３ｇ、及び、エタノール１００ｇを用いて、高速攪拌造粒機で湿式造粒をおこない、流動層で乾燥し、即放性顆粒を得た。
徐放性顆粒２３４．８ｇ、即放性顆粒１４０．４ｇ、タルク１．３ｇを秤とり、カプセル充填機を用いて、日局硬カプセル（２号）に１カプセルあたりの充てん質量が２７０ｍｇになるように充填し、硬カプセル剤として本発明の徐放性製剤を得た。

実施例４
硬カプセル剤
実施例１と同様にして徐放性顆粒を得た。
プソイドエフェドリン塩酸塩２４０ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２４０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド１．２ｇ、エピナスチン塩酸塩２００ｇ、乳糖２２４５．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース８４ｇ、ステアリン酸マグネシウム２８ｇ、及び、エタノール３００ｇを用いて、高速攪拌造粒機で湿式造粒をおこない、流動層で乾燥し、即放性顆粒を得た。
徐放性顆粒２１００ｇ、即放性顆粒２７１８ｇ、タルク１１．６ｇを秤とり、カプセル充填機を用いて、日局硬カプセル（２号）に１カプセルあたりの充てん質量が２７０ｍｇになるように充填し、カプセル剤として本発明の徐放性製剤を得た。

実施例５
錠剤
実施例１と同様にして徐放性顆粒を得た。
徐放性顆粒２３４．８ｇ、プソイドエフェドリン塩酸塩２４ｇ、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩２４ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１２ｇ、エピナスチン塩酸塩１０ｇ、結晶セルロース１９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８．４ｇ、乳糖２０．０８ｇ、軽質無水ケイ酸３ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．８ｇ、タルク２．８ｇを混合して打錠用粉末を製し、１錠あたりの質量が２７０ｍｇになるように直径１０ｍｍの臼杵で打錠し、錠剤として本発明の徐放性製剤を得た。

Claims

プソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩、及びベラドンナ総アルカロイドを含む核粒子表面に、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル及びタルクを含む徐放性皮膜を有する徐放性造粒物を含有する徐放性製剤であって、前記アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーが、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマーであって、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの含有量が相違する２種のコポリマーの混合物である徐放性製剤。
前記粒子が、さらに二糖及び糖アルコールから選ばれる糖類を含有する請求項１記載の徐放性製剤。
前記核粒子が、さらに白糖を含有する請求項１又は２記載の徐放性製剤。
さらに、速溶性造粒物を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の徐放性製剤。
前記速溶性造粒物が、抗ヒスタミン薬を含有する請求項４記載の徐放性製剤。
前記速溶性造粒物が、プソイドエフェドリン又はその塩、ｄｌ−メチルエフェドリン又はその塩、ベラドンナ総アルカロイド、及び抗ヒスタミン薬を含有する速溶性造粒物である請求項４記載の徐放性製剤。
抗ヒスタミン薬が、エピナスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン、オロパタジン、エバスチン、セチリジン、プランルカスト、エメダスチン、アゼラスチン、ケトチフェン及びそれらの塩から選ばれる１種以上である請求項５又は６記載の徐放性製剤。
カプセル剤、錠剤又は顆粒剤である請求項１〜７のいずれかに記載の徐放性製剤。