JP2006199632A - 耐湿性口腔内崩壊錠の製造方法 - Google Patents
耐湿性口腔内崩壊錠の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 (a)水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分と、(b)水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物との混合粉末を、(c)水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用いて造粒する工程;
得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮する工程を含み、この時(d)薬効成分は主賦形成分側および/または分散液側に添加され、そして無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。(b)成分は主賦形成分と混合する代りに、(c)成分を含む水性分散液へ添加することもできるし、打錠時滑沢剤と共に顆粒へ添加してもよい。
【選択図】 なし
Description
(a)水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分と、(b)水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物との混合粉末を、(c)水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用いて造粒する工程;および
得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程よりなる。薬効成分は前記混合粉末および水性分散液の一方または両方へ添加される。
(a)水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分の粉末を、(b)水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物、(c)水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用いて造粒する工程;および
得られた顆粒を少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程よりなる。薬効成分は主賦形成分および水分散液の一方または両方へ添加される。
ここで「低吸湿性」とは、25℃で50〜90%RHのいずれかにおいて平衡吸湿率が日局結晶セルロースの50%以下であることを意味する。
主賦形成分の一つは、ブドウ糖、果糖、乳糖、トレハロースのような水溶性糖類である。第2のものはD−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールのような糖アルコールである。水溶液糖類と糖アルコールの混合物でもよい。D−マンニトールが最も好ましい。仕上がった錠剤中の(a)成分の量は、(b)成分、(c)成分、(d)成分およびその他の添加成分の残りであり、一般に錠剤全体の50〜90wt%を占める。
(b)成分は、上で定義したとおり、25℃において50〜90%RHのいずれかの大気雰囲気中の平衡吸湿率が日局結晶セルロースの50%以下であることを要する。ここで吸湿率は以下の式で求められる。
(c)成分は、水性分散液として主賦形剤または主賦形成分と(b)成分の混合粉末の造粒に使用される。親水性のため嚥液が錠剤の内部まで速やかに浸透し、速やかな口腔内崩壊を助ける。(c)成分の例は、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、小麦粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチなどである。トウモロコシデンプンおよびクロスポビドンが好ましい。特に両者を併用することにより錠剤の口当りが良好になる。(c)成分の量は、錠剤全体の5〜50wt%、特に15〜30wt%を占めるように配合される。
本発明は、口腔内崩壊錠剤の形で投与するのに適したすべての薬物に適用することができる。そのような薬物は医薬品産業の分野では周知であり、また本発明方法は投与後の薬物の薬効に関係するものではないから、その例を列挙する必要はない。後記実施例においては薬物としてボグリボースを用いたが、薬物のモデルとして考えるべきであり、これに限定されない。錠剤中の薬効成分の量は、通常特定の薬物について決められた1回の服用量である。
造粒は、(a)成分または(a)成分と(b)成分の混合物よりなる粉末を少なくとも(c)成分を含む水性分散液を結合液として使用して湿式造粒法によって調製される。分散液の溶媒は水またはエタノールを含む水が使用される。薬効成分は粉末へ添加するか、またはこの溶媒に溶解するか、もし溶けなければ分散して添加される。任意の公知の造粒方法を使用することができるが、流動層造粒装置に粉末成分を仕込み、結合液を噴霧して造粒する流動層造粒方法が最適である。
(1)硬度試験
硬度の測定は木屋式錠剤硬度計((株)藤原製作所製)を用いて測定した。試験は6錠で行い、その平均値を錠剤硬度とした。
(2)溶出試験
試験法:パドル法
試験液:37℃、水、900mL
回転数:50rpm
測定はHPLC(高速液体クロマトグラフィー)で行った。
検出器:蛍光光度計(測定波長:励起波長350nm,蛍光波長430nm)
カラム:内径4.6mm,長さ15cmのステンレン管に、ペンタエチレンヘキサミンを化学結合した5μmのポリマービーズ(ポリビニルアルコールゲル)を充填する。
カラム温度:25℃付近の一定の温度
移動相:アセトニトリル/pH6.5リン酸ナトリウム緩衝液混液(2:1)
発蛍光試験液:タウリン6.25g及び過ヨウ素酸ナトリウム2.56gを水に溶かし、1000mLとする。
(3)口腔内崩壊試験
健常な成人男子の口腔内に水無しで本発明の口腔内崩壊錠剤を含ませ、圧縮成形物が口腔内の嚥液のみで完全に崩壊、分散するまでの時間を測定した。結果は人の平均で表示した。
D−マンニトール733.5gとエチルセルロース33g(コーティング末に対して約3.5%)を流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01,(株)パウレック社製)に投入し、別にトウモロコシデンプン162g及びクロスポビトン18gを精製水600mLに分散させた液にボグリボース1.5gを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子948gに対し、1−メントール2.5g,D−マンニトール8.5g,アスパルテーム26.5g,香料5g,軽質無水ケイ酸2.5g及びステアリン酸マグネシウム7gを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機(VIRGO,(株)菊水製作所社製)を用いて打錠圧10kNにて打錠し、錠径8.0mm,重量200mgの錠剤を得た。
D−マンニトール735gとエチルセルロース52.5g(コーティング末に対して約5.4%)を流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01,(株)パウレック社製)に投入し、別にトウモロコシデンプン162g及びクロスポビドン18gを精製水600mLに分散させた液にボグリボース1.5gを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子969gに対し、1−メントール1.2g,D−マンニトール16.8g,アスパルテーム19.5g,香料3.75g,軽質無水ケイ酸2.25g及びステアリン酸マグネシウム7.5gを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機(VIRGO、(株)菊水製作所社製)を用いて打錠圧10kNにて打錠し、錠径8.0mm,重量204mgの錠剤を得た。
D−マンニトール681.5gを流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01,(株)パウレック社製)に投入し、別にトウモロコシデンプン209g及びクロスポビドン56gを精製水900mLに分散させた液にボグリボース1.5gを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子948gに対し、エチルセルロース50g(コーティング末に対して約5.0%)、1−メントール2.5g,D−マンニトール8.5g,アスパルテーム26.5g,香料5g,軽質無水ケイ酸2.5g及びステアリン酸マグネシウム7gを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機(VIRGO,(株)菊水製作所社製)を用いて打錠圧8kNにて打錠し、錠径8.5mm,重量210mgの錠剤を得た。
D−マンニトール2026gとエチルセルロース160g(コーティング末に対して約5.9%)を流動層造粒装置(FLO−5,フロイント産業(株)社製)に投入し、別にトウモロコシデンプン432g,クロスポビドン48g及び黄色三二酸化鉄2gを精製水1600mLに分散させた液にボグリボース4gを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子2672gに対し、アスパルテーム18g,香料15g,軽質無水ケイ酸9g及びステアリン酸マグネシウム30gを加え、BOHLEミキサー(コトブキ技研工業(株)社製)で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機(VIRGO、(株)菊水製作所社製)を用いて打錠圧10kNにて打錠し、錠径8.0mm,重量204mgの錠剤を得た。
D−マンニトール681.5gを流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01,(株)パウレック社製)に投入し、別にトウモロコシデンプン209g及びクロスポビドン56gを精製水900mLに分散させた液にボグリボース1.5gを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子948gに対し、オイドラギットEPO50g(コーティング末に対して約5.0%),1−メントール2.5g,D−マンニトール8.5g,アスパルテーム26.5g,香料5g,軽質無水ケイ酸2.5g及びステアリン酸マグネシウム7gを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機(VIRGO,(株)菊水製作所社製)を用いて打錠圧8kNにて打錠し、錠径8.5mm,重量210mgの錠剤を得た。
D−マンニトール681.5gを流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01,(株)パウレック社製)に投入し、別にトウモロコシデンプン209g及びクロスポビドン56gを精製水900mLに分散させた液にボグリボース1.5gを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子948gに対し、1−メントール2.5g,D−マンニトール8.5g,アスパルテーム26.5g,香料5g,軽質無水ケイ酸2.5g及びステアリン酸マグネシウム7gを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機(VIRGO,(株)菊水製作所社製)を用いて打錠圧12kNにて打錠し、錠径8.0mm,重量200mgの錠剤を得た。
D−マンニトール681.5gを流動層造粒装置(マルチプレックスMP−01,(株)パウレック社製)に投入し、別にトウモロコシデンプン209g及びクロスポビドン56gを精製水900mLに分散させた液にボグリボース1.5gを溶解させたコーティング液でコーティングし、乾燥して粒子を調整した。得られた粒子948gに対し、結晶セルロース50g(コーティング末に対して約5.0%),1−メントール2.5g,D−マンニトール8.5g,アスパルテーム26.5g,香料5g,軽質無水ケイ酸2.5g及びステアリン酸マグネシウム7gを加え、ポリエチレン製袋中で混合し、打錠末とした。これをロータリー式打錠機(VIRGO,(株)菊水製作所社製)を用いて打錠圧8kNにて打錠し、錠径8.0mm,重量210mgの錠剤を得た。
Claims (12)
- (a)水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分と(b)水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物との混合粉末、および(c)水不溶性親水性医薬品添加物の水性分散液をそれぞれ用意する工程;
用意した前記混合粉末および水性分散液の少なくとも一方へ(d)薬効成分を添加する工程;
前記混合粉末を前記水性分散液を用いて造粒する工程;
得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含み、それにより無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲内である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。 - (a)水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分の粉末、および(b)水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物と(c)水不溶性親水性医薬品添加物を含む水性分散液を用意する工程;
用意した前記粉末および水性分散液の少なくとも一方へ(d)薬効成分を添加する工程;
前記粉末を前記水性分散液を用いて造粒する工程;
得られた顆粒に少なくとも滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含み、それにより無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲内である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。 - (a)水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物より選ばれた主賦形成分の粉末、および(c)水不溶性親水性医薬品添加物の水性分散液を用意する工程;
用意した前記粉末および水性分散液の少なくとも一方へ(d)薬効成分を添加する工程;
前記粉末を前記水性分散液を用いて造粒する工程;
得られた顆粒に少なくとも(b)水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物および滑沢剤を混合して圧縮成形する工程を含み、それにより無包装状態で大気へ露出する時の硬度低下が許容範囲内である口腔内崩壊錠を得ることを特徴とする方法。 - (a)水溶性糖類、糖アルコールまたはその混合物は、ブトウ糖、果糖、乳糖、トレハロース、D−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトールまたはそれらの混合物である請求項1または2または3の方法。
- (b)水不溶性の低吸湿性高分子医薬品添加物は、エチルセルロースまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーである請求項1または2または3の方法。
- (c)水不溶性親水性医薬品添加物は、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、小麦粉、微粒子無水ケイ酸またはヒドロキシプロピルスターチである請求項1または2または3の方法。
- 前記顆粒の圧縮成形時に、滑沢剤に加えさらに慣用の添加物を顆粒と混合することを含む請求項1または2または3の方法。
- 造粒は、流動層造粒装置を用いて行われる請求項1または2または3の方法。
- 錠剤中、(b)成分が1〜10wt%、(c)成分が5〜50wt%、残余を(a)成分とその他の成分が占める請求項1または2または3の方法。
- (b)成分が3〜6wt%、(c)成分が15〜30wt%を占める請求項9の方法。
- 前記硬度低下の許容範囲は、初期硬度の50%以下である請求項1または2または3の方法。
- 初期硬度が少なくとも3.0kgである請求項11の方法。
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