KR101903781B1 - 급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제 - Google Patents

급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A) a) 당 또는 당 알코올 60-97 중량％, b) 붕해제 1-25 중량％, c) 수-불용성 필름-형성 중합체 1-15 중량％, d) 수용성 중합체 0-15 중량％ 및 e) 추가의 제약학상 통상적인 부형제 0-15 중량％로 이루어진 부형제 내용물 (상기 성분 a) 내지 e)의 총합은 100 중량％임), 및 B) 1종 이상의 활성 성분을 함유하는 응집체 형태의 제약 제제에 관한 것이다.

Description

급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR THE PRODUCTION OF RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS}
본 발명은 1종 이상의 활성 성분 이외에 당 또는 당 알코올, 붕해제 및 수-불용성 중합체를 포함하는, 급속 붕해 정제의 제조를 위한 응집체 형태의 제약 제제에 관한 것이다.
입안에서 급속히 붕해되고/거나 급속히 용해되는 정제는 의약의 경구 투여에서 점점 더 중요해지고 있다. 이러한 정제는 단시간 내에, 바람직하게는 30초 이내에 구강 내에서 붕해되어야 하고, 기분 좋은 맛을 가지며, 껄끄러운 느낌을 남기지 않아야 한다. 또한, 이들은 습식 과립화에 비해 상당한 이점을 갖는 직접 정제화로 제조하는 것이 용이해야 하고, 포장 절차, 수송 및 또한 포장으로부터 손상 없이 눌러 빼내어짐을 견디도록 높은 기계적 강도를 가져야 한다.
현재까지 기재된 제품 및 방법들은 이들 요건을 충족시키지 못하거나 또는 충족시킨다 해도 매우 부적절하다.
급속 붕해 정제는 흔히 당 및 당 알코올, 발포 시스템, 미세결정성 셀룰로스 및 기타 수-불용성 충전제, 인산수소칼슘, 셀룰로스 유도체, 옥수수전분 또는 폴리펩티드로 이루어져 있다. 추가로, 수용성 중합체, 통상의 붕해제 (가교된 PVP, 가교된 카르복시메틸셀룰로스의 나트륨 및 칼슘 염, 카르복시메틸 전분의 나트륨 염, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로스 L-HPC) 및 실질적으로 무기성인 수-불용성 성분 (실리카, 실리케이트, 무기 안료)가 사용된다. 추가로, 정제는 또한 계면활성제를 포함할 수 있다.
WO 2003/051338은, 만니톨 및 소르비톨을 포함하는, 직접 정제화가능하고 쉽게 압축가능한 부형제 제제를 기재하고 있다. 우선, 만니톨 및 소르비톨을 물에 용해시켜 부형제 프리믹스(premix)를 제조하고, 이어서 분무 건조한다 (통상적인 분무 건조 및 SBD 방법). 만니톨을 또한 상기 공동 가공된 혼합물에 첨가할 수 있다. 추가적으로 붕해제, 활택제, 안료 및 활성 성분을 포함하는 정제는 구강 내에서 60초 이내에 붕해되는 것으로 알려져 있다.
US 2002/0071864 A1은 구강 내에서 60초 이내로 붕해되는 정제를 기재하고 있으며, 이는 주로 분무-건조된 만니톨 및 조립자의 가교된 폴리비닐피롤리돈의 물리적 혼합물, 및 제한된 선택의 활성 성분으로부터 제제화된다. 상기 정제는 약 40 N의 경도를 가지며, 입안에 불쾌하고 껄끄러운 느낌을 남긴다.
US 6,696,085 B2에 따라, 유형 C의 메타크릴산 공중합체가 붕해제로 사용된다. 유형 C의 메타크릴산 공중합체는 위액 내성 중합체이고, 산성 pH 범위에서는 불용성이지만 구강 내에 존재할 때와 같은 pH 7의 범위에서는 수용성이다. 정제는 낮은 경도 (＜20 N) 뿐만 아니라 높은 마손도 (＞7％)를 가지며, 영역 내에 조립자 붕해제를 15 중량％의 높은 비율로 갖는다. 이들은 결과적으로 낮은 기계적 강도를 가지며, 높은 비율의 조립자 붕해제로 인해 입안에 불쾌하고 껄끄러운 느낌을 남긴다.
EP 0839526 A2는 활성 성분, 에리트리톨, 결정성 셀룰로스 및 붕해제로 이루어진 제약 투약 형태를 기재하고 있다. 또한, 만니톨을 혼입하고, 가교된 폴리비닐피롤리돈을 붕해제로 사용하여 물리적 혼합물을 형성한다. 정제는 구강에서 60초 이내에 분해되는 것으로 알려져 있다.
출원 JP 2004-265216은, 입안에서 60초 이내에 붕해되고, 활성 성분, 수용성 폴리비닐 알코올/폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 당/당 알코올(만니톨) 및 붕해제로 이루어진 정제를 기재하고 있다.
본 발명의 목적은, 입안에서 급속히 붕해되고, 입안에 기분 좋은 느낌을 남기며, 기계적으로 매우 안정하고, 높은 함량 균일성을 나타내는 정제를 제공하는 것이었다.
이에 따라,
A) a) 1종 이상의 당 또는 당 알코올 또는 이들의 혼합물 60-97 중량％,
b) 붕해제 1-25 중량％,
c) 수-불용성 중합체 1-15 중량％,
d) 수용성 중합체 0-15 중량％, 및
e) 추가의 제약학상 통상적인 부형제 0-15 중량％
로 이루어진 부형제 내용물 (상기 성분 a) 내지 e)의 총합은 100 중량％임), 및
B) 1종 이상의 활성 성분
을 포함하는 응집체로 이루어진, 입안에서 급속히 붕해되는 정제의 제조를 위한 제약 제제를 발견하였다.
또한, 이러한 응집체의 제조 방법을 발견하였다.
또한, 입안에서 급속히 붕해되고, 상기 제제를 포함하는 정제를 발견하였다. 상기 정제는 입안에서 또는 수성 매질에서 60초 이내, 바람직하게는 30초 이내, 특히 바람직하게는 20초 이내에 붕해된다. "정제는 37 ℃의 포스페이트 완충액, pH 7.2에서 60초 미만의 붕해 시간을 나타낸다. 상기 붕해 시간은 USP 또는 유럽 약전에 따른 붕해 테스터로 측정된다."
부형제 내용물 A)는 다음의 특정 조성을 갖는다:
제약 제제는, 성분 a)로서 60 내지 97 중량％, 바람직하게는 70 내지 95 중량％, 특히 바람직하게는 75 내지 93 중량％의 당, 당 알코올 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 당 또는 당 알코올은 트레할로스, 만니톨, 에리트리톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 및 소르비톨이다. 당 또는 당 알코올 성분은 바람직하게는 5 내지 100 ㎛의 평균 입도로 미분된다. 원하는 경우, 분쇄에 의해 입도를 조정할 수 있다. 바람직한 입도는 30 내지 50 ㎛이다. 그러나, 또한 30 μm 미만의 입도를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 입도가 상이한 분획의 혼합물, 예를 들어 30 ㎛ 미만의 평균 입도를 갖는 입도 분획 30 내지 70 중량％ 및 30 내지 50 ㎛의 평균 입도를 갖는 입도 분획 30 내지 70 중량％의 혼합물을 포함하는 당 또는 당 알코올을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 만니톨, 에리트리톨 또는 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
1 내지 25 중량％, 바람직하게는 2 내지 15 중량％, 특히 바람직하게는 3 내지 10 중량％의 양의 붕해제가 성분 b)로 사용된다. 붕해제는 바람직하게는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸전분 및 L-히드록시프로필-셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 크로스카르멜로스는 본 발명에 따라 가교된 카르복시메틸셀룰로스의 나트륨 및/또는 칼슘 염을 의미한다. 바람직한 L-히드록시프로필셀룰로스는 5 내지 16％의 히드록시프로폭시기를 갖는다.
가교된 폴리비닐피롤리돈이 특히 바람직하다. 이러한 가교된 폴리비닐피롤리돈은 수-불용성이지만, 필름-형성성은 아니다. 가교된 폴리비닐피롤리돈은 2 내지 60 ㎛, 바람직하게는 50 ㎛ 미만, 특히 바람직하게는 30 ㎛ 미만의 평균 입도를 가질 수 있다. 6.5 g/g 초과의 수화능을 갖는 가교된 폴리비닐피롤리돈이 매우 특히 바람직하다. 이와 관련하여, 수화능은 하기 방법에 의해 측정된다: 2 g의 중합체를 원심분리 튜브에 칭량 첨가하고, 40 ml의 물로 15분 동안 팽윤시킨다. 그 후, 2000 rpm에서 15분 동안 원심분리를 수행하고, 상등액을 가능한 한 완전히 부어 제거하였다.
수화능 = (최종 중량-용기 중량)/초기 중량
제제에서, 가교된 폴리비닐피롤리돈의 높은 수화능은 매우 급속한 붕해를 유도하여 입안에 특히 부드러운 느낌을 제공한다.
1 내지 15 중량％, 바람직하게는 1 내지 10 중량％의 양의 수-불용성 중합체가 성분 c)로 사용된다. 이는 중합체이다. 바람직한 중합체는 1 내지 14의 pH 범위에서 불용성인 것들이며, 즉, pH에 관계 없이 모든 pH에서 수-불용성을 갖는다. 그러나, 6 내지 14의 pH 범위 내 임의의 pH에서 수-불용성인 중합체도 또한 적합하다.
중합체는 필름-형성 중합체이어야 한다. 이와 관련하여, 필름-형성성이란 중합체가 수성 분산액에서 -20 내지 +150 ℃, 바람직하게는 0 내지 100 ℃의 최소 필름 형성 온도를 갖는 것을 의미한다.
적합한 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 삼원중합체, 부틸 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 삼원중합체이다.
아크릴레이트/메타크릴레이트 공중합체는 유럽 약전에 폴리아크릴레이트 분산액 30％로서, USP에 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로서, JPE에 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E로서 보다 상세하게 기재되어 있다.
폴리비닐 아세테이트가 바람직한 성분 c)로 사용된다. 이들은 10 내지 45 중량％의 고체 함량을 갖는 수성 분산액으로서 사용될 수 있다. 또한, 바람직한 폴리비닐 아세테이트는 100,000 내지 1,000,000 달톤, 특히 바람직하게는 200,000 내지 800,000 달톤의 분자량을 갖는 것이다.
추가로, 본 제제는 성분 d)로서 0 내지 15 중량％의 양의 수용성 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 수용성 중합체는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올/폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜 블록 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 카라지난, 펙틴, 잔탄 및 알기네이트이다.
원하는 경우, 0 내지 15 중량％의 양의 제약학상 통상적인 부형제 (성분 e), 예를 들어 산성화제, 완충 물질, 감미제, 향미제, 향미 증진제 및 착색제를 첨가하여 본 제제로부터 수득된 정제의 향미 및 외관을 추가로 개선할 수 있다. 다음 물질들이 본원에서 특히 적합하다: 시트르산, 타르타르산, 아스코르브산, 인산이수소나트륨, 시클라메이트, 사카린 나트륨, 아스파탐, 멘톨, 페퍼민트 향미제, 과일 향미제, 바닐라 향미제, 글루타메이트, 리보플라빈, 베타-카로틴, 수용성 착색제 및 미분된 착색 레이크.
고분자량 다당류와 같은 증점제를 첨가함으로써, 부드러움 및 부피감을 증가시켜 입안 감촉을 추가 개선할 수 있다.
추가로, 계면활성제가 또한 성분 e)로서 첨가될 수 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어 나트륨 라우릴술페이트, 디옥틸 술포숙시네이트, 알콕실화 소르비탄 에스테르 (예컨대, 폴리소르베이트 80), 캐스터 오일 또는 수소화 캐스터 오일의 폴리알콕실화 유도체 (예를 들어, 크레모포어(Cremophor, 등록상표) RH 40), 알콕실화 지방산, 알콕실화 히드록실 지방산, 알콕실화 지방 알코올, 지방산의 알칼리 금속 염, 및 레시틴이다.
추가로, 미분된 안료가 또한 붕해의 추가 개선을 위해 첨가될 수 있는데, 이는 미분된 안료가 내부 계면을 증가시킴에 따라 물이 정제 내로 보다 급속히 침투할 수 있기 때문이다. 물론, 이들 안료, 예컨대 산화철, 이산화티탄, 콜로이드성 또는 침전된 실리카, 탄산칼슘 또는 인산칼슘은 매우 미분되어야 하는데, 이는 그렇지 않은 경우 까칠까칠한 느낌이 다시 발생하기 때문이다.
원칙적으로 모든 활성 성분이 활성 성분 B)로서 사용 가능하다. 바람직하게는 하기에서 언급된 활성 성분을 사용하고, 특히 바람직하게는 이를 제시된 투여량으로 사용한다:
졸미트립탄 2.5 mg, 리자트립탄 5 mg, 디펜히드라민-HCl (맛이 차폐됨) 20 mg, 브롬페니라민 5 mg, 클로르페니라민 5 mg, 슈도에페드린 (맛이 차폐됨) 30 mg,
파라세타몰 (맛이 차폐됨) 250 mg, 이부프로펜 (맛이 차폐됨) 200 mg, 아세틸살리실산 250 mg (맛이 차폐됨), 히오시아민 술페이트 0.125 mg, 미르타자핀 15 mg,
셀레겔린 HCl 1.25 mg, 온단세트론 4 mg, 올란자핀 5 mg, 클로나제팜 1 mg, 세티리진 히드로클로라이드 10 mg, 데슬로라타딘 5 mg, 에날라프릴 말레에이트 5 mg, 돔페리돈 말레에이트 10 mg, 스코폴라민 0.25 mg,
옥사제팜 15 mg, 로라제팜 2.5 mg, 클로자핀 25 mg, 디히드로에르고타민 메실레이트 5 mg,
니세르골린 5 mg, 플로로글루시놀 80 mg, 메토피마진 7.5 mg, 트리아졸람 0.5 mg, 프로티졸람 0.5 mg,
트라마돌 50 mg, 졸피뎀 타르트레이트 5 mg, 시사프리드 5 mg, 리스페리돈 2 mg, 아지트로마이신 100 mg (맛이 차폐됨), 록시트로마이신 50 mg (맛이 차폐됨),
클라리트로마이신 125 mg (맛이 차폐됨), 에리트로마이신 에스톨레이트 250 mg (맛이 차폐됨), 아포모르핀 20 mg, 펜타닐 0.6 mg.
활성 성분의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 특히 적합한 혼합물은 파라세타몰 또는 이부프로펜 또는 아세틸살리실산 및 슈도에페드린, 파라세타몰 또는 이부프로펜 또는 아세틸살리실산 및 디펜히드라민 또는 클로르페니라민 또는 브롬페니라민 또는 로라타딘이다.
제시된 투여량은 제약 형태 당 각각의 활성 성분의 절대량을 나타낸다. 최종 제약 형태 중 부형제 함량 및 활성 성분 함량의 농도는 제약 형태의 크기에 따라 달라진다. 정제의 경우, 통상의 정제는 50 내지 1000 mg, 바람직하게는 80 내지 600 mg으로 칭량된다.
활성 성분은 또한 통상적인 맛-차폐 코팅과 함께 제공될 수 있다. 이러한 코팅에 적합한 중합체는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (유드라지트(Eudragit) E 또는 EPO), 다양한 배합의 폴리비닐 알코올 (오파드라이(Opadry) AMB, 콜리코트 프로텍트(Kollicoat Protect)), 수-불용성 중합체, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리(메트)아크릴레이트의 조합물 (유드라지트 NE 30 D, NM 30D, RL, RS, RD, 콜리코트 EMM 30 D), 수용성 또는 수팽윤성 저 또는 고 분자량 물질 (포비돈, 코포비돈, HPMC, HPC, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 그라프트 공중합체, 당, 당 알코올, 유기 또는 무기 염)을 갖는 에틸셀룰로스, 수용성 필름 형성제 (폴리에틸렌 글리콜-폴리비닐 알코올 그라프트 공중합체, HPMC, 폴리비닐 알코올)와 지방, 왁스, 지방산 및 지방 알코올의 조합물이다.
본 발명에 따른 제제는 혼합기, 유동층 장치 또는 분무탑(spray tower)에서의 응집으로 제조될 수 있다. 고형 출발 재료 및 과립화 액체를 먼저 서로 혼합한 후, 습윤한 혼합된 재료를 건조한다. 본 발명에 따라, 사용된 과립화 액체는 성분 c), 수-불용성 중합체의 수성 분산액이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 1종 이상의 활성 성분을 먼저 당 또는 당 알코올, 붕해제, 및 원하는 경우, 성분 d) 및 e)와 함께 유동층에 투입한다.
유동층 응집에서, 수-불용성 중합체 (성분 c)의 수성 분산액을 당 또는 당 알코올, 붕해제, 활성 성분, 및 적절한 경우, 추가 성분 d) 및 e)의 유동화된 혼합물 상에 분무하여 미세 입자들을 응집시킨다. 주입구 공기 온도는 30 내지 100 ℃이고, 배출구 공기 온도는 20 내지 70 ℃이다.
특히, 이러한 응집과 함께 추가 성분 e)로서 착색제, 감미제, 향미제, 추가 붕해제, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 산성화제 또는 추가 부형제와 같은 부형제를 혼입하는 것이 가능하다. 무기 안료, 유기 착색 레이크 또는 수용성 착색제를 사용하는 것이 가능한 경우, 착색제의 사용은, 예를 들어 균일하게 착색된 급속 붕해 정제를 생성한다. 적합한 착색제의 예로는 리보플라빈, 베타-카로틴, 안토시안, 카르민, 인디고카르민, 오렌지 옐로우 S, 퀴놀린 옐로우, 인디고틴 레이크, 브릴리언트 블루, 선셋 옐로우가 있다. 이들 추가 물질은 유동층에 고체 형태로 초기 충전되거나, 또는 성분 c)의 분산액에 용해 또는 분산될 수 있다. 분산액이 이러한 물질에 부적합한 경우, 이는 또한 성분 c)의 분산액을 이용한 응집 전 또는 후에 용액 또는 현탁액으로서 분무될 수 있다.
분무탑에서의 제조시, 소위 FSD 또는 SBD 기술 (FSD: 유동화 분무 건조; SBD: 분무층 건조)이 바람직하게 이용된다. 여기서, 수 중 당 또는 당 알코올의 용액을 우선 분무-건조하고, 분무 건조기의 저부 또는 연결된 유동층에서 붕해제의 첨가 및 수-불용성 중합체의 수성 분산액의 분무를 수행하여 입자들을 응집시킨다. 특별한 변형에서, 붕해제를 수 중 당 또는 당 알코올의 용액에 분산시키고, 상기 기재된 바와 같이 방법을 수행한다. 또한, 미세 입자들은 당 또는 당 알코올 용액의 분무 노즐의 전방에서 다시 블로잉되어 추가 응집될 수 있다. 당 또는 당 알코올의 결정성 형태로부터 출발하는 절차도 또한 분무탑, FSD 또는 SBD에서 가능하다. 결정성 당 또는 당 알코올은 분무탑의 상부에서 또는 미세 재료의 재순환 스트림에서 첨가된다. 수-불용성 중합체의 수성 분산액을 분무함으로써, 상기 결정성 고체를 분무탑에서 응집시킨다.
여러 단계의 분무 방법을 수행하는 것이 응집 방법에 유리한 것으로 입증될 수 있다. 처음에는, 초기 충전된 생성물의 과도한 습윤화 및 이로 인한 그의 접착을 방지하기 위해서 분무 속도를 낮게 유지한다. 과정의 지속 기간이 증가함에 따라, 분무 속도가 증가될 수 있고, 따라서 응집 경향이 높아질 수 있다. 주입구 공기 유속 및/또는 온도를 공정 중에 적합한 방식으로 개조하는 것이 또한 가능하다. 특히, 건조 단계 중에 주입구 공기 유속을 감소시켜 높은 기계적 응력으로 인한 응집체의 마모를 방지하는 것이 유리하다.
결합제 용액 또는 분산액의 분무 액적의 미세도 (분무화 기체 압력을 통해 조정가능함), 노즐의 기하학적 구조 및 노즐과 생성물 층의 거리가 응집체 크기에 대한 추가의 개조 파라미터로 간주될 수 있다. 보다 미세하고 보다 균일하게 분무할수록, 보다 미세하고 보다 균일한 응집체가 생성된다. 노즐이 생성물 층으로부터 더욱 멀어질수록, 응집 거동은 보다 불량해진다.
추가로, 응집은 또한 혼합을 이용한 연속식 응집에 의해 혼합기에서 일어날 수 있다. 이러한 혼합을 이용한 응집의 연속식 형태는 소위 "슈기(Schugi) 과립화"이다. 여기서, 고형 출발 재료, 및 수-불용성 중합체를 포함한 과립화 액체를 연속적으로 작동하는 수직 배열된 고속 혼합기에서 서로 완전히 혼합시킨다 (또한 문헌 [M. Bohnet, "Mechanische Verfahrenstechnik", Wiley VCH Verlag, Weinheim 2004, page 198 et seq.] 참조).
특정 실시양태에 따라, 붕해제를 수-불용성 중합체의 수성 분산액에 현탁시킨다.
이에 따라 수득된 응집체는 100-600 ㎛, 바람직하게는 120-500 ㎛, 특히 바람직하게는 140-400 ㎛의 평균 입도를 갖는다. 수-불용성 필름-형성 중합체는 미세 당 또는 당 알코올 결정, 활성 성분 입자 및 붕해제, 및 적절한 경우, 입자를 보다 크게하는 추가 부형제를 응집시키기 위한 응집화제로서 역할을 한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 부형제 내용물 A)를 먼저 응집시킨 후, 1종 이상의 활성 성분과의 응집은 추가 과립화 단계에서 수행하는 것이 또한 가능하다.
상기 실시양태의 변형에서, 응집된 부형제 내용물 및 활성 성분을 먼저 유동층에 투입하고, 결합제 용액으로 과립화한다. 결합제 용액은 이 경우에 결합제로서 성분 d)의 군으로부터 선택되는 수용성 중합체를 포함한다. 이는 바람직하게는 수용액이다. 결합제 농도는 1 내지 40 중량％일 수 있다.
바람직한 결합제는 12 내지 120의 피켄쳐(Fikentscher) K 값, 특히 K30을 갖는 수용성 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (N-비닐피롤리돈 30 내지 70 중량％, 바람직하게는 40 내지 60 중량％, 및 비닐 아세테이트 30 내지 70 중량％, 바람직하게는 40 내지 60 중량％로 이루어짐), 또한 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 알코올의 그라프트 공중합체, 히드록시프로필-메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 및 젤라틴이다.
제2 변형에서, 응집된 부형제 내용물을 먼저 유동층에 투입하고, 활성 성분 내용물을 상기 기재된 결합제 용액에 혼입한다.
추가 변형에서, 수용성 결합제 (성분 d)가 바람직하게는 0.2 내지 10 중량％의 양으로 미리 응집된 부형제 내용물에 이미 필수적으로 존재하는 경우, 사용된 과립화 액체는 중합체 결합제가 없는 물이다. 이 경우, 성분 e)의 군으로부터의 다른 부형제는 과립화에 사용된 물에 첨가될 수 있다. 또한, 상기 당 또는 당 알코올 중 하나를 물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
부형제 내용물이 먼저 응집되는 상기 모든 실시양태의 변형에서 이용되는 장치 및 공정 파라미터는, 다르게는 부형제 내용물 및 활성 성분 내용물을 동시에 응집시키는데 대해 상기 기재된 바와 동일하다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 유리하게는 사용 전에 한 잔의 물에서 붕해되되록 방치되는 정제의 제조에서도 사용될 수 있다. 그대로 삼키는 정제의 제조도 물론 또한 가능하다.
정제의 제조를 위해 통상적인 방법이 이용될 수 있고, 직접 정제화 및 롤 압착은 특정한 이점을 갖는다. 본 발명에 따른 제제의 특성으로 인해, 대체로 유일한 활성 성분, 본 발명에 따른 제제 및 윤활제가 필요하다. 따라서, 정제 제제는 매우 단순하며, 재현성이 매우 높고, 상기 방법은 확인이 용이하다.
놀랍게도, 수-불용성 필름-형성 중합체는 정제의 붕해를 상당히 가속화하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 중합체는 대체로 수 시간 이내에는 붕해되지 않는 서방성 제약 형태의 제조에 사용되기 때문에, 이는 더욱 놀랍다. 수-불용성 중합체로서 폴리비닐 아세테이트를 사용한 경우의 붕해 시간은 수용성 중합체의 경우에서보다 상당히 짧다.
추가로, 본 발명에 따른 제제는 매우 양호한 유동성 및 압축성을 가지며, 이는 기계적으로 매우 안정한 정제를 만든다. 본 발명에 따른 제약 제제의 도음으로 제조된 정제의 경도는 ＞40 N이다. 종종, 압축이 어려운 활성 물질을 사용한 경우에도 경도는 60 N 초과이다. 마손도는 ＜0.2％이다. 따라서, 통상적인 정제 취급 동안에는 어떠한 손상도 일어나지 않는다.
미세 가교된 폴리비닐피롤리돈으로 인해, 정제는 습한 조건하에 저장시 정제 표면에서 실질적으로 변화를 나타내지 않는다. 거친 가교된 폴리비닐피롤리돈과 대조적으로, 상당히 팽윤된 입자들로 인한 부풀음이 형성되지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 저장 중에 매우 안정하여, 그의 매력적인 외관을 유지한다.
활성 성분 입자는 과립화를 통해 부형제 입자에 견고하게 결합되고, 분리는 더 이상 가능하지 않다. 이로 인해 정제, 특히 활성 성분 함량이 낮은 정제의 함량 균일성이 상당히 개선된다. 정제 특성의 재현성이 상당히 개선된다. 상기 방식으로, 활성 성분이 부형제와 비교하여 매우 상이한 물리화학적 특성을 갖게 하는 것이 가능하다.
놀랍게도, 활성 성분과 함께 과립화하는 것은 입자의 보다 강한 접착으로 인해 용해 속도가 느려질 것으로 예상되지만, 용해 속도는 느려지지 않는다.
제약 제제는 또한 다른 제약 형태에서 사용될 수 있다: 추가의 제약 형태의 예는 샤세 또는 계량 장치가 구비된 과립 용기이다.
제조는, 우선 낮은 분무 속도를 선택한 후, 분무 속도를 증가시키는 2-단계 응집 방법으로 수행되었다. 2-단계 응집 방법에서 하기 제조 조건이 이용되었다:
배치 크기: 0.6 kg
결합제 수용액/분산액의 농도: 20 중량％
주입구 공기 온도: 50 ℃
배출구 공기 온도: 30 ℃
초기 분무 속도 (10분): 15 g/분
조정 후 분무 속도: 20 g/분
사용된 붕해제는 콜리돈(Kollidon) CL-SF (BASF 제조, 크로스포비돈, 평균 입도가 17 ㎛인 가교된 폴리비닐피롤리돈)였다.
사용된 폴리비닐 아세테이트는 다음과 같았다:
콜리코트(Kollicoat) SR 30 D (BASF 제조): 시판되는 수성 폴리비닐 아세테이트 분산액, 폴리비닐피롤리돈 2.7 중량％ 및 나트륨 도데실술페이트 0.3 중량％로 안정화됨,
콜리코트 (등록상표) (BASF 제조): 폴리비닐 알코올 75 중량％ 및 폴리에틸렌 글리콜 25 중량％로 이루어진 시판되는 그라프트 중합체, 평균 Mw. 45,000 D,
콜리돈(Kollidon, 등록상표) VA 64 (BASF 제조): 코포비돈, NVP 60 중량％ 및 VAc 40 중량％로 이루어진 공중합체.
Figure 112010000418930-pct00001
상기 방식으로 제조된 응집체를 3차원 혼합기(Turbula mixer)에서 10분 동안 2.0 중량％의 윤활제 (Mg 스테아레이트)와 함께 혼합하였다. 이어서, 이들 혼합물을 완전히 기능화된 편심 프레스 (코슈(Korsch) XP 1)에서 중량 300 mg, 직경 10 mm 및 경도 40-55 N의 양면편평형(biplanar) 정제로 압축하였다.
정제를 경도 (크래머(Kraemer)로부터의 HT-TMB-Cl-12 F 정제 테스터), pH 7.2의 포스페이트 완충액에서의 붕해 시간 (ZT 74 붕해 테스터, 에르웨카(Erweka)) 및 pH 1.2의 모조 위액에서의 방출 속도 (방출 장치, 에르웨카)에 대해 조사하였다.
Figure 112010000418930-pct00002
활성 성분과 함께 미리 응집된 부형제 내용물의 과립화
만니톨 (90 중량％) 및 가교된 PVP (5 중량％)와 폴리비닐 아세테이트 (5 중량％)의 유동층 응집으로 급속히 붕해되는 부형제를 제조하였다. 상기 방식으로 제조된 생성물에 추가 과립화 단계를 수행하는데, 각 경우, 제1 실험에서는 미리 응집된 부형제 및 활성 성분을 먼저 투입하고, 결합제 용액으로 과립화하였고, 제2 변형에서는 미리 응집된 부형제만을 먼저 투입하고, 활성 성분을 결합제 용액에 혼입하였다.
이용된 과립화 방법은 유동층 방법 및 혼합기 과립화 둘 다였다. 원칙적으로 모든 과립화 방법을 이용하는 것이 가능하다.
또한, 결합제를 건조 혼합한 후, 물을 분무하거나 첨가할 수 있다.
특정 실시양태에서는, 오직 물만을 첨가하여 급속히 붕해되는 부형제를 활성 성분과 함께 과립화하였다. 이 경우, 당 또는 당 알코올을 물에 첨가하여 과립화 효과를 개선할 수 있었다.
변형 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로, 상기 과립화에서 착색제, 감미제, 향미제, 추가 붕해제, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 산성화제 또는 추가 부형제를 사용하는 것도 또한 가능하다.
Figure 112010000418930-pct00003
Figure 112010000418930-pct00004
혼합기 과립화로부터 생성된 과립을 과립화 후에 1 mm 체로 거르고, 실온의 트레이 상에서 밤새 건조한 후, 0.8 mm 체에 통과시켰다.
상기 방식으로 제조된 응집체를 2.0 중량％의 윤활제 (Mg 스테아레이트)와 혼합하고, 실시예 F 및 J에서는 또한 추가로 3％ 콜리돈 CL-SF와 혼합한 후, 회전 정제 프레스 (코슈 XL 100)에서 40-50 N의 경도를 갖는 정제로 압축하였다.
정제를 경도 (크래머로부터의 HT-TMB-Cl-12 F 정제 테스터), pH 7.2의 포스페이트 완충액에서의 붕해 시간 (ZT 74 붕해 테스터, 에르웨카) 및 pH 1.2의 모조 위액에서의 방출 속도 (방출 장치, 에르웨카)에 대해 조사하였다.
Figure 112010000418930-pct00005

Claims (22)

  1. A) a) 당 또는 당 알코올 60-97 중량％,
    b) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸전분 및 L-히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제 1-25 중량％,
    c) 폴리비닐 아세테이트인 수-불용성 필름-형성 중합체 1-15 중량％,
    d) 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체인 수용성 중합체 0-15 중량％, 및
    e) 추가의 제약학상 통상적인 부형제 0-15 중량％
    로 이루어진 부형제 내용물 (상기 성분 a) 내지 e)의 총합은 100 중량％임), 및
    B) 1종 이상의 활성 성분
    을 포함하는 응집체 형태의 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    A) a) 당 또는 당 알코올 60-97 중량％,
    b) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸전분 및 L-히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제 1-25 중량％,
    c) 폴리비닐 아세테이트인 수-불용성 필름-형성 중합체 1-15 중량％,
    d) 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체인 수용성 중합체 0-15 중량％, 및
    e) 추가의 제약학상 통상적인 부형제 0-15 중량％
    로 이루어진 부형제 내용물 (상기 성분 a) 내지 e)의 총합은 100 중량％임), 및
    B) 1종 이상의 활성 성분
    을 포함하는 제약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 응집체의 평균 입도가 100 ㎛ 내지 600 ㎛인 제약 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 당 알코올로서 만니톨 또는 에리트리톨 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약 제제.
  5. 제2항에 있어서, 나트륨 또는 칼슘 염으로서 크로스카르멜로스를 포함하는 제약 제제.
  6. 제2항에 있어서, 5 내지 16％의 히드록시프로폭시기를 갖는 L-히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 제약 제제.
  7. 제2항에 있어서, 붕해제로서 크로스포비돈을 포함하는 제약 제제.
  8. 제7항에 있어서, 수-불용성 필름-형성 중합체인 폴리비닐 아세테이트가 수성 분산액의 형태로 사용되는 제약 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이 수용성 중합체로서 사용되는 제약 제제.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산성화제, 감미제, 향미제, 향미 증진제, 착색제, 증점제, 계면활성제 및 미분된 안료 중 하나 이상이 추가의 제약학상 통상적인 물질로서 사용되는 제약 제제. (상기 성분 a) 내지 e) 및 추가 물질의 총합은 100 중량％임)
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 당 또는 당 알코올 70-95 중량％,
    b) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸전분 및 L-히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제 2-15 중량％,
    c) 폴리비닐 아세테이트인 수-불용성 필름-형성 중합체 1-10 중량％,
    d) 수용성 폴리비닐피롤리돈 0-10 중량％, 및
    e) 추가의 제약학상 통상적인 부형제 0-15 중량％
    로 이루어진 부형제 내용물 A)를 포함하는 응집체 형태의 제약 제제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    a) 만니톨 또는 에리트리톨 또는 이들의 혼합물 75-95 중량％,
    b) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸전분 및 L-히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제 3-10 중량％,
    c) 폴리비닐 아세테이트 1-10 중량％,
    d) 수용성 폴리비닐피롤리돈 0-5 중량％, 및
    e) 추가의 제약학상 통상적인 부형제 0-15 중량％
    로 이루어진 부형제 내용물 A)를 포함하는 응집체 형태의 제약 제제.
  13. 붕해 시간이 60초 미만인, 제1항 또는 제2항에 따른 제약 제제를 사용하여 수득된 정제.
  14. 제13항에 있어서, 경도가 40 N을 초과하는 정제.
  15. 제13항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로 20 내지 99 중량％의 상기 제약 제제를 포함하는 정제.
  16. 제13항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 정제.
  17. A) a) 당 또는 당 알코올 60-97 중량％,
    b) 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸전분 및 L-히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 붕해제 1-25 중량％,
    c) 폴리비닐 아세테이트인 수-불용성 필름-형성 중합체 1-15 중량％,
    d) 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체인 수용성 중합체 0-15 중량％, 및
    e) 추가의 제약학상 통상적인 부형제 0-15 중량％
    로 이루어진 부형제 내용물 (상기 성분 a) 내지 e)의 총합은 100 중량％임), 및
    B) 1종 이상의 활성 성분
    을 물의 존재하에 응집시키는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 제약 제제의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 당 또는 당 알코올 a), 붕해제 b) 및 활성 성분 B)를 폴리비닐 아세테이트인 수-불용성 중합체 c)의 수성 분산액과 함께 응집시키는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 폴리비닐 아세테이트인 수-불용성 중합체의 수성 분산액이 현탁된 붕해제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 부형제 내용물 A)를 제1 단계에서 응집시키고, 생성된 응집체를 제2 단계에서 활성 성분 B)와 응집시키는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 응집이 유동층 과립화기, 혼합기 또는 분무탑에서 일어나는 방법.
  22. 삭제
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