CN1703203A - 感官可接受的口腔内崩解组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了口腔内崩解的速融片剂及制备此剂型的方法。此组合物用于治疗或预防多种疾病和症状。

Description

感官可接受的口腔内崩解组合物
发明领域
本发明涉及含有感官不能接受的药物作为活性组分的口腔内崩解的药物组合物，及此组合物的制备方法。
背景技术
授予Talley等的美国专利5,633,272公开了化合物4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯磺酰胺-在此也称为伐地考昔，及制备此化合物及相关
化合物的方法，将此专利结合于此作为参考。伐地考昔具有以下结构：
上述美国专利5,633,272报告的包括伐地考昔的化合物，作为有效的抗炎、镇痛和解热药物加以公开，具有相对环加氧酶-1(COX-1)抑制环加氧酶2(COX-2)的高度选择性。上述美国专利5,633,272也一般性地涉及这些化合物的给药制剂，包括口服给药剂型，如片剂和胶囊剂。
伐地考昔在水中具有非常低的溶解度。例如见Dionne(1999)，″COX-2inhibitor-IBC Conference，12-13 April 1999，Coronado，CA，U.S.A.″，IDrugs，2(7)，664-666。
结合于此作为参考的美国专利5,576,014公开了湿法制粒方法制备的口腔内溶解的压缩模压片(molding)，其中低模压性能的糖类与高模压性能的糖类制粒形成颗粒，然后将其压成模压片。制得的模压片可以与药物整合，据称在口腔中快速崩解并溶解，但保持足够的硬度，因而在制备和分散过程中不破碎。美国专利5,576,014所述的压缩模压片是一类称为“速融片剂”的剂型，显示通常与载体材料有关的快速崩解，载体材料一般是糖，并伴随有药物在口腔内的快速溶解或分散，通常不需要除唾液内所含水之外的水。配制成此片剂的药物能直接吞咽。
共同转让的国际专利公开WO01/41761公开了具有快速起效性质的口腔内可释放的伐地考昔组合物。其中公开的组合物没有一个是口腔内崩解组合物。
即使对于含有糖和/或甜味剂和/或调味剂的口腔内崩解组合物，所存在的公知的问题是，由于活性药物在口腔中存在，而产生令人不快的味道。通常，随着特定的口腔内崩解剂型中活性药物量的减少，和/或药物水溶性的降低，此剂型的苦味和/或酸味降低。例如见Lieberman等的记载(1989)， Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets Vol.1，pp.381，Marcel Dekker，New York。因此，需要有可接受的感官性质的口腔内崩解组合物。
通过抑制具有中度或高度水溶性的药物在口腔内的溶解而发挥作用的味觉掩蔽技术已在药物剂型中应用。例如见上述引用的Lieberman等(1989)的记载。在这些情况下，认为是由于药物在进入胃肠道之前在口腔中溶解量的降低而导致的。然而，对于具有低水溶性的药物，特别是当药物的吸收受溶解速率限制时，不能期望口腔溶解度方面的任何进一步降低会导致感官性质的改善。此外，水溶性的进一步降低会导致治疗起效方面不能接受的延迟。然而，现在我们意外地发现了制备具有低水溶性药物的感官可接受的口腔内崩解组合物的方法，此组合物显示改善的感官性质并仍显示快速起效的治疗效果。
发明概述
相应地，本发明提供一种制备口腔内崩解组合物(例如速融的片剂)的方法，本方法包括以下步骤：提供在微粒形式的感官不能接受的药物；向药物中加入药学可接受的溶解延缓剂形成药物复合物(composite)；将药物复合物与至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂混合，所述混合步骤形成压片混合物；将药物、药物复合物或压片混合物制粒；和压制压片混合物形成片剂的步骤。在本发明的方法中，制粒步骤在加入溶解延缓剂之前、同时和/或之后进行。优选地，采用一种其吸收由溶解度限速的药物。用此方法制备的组合物代表了本发明的具体实施方案。
在一优选实施方案中，制粒步骤包括湿法制粒过程，此方法还包括在湿法制粒过程中和/或之后干燥药物复合物或压片混合物的步骤。
本文还提供了口腔内崩解组合物，其中含有：(a)治疗有效量的感官不能接受的药物，(b)至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和(c)至少一种显示口腔内的快速溶解的药学可接受的赋形剂；其中组合物是感官可接受的。组合物优选速融的片剂。在一优选的实施方案中，药物是具有低水溶性的感官不能接受的药物，其吸收被溶解度限速。本文中有关药物吸收的术语“溶解度限速”的意义是在整个吸收过程中药物的溶解是限速步骤。
本发明特别有效的口腔内崩解组合物是快速崩解口服剂型(例如速融)，它在口中无需饮水或其他液体就溶解。此处所用的术语“速融”指组合物-例如片剂，其中载体将活性成分或药物分布或分散在由载体形成的基质中，通过组合物对受体口服给药，在口腔内崩解，从而通常以微粒的形式释放药物，经过吞咽进入胃肠道，并随后吸收。术语“口腔”包括口的整个内部，不仅包括颊腔(口腔前部至牙和齿龈的部分)，也包括舌下和舌上的区域。
在本文中，“感官可接受的”药物或剂型或具有“可接受的感官性质”的药物或剂型是指：对于治疗剂的单剂量的口内相互作用，由多数人类受试者感到或如下文所述由盲试味觉评价研究所测定的，没有过多的令人不快的味道、气味或口感，例如明显的苦味。
已发现本发明的方法和组合物能克服药物-特别是其吸收被溶解度限速的低水溶性药物—的不能被接受的感官性质，而在快速起效特性或治疗效果方面没有不可接受的损失。因此在本领域一个显著的进步是，具有不良味觉的药物，特别是具有低水溶性的药物，且特别是其吸收为溶解度限速的药物，能存在为感官可接受的速融制剂中。本发明组合物的特别优势是它们具有改善的感官性质而起效时间基本不增加，并且可以用本发明记载的方法有效地制备此组合物。
发明详述
如上文指出的，本发明提供了制备口腔内崩解剂型—优选速融片剂的方法。本方法包括以下步骤：提供微粒形式的溶解度限速的药物；向药物中加入药学可接受的溶解延缓剂形成药物复合物；将药物复合物与至少一种显示口腔内的快速溶解的药学可接受的赋形剂混合，所述混合步骤形成压片混合物，将药物、药物复合物或压片混合物制粒；和压制压片混合物形成片剂的步骤。制粒步骤在所述加入溶解延缓剂步骤之前、同时和/或之后进行。
本发明另一个具体实施方案是口腔内速融组合物，其中含有：(a)治疗有效量的溶解度限速药物，(b)至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和(c)至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂；其中组合物是感官可接受的。优选地，至少一种药学可接受的溶解延缓剂在组合物中与药物密切结合。
在本文的上下文中“密切结合”包括，例如，药物与溶解延缓剂混合，药物包埋或整合在溶解延缓剂中，药物在溶解延缓剂的颗粒上形成覆盖层或反之，以及药物基本均匀地分散在溶解延缓剂中。药物与溶解延缓剂密切结合在本文中也称为“药物复合物”。术语“基本均匀”在此指含有多种组分的复合物或药物组合物，各组分充分混合，使得在组合物中不出现个别组分的离散层，也不形成浓度梯度。
本发明另一个相关的实施方案提供了口腔内崩解组合物，其中含有：(a)治疗有效量的溶解度限速的药物，(b)至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和(c)至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂；其中组合物是感官可接受的；并且放置在人类受试者口腔内以后，组合物在约60秒内崩解，优选在约30秒内，且更优选在约15秒内崩解。
本发明另一个相关的实施方案提供了口腔内崩解组合物，其中含有：(a)治疗有效量的溶解度限速的药物，(b)至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和(c)至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂；其中组合物是感官可接受的；并且当组合物进行《美国药典24版》所述的701号体外崩解度实验时，显示崩解时间少于约300秒，优选少于约200秒，更优选少于约100秒。
本发明的另一个实施方案提供了口腔内崩解组合物，其中含有：(a)治疗有效量的溶解度限速药物，(b)至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和(c)至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂；其中组合物是感官可接受的；当将组合物对人类受试者给药时，在给药后约0.5小时内出现产生治疗效果的药物阈值浓度，优选在给药后约0.3小时内。
用“治疗效果的阈值浓度”表示对于药物给药所针对的特定的适应症，与治疗效果一致的血清中药物的最小浓度。例如，对于伐地考昔，阈值浓度一般至少约20ng/ml，例如约25ng/ml至约75ng/ml。
将会理解，能有效提供针对治疗效果的阈值浓度的单位剂量中的药物量，特别取决于受治疗者的体重。例如，当受治疗者是儿童或小动物时(例如狗)，在治疗有效范围内较低的药物量很可能提供与阈值浓度和Cmax标准一致的血清浓度。当受治疗者是成人或大动物(例如马)时，药物显效的血清浓度可能需要较大的药物剂量。
本发明另一个相关的实施方案提供了口腔内崩解组合物，其中含有：(a)治疗有效量的溶解度限速药物，(b)至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和(c)至少一种显示口腔内的快速溶解的药学可接受的赋形剂；其中组合物是感官可接受的；且当组合物对人类受试者给药时，达到最大血清浓度的时间(Tmax)不超过约5小时，优选不超过约4.5小时，且更优选不超过约3小时。
本发明组合物的组分
本发明的组合物含有：作为活性成分的药物，至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂。任选地，本发明的组合物可以含有一或多种另外的药学可接受的赋形剂，包括但不限于水溶性润滑剂、水不溶性润滑剂、崩解剂、助滑剂(glidants)、甜味剂、调味剂、着色剂等。这些任选的附加组分应与组合物中的其他组分在物理和化学性质方面是相容的，且一定不能对接受者有害。
溶解度限速药物
本发明的组合物及其制备方法特别适宜于具有低水溶性的药物，更特别适宜于其吸收为溶解度限速的药物。特别适宜于本发明的方法和组合物的药物是感官不能接受的具有低水溶性的药物。
“具有低水溶性的药物”或“水溶性较差的药物”在此指在37℃测定，药物化合物在水中的溶解度不超过约10mg/ml，优选不超过约1mg/ml。已注意到，本发明组合物对于在37℃测定，在水中的溶解度不超过约0.1mg/ml的药物是特别有利的。
从标准药学参考书能容易地确定药物在水中的溶解度，例如 《墨克索 引》(“The Merck Index”)，第11版，1989(Merck & Co.，Inc.出版，Rahway，NJ)； 《美国药典》(the United States Pharmacopoeia)，第24版(USP 24)，2000； 《特别药典》(The Extra Pharmacopoeia)，第29版，1989(Pharmaceutical Press出版，London)；和 《医师案头参考书》(the Physicians Desk Reference)(PDR)，第2001版，(MedicalEconomics Co.出版，Montvale，NJ)，将它们各自结合于此作为参考。
例如，本文定义为低水溶性的药物包括在USP 24第2254-2298页归类为“微溶”、“极微溶”、“几乎不溶”、和“不溶”的药物；和在USP 24第2299-2304页列出的归类为需要100ml或更多量水溶解1g的药物。
作为例子，具有低水溶性的适宜的药物选自而不局限于以下各类：堕胎药、ACE抑制剂、α-和β-肾上腺素能激动剂、α-和β-肾上腺素能阻滞剂、肾上腺皮质抑制剂、促肾上腺皮质激素、酒精遏制剂(alcoholdeterrents)、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、合成代谢剂(anabolics)、镇痛剂(包括麻醉和非麻醉镇痛剂)、雄激素、血管紧张素II受体拮抗剂、减食欲剂、抗酸剂、驱虫剂、抗粉刺剂、抗变态反应药、抗脱发剂、抗阿米巴药、抗雄激素药、抗心绞痛药、抗心率失常药、抗动脉硬化药、抗关节炎/抗风湿药(包括选择性COX-2抑制剂)、平喘药、抗菌剂、辅助抗菌剂、抗胆碱能剂、抗凝剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止泻剂、抗利尿剂、解毒剂、抗运动障碍药、抗湿疹药、止吐剂、抗雌激素药、抗纤维化药、排气剂、抗真菌剂、抗青光眼药、抗促性腺激素药、抗痛风剂、抗组胺剂、抗多动症药、抗高血脂蛋白剂、抗高血磷酸盐剂、抗高血压药、抗甲状腺机能亢进剂、抗低血压剂、抗甲状腺机能减退剂、抗炎剂、抗疟剂、抗躁狂剂、抗高铁血红蛋白血症药物、抗偏头痛药物、抗毒蕈硷药物、抗分支杆菌药物、抗瘤药物和辅剂、治疗中性白细胞减少症药物、抗骨质疏松药物、抗变形性骨炎药物、抗帕金森症药、抗嗜铬细胞瘤药、抗肺囊虫药、抗前列腺增生药、抗原虫剂、止痒剂、治牛皮癣药、抗精神病药、退热剂、抗立克次氏体药、抗脂溢性皮炎药(antiseborrheics)、防腐剂/杀菌剂、镇痉药、抗梅毒剂、抗血小板增多药、抗血栓形成药、镇咳剂、抗溃疡药、抗尿石症药、抗蛇毒素、抗病毒剂、抗焦虑药、芳香酶抑制剂、收敛剂、苯并二氮杂草拮抗剂、骨吸收抑制剂、减慢心率药、缓激肽拮抗剂、支气管扩张药、钙通道阻滞剂、钙调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心剂、CCK拮抗剂、螫合剂、去胆结石药(cholelitholytic agent)、利胆剂、胆碱能药物、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶再生剂、CNS兴奋剂、避孕剂、清创剂(debridingagents)、减充血剂、脱色剂、疱疹样皮炎抑制剂、助消化药、利尿剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生虫药(ectoparasiticides)、催吐剂、脑啡肽酶抑制剂、酶、辅酶因子、雌激素、祛痰剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、氟化物补充剂、胃和胰腺分泌兴奋剂、胃黏膜保护剂(gastric cytoprotectants)、胃质子泵抑制剂、胃分泌抑制剂、gastroprokinetics、肾上腺糖皮质激素、α-葡萄糖甙酶抑制剂、性腺刺激剂、生长激素抑制剂、生长激素释放因子、生长刺激剂、补血药、生血药、溶血药、止血剂、肝素拮抗剂、肝酶诱导剂、肝保护剂、组胺H2受体拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、胰岛素敏化剂、离子交换树脂、溶角质剂、泌乳刺激激素(lactation stimulating hormones)、轻泻药/泻剂、白三烯拮抗剂、LH-RH激动剂、抗脂肪肝药、5-脂氧合酶抑制剂、红斑狼疮抑制剂、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase)抑制剂、肾上腺盐皮质素、缩瞳剂、单胺氧化酶抑制剂、溶粘液药、肌松剂、散瞳药、麻醉药拮抗剂、神经保护剂、精神促进剂(nootropics)、卵巢激素、催产剂、胃蛋白酶抑制剂、着色剂、血浆增容剂、钾通道激活剂/开启剂、孕激素、催乳素抑制剂、前列腺素、蛋白酶抑制剂、放疗药(radio-pharmaceuticals)、5α-还原酶抑制剂、呼吸刺激剂、逆转录酶抑制剂、镇静剂/安眠剂、镇定剂(serenics)、5-羟色胺去甲肾上腺素回摄抑制剂、5-羟色胺受体激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺吸收抑制剂、生长抑素类似物、溶栓剂、血栓烷A2受体拮抗剂、甲状腺素、促甲状腺素、安胎剂、拓扑异构酶I和II抑制剂、促尿酸尿药、血管调节剂-包括血管舒张药和血管收缩药、血管保护剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂，及其组合。具有低水溶性的感官不能接受的并且其吸收为溶解度限速的药物可以选自这些及其他种类的治疗剂。
对于低水溶性的适宜药物的非限制性的例子包括，例如，醋磺环己脲、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、别嘌醇、阿托品、苄噻嗪、卡洛芬、塞来昔布(celecoxib)、利眠宁、氯丙嗪、可乐定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、deracoxib、双醋瑞因、双氯芬酸、地尔硫卓、雌二醇、乙哚乙酸、依托泊苷、etoricoxib、芬布芬、芬氯酸、fenprofen、芬替酸、氟比洛芬、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、消炎痛、吲哚洛芬、酮洛芬、劳拉西泮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、甲氧沙林、甲基泼尼松、吗啡、硫酸吗啡、萘普生、尼麦角林、硝苯地平、尼氟酸(niflumic)、奥沙普秦、奥沙西泮、羟布宗、紫杉醇(paclitaxel)、苯茚二酮、苯巴比妥、吡罗昔康、吡洛芬、氢化泼尼松、泼尼松、普鲁卡因、孕酮、乙胺嘧啶、罗非昔布(rofecoxib)、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺异噁唑、舒林酸、舒洛芬、替马西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、托美丁(tolmetic)、伐地考昔，等。
本领域的普通技术人员能容易地从上述具有低水溶性的药物的类别和例子，以及从具有低水溶性的药物的其他类别和例子中选择其吸收为溶解度限速的药物。
可以根据药剂学的已知原则选择加入本发明的剂型中的药物量。特别关注药物的治疗有效量。此处使用术语“治疗和/或预防有效量”指足以得到必需的或理想的治疗和/或预防反应的药物量。典型地，药物总量占组合物重量的约1％至约75％，优选其总量占组合物重量的约1％至约50％。
溶解延缓剂
任何药学可接受的赋形剂，当与具有低水溶性的药物密切结合时，降低、抑制或减缓该药物在水中的溶解，它就可以在本发明的方法和组合物中作为溶解延缓剂。优选地，溶解延缓剂是聚合物。作为溶解延缓剂适宜的聚合物的非限定性的说明性实例包括：聚甲基丙烯酸酯，例如Rohm出品的EudragitEPO，乙基纤维素，例如Colorcon出品的Surelease；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素。EudragitEPO或等同的聚甲基丙烯酸酯产品是特别优选的溶解延缓剂。
至少一种溶解延缓剂的总量一般为组合物重量的约0.5％至约15％，优选约0.75％至约10％，更优选约1.0％至约5％。
显示口腔内的快速溶解的赋形剂
适宜的显示口腔内快速溶解的赋形剂是药学可接受的在水中可溶的、自由溶解的或非常可溶的赋形剂，例如在Ansel等(1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems中所记载的种类(第6版，228页，Williams & Wilkins，Baltimore)。优选地，此类赋形剂有甜味。用于本发明的组合物和方法中的显示口腔内快速溶解的赋形剂的优选种类是碳水化合物。特别优选的显示口腔内快速溶解的赋形剂是糖类，包括低模压性能和高模压性能的糖。
本文优选的低模压性能的糖包括乳糖和甘露醇，特别是Kibbe(2000)Handbook of Pharmaceutical Excipients(Pharmaceutical Press，第324-328页，第3版)所述的非直接压缩或粉末形态的甘露醇。本文优选的高模压性能的糖包括麦芽糖、麦芽糖醇和山梨醇。或者，可以使用某些低聚糖。只要能显示在口腔中的快速溶解，并由2或多个单糖残基构成，寡糖的使用没有特别的限制。当使用寡糖时，优选由2-6个单糖残基构成的寡糖，并不限制构成寡糖的单糖残基种类和组合。特别优选的高模压性能的糖是麦芽糖和麦芽糖醇，特别是麦芽糖。
当本发明组合物中同时存在高模压性能的糖类和低模压性能的糖类时，高模压性能糖类与低模压性能糖类的重量比对维持可接受的片剂硬度和口腔内快速崩解的结合方面是重要的。适宜的比例是对于每100重量份低模压性能糖类，高模压性能糖类的重量份约为2-20，优选约5-10，更优选约5-7.5。
如果高模压性能糖类与低模压性能糖类的比例少于约2∶100重量份，片剂通常不会达到理想的硬度，导致在贮存、运输或处理过程中破损增加。或者，如果高模压性能糖类与低模压性能糖类的比例超过约20∶100重量份，片剂变得太硬，不能达到在口腔内理想的迅速崩解。
一般地，一或多种显示口腔内快速溶解的赋形剂在存在本发明组合物中，其总量约为组合物重量的约10％至约90％，优选约10％至约80％，更优选约10％至约75％。
湿润剂
本发明组合物任选地含有一或多种药学可接受的湿润剂。表面活性剂、亲水性聚合物和某些粘土可以作为有效的湿润剂，在湿法制粒过程中便于制粒液体对疏水性药物，例如伐地考昔的湿润。当用流动床制粒方法制备本发明的组合物时，组合物中含有湿润剂是特别有利的。
可以作为本发明组合物的湿润剂的表面活性剂的非限定性的例子包括季胺化合物，例如杀藻胺、苯索氯铵，和氯化十六烷基吡啶鎓，二辛基磺基琥珀酸钠，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯昔醇(actoxynol)9，泊咯沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯和二酯(例如，Gattefossé出品的LabrasolTM)，聚氧乙烯(35)海狸油和聚氧乙烯(40)氢化海狸油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)十六醚十八醚混合物(cetostearyl ether)，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇酯，例如聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80(例如，ICI出品的TweenTM80)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé出品的LauroglycolTM)，月桂基硫酸钠，脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺，脂肪酸甘油酯，例如一硬脂酸甘油酯，脱水山梨醇酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一棕榈酸酯和脱水山梨醇一硬脂酸酯，泰洛沙泊，及其混合物。在本发明组合物中十二烷基硫酸钠是优选的湿润剂。
如果需要，在本发明组合物中的一或多种湿润剂的总量一般占组合物重量的约0.05％至约5％，优选约0.075％至约2.5％，更优选约0.25％至约1％，例如约0.5％。
水不溶性润滑剂
本发明组合物任选地含有一或多种药学可接受的水不溶性润滑剂作为载体材料。适宜的水不溶性润滑剂包括单独的以下种类或其组合：甘油基behapate(例如CompritolTm888)，硬脂酸盐(镁、钙和钠盐)，硬脂酸，氢化植物油(例如，SterotexTM)，胶态二氧化硅，滑石粉，蜡及其混合物。任选地水不溶性润滑剂可以与湿润剂的混合应用，例如在硬脂酸钙/十二烷基硫酸钠混合物中(例如，SterowetTM)。
硬脂酸镁、硬脂酸及其混合物是优选的水溶性润滑剂。
本发明组合物中一或多种水不溶性润滑剂的总量任选地占组合物重量的约0.05％至约5％，优选约0.75％至约2.5％，更优选约1％至约2％，例如，约1.5％。
水溶性润滑剂
本发明组合物任选地含有一或多种药学可接受的水溶性润滑剂。水溶性润滑剂能帮助提高片剂的溶解性。本发明组合物可以单独或联合使用的水溶性润滑剂包括，例如，硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、延胡索酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇(例如CarbowaxTm4000和CarbowaxTm6000)和油酸钠。
崩解剂
本发明组合物任选地含有一或多种药学可接受的崩解剂。然而，本发明提供的速融片剂通常在口腔快速崩解而不需要加入崩解剂。如果需要，适宜的崩解剂包括单独或联合使用的以下种类：淀粉，淀粉乙醇酸钠，粘土(例如VeegumTMHV)，纤维素(例如纯化的纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素)，交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠，藻酸盐，预胶化的玉米淀粉(例如NationalTM 1551和NationalTM1550)，聚乙烯聚吡咯烷酮，和树胶(例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和西黄蓍胶)。崩解剂可以在组合物的制备过程中任何适宜的步骤加入，特别可以在制粒前或在压片前的混合步骤中加入。交联羧甲基纤维素钠和羟乙酸淀粉钠是优选的崩解剂。
一或多种崩解剂的总量任选地占组合物重量的约0.05％至约15％，优选约0.5％至约10％，更优选约1％至约3.5％。
助滑剂
本发明组合物任选地含有一或多种药学可接受的助滑剂，例如促进压片材料流入压片模具中，防止压片材料附着在冲头和模具中，或制备出有光泽(sheen)的片剂。可以在组合物制备过程中的任何适宜的步骤加入助滑剂，特别是在制粒前，或压片前的混合步骤中加入。
不受理论局限，相信在一些情况下，助滑剂，例如滑石或二氧化硅，起到降低药物颗粒之间的界面张力的作用，具有抑制和/或减少药物聚结的作用，减少药物粉末表面的静电荷，并降低药物颗粒的粒间摩擦和表面皱纹。见，例如，York(1975) J.Pharm.Sci.，64(7)，1216-1221。
二氧化硅是优选的助流剂。用于制备本发明组合物的适宜的二氧化硅产品包括烟熏的(fumed)二氧化硅或胶态的二氧化硅(例如，Cabot Corp.出品的Cab-O-SilTM，和Degussa出品的AerosilTM)。当本发明组合物使用二氧化硅时，其总量占组合物重量的约0.05％至约5％，优选地约0.1％至约2％，更优选地约0.25％至约1％，例如，约0.5％。
甜味剂
本发明组合物任选地含有一或多种药学可接受的甜味剂。可以用于本发明组合物中的甜味剂的非限定性的例子包括：甘露醇、丙二醇、糖精钠、丁磺氨钾、尼尔甜(neotame)、阿司巴甜等。
调味剂
本发明组合物任选地含有一或多种药学可接受的调味剂。可以用于本发明组合物中的调味剂的非限定性的例子包括薄荷油、留兰香、葡萄、樱桃、草莓、柠檬，等。
片剂特性
体积和形状
在一优选实施方案中，本发明组合物为离散的固体剂量单位，优选片剂，更优选速融片剂。本发明片剂可以制备成任何所需尺寸，例如8mm、10mm、12mm等；任何形状，例如圆形、椭圆形、长椭圆形(oblong)，等；任何重量；和任何厚度。任选地，本发明的固体剂量单位在一或两面有蚀刻图案或字母组合。
崩解度
进行标准的体外崩解度测定(例如按《美国药典》((U.S.Pharmacopeia)24版(2000)，测验701进行)，本发明优选的片剂组合物的崩解时间少于300秒，优选少于约200秒，更优选少于约100秒，例如约30秒。
或者，或进一步，置于受试者口腔中后，本发明优选的速融组合物在少于约60秒，优选地少于约30秒，更优选地少于约15秒的时间内崩解。
硬度
本发明固体剂型的硬度取决于包括其他特性的体积和形状以及组分等特性。可以用任何本领域已知的方法测定片剂硬度，例如用片剂硬度测定仪(例如Schleuniger)。优选地，本发明组合物的硬度为约1至约10kp，更优选地为约1至约6kp。
在本文的优选实施方案中，本发明的固体剂型具有对于操作足够的硬度，因此，可以与普通片剂以相同方式实际使用。此处用术语“对于操作足够的硬度”指能经受从至少标准类型的发泡包装中取出的硬度，或能经受其他操作例如包装、传送、携带等的硬度。
本发明的片剂优选地有最低硬度，以防止通过按压使片剂穿透覆膜而从标准发泡包装中取出时片剂的破碎。对于直径约8mm的片剂，适宜的硬度为约1kp或更高，对于直径约10mm的片剂，适宜的硬度为约1.5kp或更高，对于直径约12mm的片剂，适宜的硬度为约2kp或更高。
在本文的另一个优选实施方案，本发明的片剂有足够的硬度，因而可以将多数此类片剂包装在一起，例如包装在玻璃或塑料瓶中，而无须单独包装，在正常的运送和处理中也不出现大量的破损或附着，和/或融化在一起。要进行如此包装的片剂优选有约3kp或更高的硬度。
包装
可以以本领域已知的任何适宜方式包装本发明的组合物。例如，可以将多个速融片剂包装在一起，例如包装在玻璃或塑料瓶中。或者，速融的本发明的片剂可以单独包装，例如在塑料或金属箔中，或包装在已知类型的发泡包装中。例如在授予Grabowski的美国专利5,954,204中已公开的具有改善的力分布性质的发泡包装，可以特别有效地包装本发明的速融片剂，将其结合于此作为参考。
速融片剂的给药
可以根据受治疗者的选择或情况，以任何口服给药方法使受治疗者服用本发明组合物。例如，可以不用水而服用本发明的速融片剂。当置于口腔，特别是置于颊或舌上时，此片剂暴露于唾液中，快速崩解并溶解在其中。当对片剂施加口腔内压力，例如腭和舌之间或舔或吮的压力时，崩解和/或溶解的速率增加。
或者，可以用其量足以湿润口腔并促进片剂崩解的水帮助服用本发明的片剂。本发明的片剂也可以在口腔内全部或部分崩解后，与少量水一起吞下。本发明组合物也可以直接用水吞下。
制备速融片剂的方法
下述方法是非限定性、说明性的制备本发明的速融片剂的方法。重要地，本领域的技术人员可以容易地优化制备过程中的特定的装置和参数，以制备具有特定理想特性的片剂。
在该说明性的方法中，在碾磨机或磨床中碾碎并混合药物和微晶纤维素形成药物粉末混合物。然后，将药物粉末混合物制粒，例如可以采用滚筒压制法(roller compaction)、压制法(slugging)、高速剪切湿法制粒法或流化床制粒法。当采用湿法制粒法时，可以用含有溶解延缓剂和湿润剂-例如月桂基十二硫酸钠的溶液或溶液/混悬液将药物粉末混合物制粒形成颗粒。如果在制粒过程中不将颗粒干燥，例如在流化床制粒法中，那么在制粒过程后将其干燥，例如在烤箱中干燥。然后将得到的干燥颗粒碾磨成研细的颗粒。然后将研细的颗粒任选地与显示口腔内快速溶解的赋形剂-例如颗粒状的甘露醇和/或麦芽糖、调味剂、甜味剂和润滑剂在翻斗混合机中混合，形成压片混合物。然后将所得压片混合物以旋转压片机压出预期的片剂重量和硬度。然后在控制湿度的腔室中将得到的片剂进行处理，例如气流处理，以增加片剂硬度。
湿法制粒
流化床制粒和高速剪切制粒是本发明工艺优选的湿法制粒方法，虽然可以采用任何已知的湿法制粒方法，例如锅式摇摆制粒法。
例如，在流化床制粒法中，在碾磨机或磨床中将药物、二氧化硅和任何其他理想的赋形剂混合并筛分。然后，在流化床中通过将含有溶解延缓剂和湿润剂的液体溶液或溶液/混悬液喷雾到混合物上，将得到的药物粉末混合物制粒。湿颗粒经流化床干燥。重要的是，显示口腔内快速溶解的赋形剂-例如甘露醇和/或麦芽糖，可以溶解在液体溶液中，或可以在压片前与干的颗粒干燥混合。
流化床制粒完成后，将得到的干颗粒与任何其他的所需赋形剂混合，再压制成片剂。
或者，在高速剪切湿法制粒过程，药物和任何需要的赋形剂在高速剪切力下在制粒机中混合。然后，在持续的高速剪切力下将溶解延缓剂和湿润剂的液体溶液加到得到的药物粉末混合物中，从而形成湿颗粒。
高速剪切制粒过程完成后，将得到的颗粒干燥，例如烘箱干燥、微波干燥或流化床干燥。将干燥颗粒转移到混合机中，加入任何其他所需的赋形剂形成压片混合物，然后压片。
当采用流化床或高速剪切制粒法时，在另一方法中，药物和显示快速溶解的赋形剂可以分别制粒，然后在压片前将得到的颗粒混合在一起。
压片
压片是将上述制备的适当体积的压片混合物在上、下冲头之间压缩，将材料压固成单个的固体剂型-例如片剂的过程。在本发明制备速融的片剂的过程中，可以采用任何适宜的压片机械，包括例如，单冲压片机或高速旋转压片机。不限制压片的压力，可以根据所需片剂的理想硬度和溶解性质选择合适的压力。当片剂经过随后所述的温度和湿度处理时，优选将片剂压制到约为0.75kp至约1.5kp的初始硬度(在温度和湿度处理之前)。
温度和湿度处理
任选地，在压片步骤后，本发明的片剂可以进行热和湿处理。这些处理可以在例如潮湿小室中进行，以增加片剂的硬度。例如，在此处理过程中，先使片剂经受低温、高湿度气流的条件，例如，约25℃至约32℃，约80％的相对湿度，经过约45至约120分钟。然后使片剂经受高温、低湿度的条件，例如约35℃至约50℃，30％相对湿度，经过约45至约120分钟。不受理论的局限，认为在低温/高湿度腔室中，然后在高温/低湿度腔室中处理速融的片剂，能增加片剂硬度并降低片剂脆性，而不损失所需的例如快速崩解和快速溶解的速融特性。
本发明组合物的用途
本发明的速融片剂，本文中也称为组合物，基于其中药物的治疗活性，能有效地治疗和预防多种疾病。
例如，当溶解度限速药物是环加氧酶-2抑制性药物时，此组合物能有效的治疗和预防环加氧酶-2(COX-2)引起的疾病，包括但不限于以炎症、疼痛和/或发热为特点的疾病。此组合物特别用作抗炎剂，例如治疗关节炎，比常规的缺少COX-2对COX-1选择性的非甾类抗炎药物组合物(NSAID)具有额外的优势，即具有显著减少的有害副作用。特别地，此类组合物引起胃肠毒性和胃肠刺激-包括胃肠道上段溃疡和出血-的可能性降低；引起肾脏副作用-例如使肾功能降低导致体液潴留和高血压加重-的可能性降低；降低出血次数-包括对血小板功能的抑制降低；对于阿司匹林过敏的患者，与常规的NSAID组合物比较，导致气喘发作的能力可能会减少。因此，当常规NSAID具有给药禁忌时，本发明含有的选择性COX-2抑制药物的组合物特别用作此类NSAID的代替物，例如特别用于有以下病症的患者：消化性溃疡、胃炎、局部肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎，或有胃肠道损害周期性发作历史的患者；胃肠出血、凝血障碍-包括贫血，例如低凝血酶原血、血友病或其他出血性问题；肾病；或手术前患者或服用抗凝剂的患者。
此组合物用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎(juvenilearthritis)。
此组合物也用于治疗哮喘、支气管炎、痛经、preterm labor、肌腱炎、粘液囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、细胞凋亡-包括HIV-诱导的细胞凋亡、腰痛、肝病-包括肝炎，皮肤相关病-包括牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎，和紫外线辐射损害-包括晒伤，和术后感染，包括眼科手术后的感染，例如白内障手术或屈光手术。
此组合物能用于治疗胃肠病，例如肠炎、节段性回肠炎、胃炎、肠应激综合征和溃疡性结肠炎。
此组合物能用于治疗如下疾病中的炎症，例如偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍贫血、噁性淋巴肉芽肿病(何杰金氏病)、硬化病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉结点疾病-包括重症肌无力、白质疾病-包括多发性硬化症、肉样瘤病、肾病综合征、贝切特氏病综合征(Behcet′s syndrome)、多肌炎、齿龈炎、肾炎、过敏症、损伤后发生的肿胀-包括脑水肿、心肌缺血，及类似疾病。
此组合物能用于治疗眼病，例如视网膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼恐光症，和急性眼组织损伤。
此组合物能用于治疗肺炎，例如与病毒感染和囊性纤维化相关的肺炎，和骨吸收-例如与骨质疏松相关的骨再吸收。
此组合物能用于治疗某些中枢神经系统疾病，例如皮质痴呆，包括阿耳茨海默氏症、神经变性，和由休克、局部缺血和外伤导致的中枢神经系统损害。在本文中术语“治疗”包括部分或全部抑制痴呆，包括阿耳茨海默氏症、血管性痴呆、多梗塞痴呆、早老性痴呆、酒精中毒性痴呆和老年性痴呆。
此组合物能用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和肝病。
此组合物能用于治疗疼痛，包括但不限于手术后的疼痛、牙痛、肌肉痛和癌性疼痛。例如，此组合物能有效缓解各种疾病中的疼痛、发热和炎症，包括风湿性热、流行性感冒和包括普通感冒的其他病毒性感染、后背和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎-包括类风湿病性关节炎、关节退化性疾病(骨关节炎)、痛风和强直性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤，及外科手术和牙科手术后创伤。
此组合物能够但不局限于用于治疗和预防与炎症相关的心血管疾病。此组合物能有效治疗和预防脉管疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排异反应(vascular rejection)、动脉硬化、动脉粥样硬化-包括心脏移植动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成-包括静脉血栓形成、咽痛-包括不稳定性咽痛、冠脉血小板炎症、细菌性炎症-包括衣原体导致的炎症、病毒性炎症，和与外科手术相关的炎症-例如血管移植，包括冠状动脉旁路手术、换血管术操作-包括血管成形术、移植片固定模(斯滕特氏印模膏)放置术(stent placement)、动脉内膜切除术，或其他涉及进入动脉、静脉和毛细血管的侵入性过程。
此组合物能够但不局限于用于治疗患者与血管生成相关的疾病，例如抑制肿瘤血管生成。
此组合物能用于治疗肿瘤形成，包括肿瘤转移；眼科疾病，例如角膜移植排异、眼新血管形成、视网膜新血管形成-包括损伤或感染后新血管形成、糖尿病患者视网膜病、黄斑变性、晶状体后纤维组织形成和青光眼，包括新血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性但非噁性疾病，例如血管瘤，包括婴儿血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和无血管骨坏死；和女性生殖系统疾病，例如子宫内膜异位。
此组合物能用于预防或治疗良性和噁性肿瘤/瘤形成，包括癌，例如结肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞形成的瘤(上皮癌)-例如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌-例如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳房癌和皮肤癌-例如鳞状细胞和基底细胞癌，前列腺癌、肾细胞癌，和其已知的影响全身上皮细胞的癌。本发明组合物特别用于治疗的瘤形成是胃肠癌，巴特雷食管炎(Barrett′s esophagus)，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳房癌和皮肤癌，例如鳞状细胞细胞和基底细胞癌。也可以用本发明的组合物治疗放射疗法发生的纤维化。可以用此组合物治疗有腺瘤息肉的患者，包括家族性腺瘤息肉病(FAP)的患者。另外，可以用此组合物预防有FAP危险的患者的息肉形成。
此组合物通过阻止收缩性类前列腺素的合成，而抑制类前列腺素介导的平滑肌收缩，因而可以治疗痛经、早产、哮喘和嗜酸性细胞相关的病症。也可以用它们降低骨损失，特别对于经绝后妇女(即，治疗骨质疏松症)，和治疗青光眼。
本发明组合物优选的用途是治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，和一般地控制疼痛(特别是口腔手术后疼痛、一般外科手术后疼痛、矫形手术后疼痛和骨关节炎急性突发)，治疗阿耳茨海默氏症和结肠癌化学预防。
除能用于治疗人类外，本发明组合物也能用于治疗宠物、珍稀动物、农场动物等，特别是包括啮齿动物的哺乳动物。更特别地，本发明组合物用于兽医治疗环加氧酶-2介导的马、狗和猫的病症。
本发明也涉及治疗疾病或病症的方法，其中用环加氧酶-2抑制药物治疗，此方法包括将一或多种本发明组合物对需要的患者口腔内给药。预防、减轻或改善病情或病症的剂量方案，优选与每日一次或每日两次的治疗方案对应，但可以根据多种因素进行改变。这些因素包括患者的类别、年龄、体重、性别、饮食和身体状况，以及疾病的性质和剧烈程度。因此实际采用的剂量方案可以有很大改变，并可偏离上文制定的优选的剂量方案。
已指出，当用环加氧酶-2抑制药物治疗时，对患病患者的初始治疗可以从上文指出的剂量方案开始。根据需要，治疗通常持续数周至数月或数年直至病情或疾病得到控制或消除。可以用本领域熟知的方法监控接受本发明组合物治疗的患者以确定治疗的效果。对从这些监控得到的数据的连续分析，为改进治疗过程中的治疗方案提供机会，以能在任何时间点以药物的最佳有效量给药，因而可以决定治疗的持续时间。以这种途径，在治疗过程中可以合理地修改治疗方案和剂量安排，用显示令人满意的效果的最低量药物给药，给药仅持续成功治疗病症或疾病所必需的时间。
本发明组合物可以与类阿片和其他镇痛剂的联合应用，包括麻醉性镇静痛剂、μ受体拮抗剂、κ受体拮抗剂、非麻醉性止痛剂(即非成瘾性)止痛剂、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻素衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂，及其它。首选的联合疗法包含使用本发明组合物与一或多种选自下述的物质：醋氯芬酸，阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)，S-腺苷甲硫氨酸，阿氯芬酸、阿芬太尼，烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、双乙酰水杨酸铝，氨芬酸、氨氯噻嗪(aminochlorthenoxazin)、3-氨基-4-羟丁酸，2-氨基-4-甲基吡啶；氨丙吡酮，氨基比林，阿米西群，水杨酸铵，安吡昔康，呱氨托美丁，阿尼利定，安替比林，安替比林水杨酸，安曲非宁，阿扎丙宗(apazone)，苄达酸，贝诺酯，苯噁洛芬，苄哌立隆，苄达明，苯甲基吗啡，柏莫洛芬，苯腈米特，α-比萨波醇，溴芬酸，对-溴乙酰苯胺，5-溴水杨酸乙酸盐，溴水杨醇，丁西丁，布氯酸，布可隆，丁苯羟酸，布马地宗，丁丙诺啡，布他西丁，布替布芬，布托啡诺，乙酰水杨酸钙，卡马西平，卡比芬，卡洛芬，卡沙兰，氯丁醇，氯乙苯噁嗪酮，水杨酸胆碱，辛可芬，桂美辛，西拉马朵，环氯茚酸，氯美辛，氯尼他秦，氯尼辛，氯苯吡咯酸，丁香油(clove)，可待因，溴化甲基可待因，磷酸可待因，硫酸可待因，克罗丙胺，克罗乙胺，地索吗啡，右奥沙屈(dexoxadrol)，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氯芬酸钠，二苯米唑，联苯吡胺，二氟尼柳，双氢可待因，双氢可待因酮烯醇乙酸酯，二氢吗啡，乙酰水杨酸二羟铝，地美沙朵，美沙醇，甲嗯丁胺，吗苯丁酯，地匹哌酮，diprocetyl，安乃近，地他唑，哚昔康，依莫法宗，苯乙氨茴酸，依匹唑，依他佐辛，依特柳酯，乙柳酰胺，依索庚嗪，依托沙秦，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托度酸，依托芬那酯，依托尼秦，丁香酚，联苯乙酸，芬布芬，芬克洛酸，芬度柳，非诺洛芬，芬太尼，芬替酸，非普地醇，非普拉宗，夫洛非宁，氟芬那酸，氟诺洛芬，对氟苯乙砜，氟吡汀，氟丙喹宗，氟比洛芬，磷柳酸，龙胆酸，格拉非宁，葡美辛，水杨酸乙二醇酯，愈创蓝油烃，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异丁芬酸，异布洛芬，异丁普生，咪唑水杨酸盐，消炎痛，吲哚洛芬，三苯唑酸，isoladol，异美沙酮，异尼辛，伊索克酸，伊索昔康，凯托米酮，酮洛芬，酮咯酸，p-lactophenetide，利非他明，左吗啡，洛芬太尼，氯那唑酸，氯诺昔康，洛索洛芬，赖氨酸乙酰水杨酸盐，乙酰水杨酸镁，甲氯芬那酸，甲酚那酸，哌替啶，美普他酚，氨水杨酸，美他佐辛，盐酸美沙酮，左美丙嗪，甲嗪酸，甲氧苯啉，美托酮，莫非布宗，莫苯唑酸，吗拉宗，吗啡，盐酸吗啡，硫酸吗啡，水杨酸吗啉，苄吗啡十四水杨酸酯，萘丁美酮，纳布啡，水杨酸1-萘酯，萘普生，那碎因，奈福泮，尼可吗啡，尼芬那宗，尼氟灭酸，尼美舒利，5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺，去甲左啡诺，去甲美沙酮，去甲吗啡，诺匹哌酮，奥沙拉秦，阿片，奥沙西罗，奥沙美辛，奥沙普秦，羟考酮，羟吗啡酮，羟布宗，阿片金碱，胍苯叉芴，帕沙米特，喷他佐辛，哌立索唑，非那西汀，苯吗庚酮，非那佐辛，非那吡啶盐酸盐，非诺可，苯哌利定，非诺吡酮，苯基乙酰水杨酸，保泰松，苯基水杨酸，非尼拉朵，吡酮洛芬，匹米诺定，哌布宗，哌立酮，piprofen，吡拉唑酸，哌腈米特，吡罗昔康，普拉洛芬，丙谷美辛，丙庚嗪，二甲度冷丁，丙帕他莫，丙吡兰，丙氧芬，异丙安替比林，普罗喹宗，吩噻嗪丙酸，雷米那酮，瑞芬太尼，甲硫酸吡嘧乙酯，乙酰水杨酰胺，水杨苷，水杨酰胺，柳胺乙酸，水杨基硫酸，双水杨酯，沙维林，西美曲特，水杨酸钠，舒芬太尼，柳氮磺吡啶，舒林酸，过氧化物歧化酶，舒洛芬，琥布宗，他尼氟酯，替尼达普，替诺西康，特罗芬那酯，汉防己甲素，噻唑丁炎酮，噻洛芬酸，噻拉米特，替利定，替诺立定，托芬那酸，托美丁，曲马多，tropesin，维米醇，联苯丁酸，希莫洛芬，扎托洛芬和佐美酸(见《墨克索引》(The Merck Index)，第12版(1996)，治疗学分类和生物活性索引，其中所列的其标题为“镇痛剂”(Analgesic)、“抗炎剂”和“解热剂”)。
特别优选的联合治疗剂包括同类阿片化合物联合使用本发明的组合，特别优选的类阿片化合物是可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物。
与环加氧酶-2抑制药物联合给药的化合物，可以单独制成制剂，或与本发明组合物中的药物共同制剂。当环加氧酶-2抑制药物与第二药物-例如类阿片药物-共同制剂时，可以将第二药物制备成即时释放、快速起效、持续释放或双重释放的剂型。
在本发明的一个具体实施方案中，特别地当环加氧酶-2引起的疾病是头痛或偏头痛时，药物组合物在联合疗法中与血管调节剂，优选具有血管调节效果的黄嘌呤衍生物，更优选烷基黄嘌呤化合物，联合给药。
本发明的实施方案包括将烷基黄嘌呤化合物与本文的组合物共同给药的联合疗法，无论烷基黄嘌呤是否是血管调节剂，也无论联合治疗剂的治疗效果是否在某种程度上归因于血管调节效果。本文的术语“烷基黄嘌呤”包括有一或多个C1-4烷基(优选甲基)取代基的黄嘌呤衍生物和这些黄嘌呤衍生物的药学可接受的盐。特别优选二甲黄嘌呤和三甲黄嘌呤，包括咖啡因、可可碱和茶碱最优选的烷基黄嘌呤化合物是咖啡因。
选择环加氧酶-2抑制药物和血管调节剂或烷基黄嘌呤的总量和相对量使在治疗和/或预防方面能有效地减轻与头痛或偏头痛相关联的疼痛。适宜的剂量取决于疼痛的严重程度和所选择的特定的血管调节剂或烷基黄嘌呤。例如在采用伐地考昔和咖啡因的联合疗法中，通常伐地考昔以每日剂量约1mg至约100mg，优选约5mg至约50mg给药，而咖啡因以日剂量约1mg至约500mg，优选约10mg至约400mg，更优选约20mg至约300mg给药。
联合治疗剂中的血管调节剂或烷基黄嘌呤组分可以任何适宜的剂型、按任何适宜的途径给药，优选口服。血管调节剂或烷基黄嘌呤能任选与本发明组合物中的环加氧酶-2抑制药物共同制剂。因此本发明的组合物任选含有伐地考昔和血管调节剂或烷基黄嘌呤，例如咖啡因，其总量和相对量与上面列出的剂量一致。
涉及本发明具体实施方案所述的组合物中环加氧酶-2抑制药物和血管调节剂或烷基黄嘌呤量的短语“具有能有效解除疼痛的总量和相对量”，指这些量是这样的：(a)这些组分合在一起能有效解除疼痛，并且(b)如果其他组分实际上或如果出现的量不够大以至排除其对疗效的贡献时，各组分还都能或将能对解除疼痛的效果具有贡献。
                          实施例
以下实施例说明本发明的各方面，但不应理解为是对本发明的限制。
实施例1
按以下方法制备伐地考昔复合颗粒(G1-G3)。制备表1所示的含有伐地考昔，和至少微晶纤维素PH101、PVP(K29-32)及十二烷基硫酸钠(SLS)中的一种的干颗粒混合物，并制备三种批量的制粒液体。在2升Key制粒机中将干粉末混合物制粒。
用分散在97.6g水中的EudragitEPO、SLS和癸二酸二丁酯制备伐地考昔复合颗粒G1；伴随搅拌，在4分钟内将此分散体加入干粉末混合物中形成混合物。然后向混合物中加入另外30g水，将混合物通过托盘干燥(tray dried)并通过20目筛，形成伐地考昔复合颗粒。
用PVP作为干粘结剂制备伐地考昔复合颗粒G2。在5分钟内将水加至干粉末混合物上。所达到的颗粒均匀度很低，半数原料仍是干的，另一半已过度粒化。
用含有在60g水中溶解的PVP的制粒液体制备伐地考昔复合颗粒G3。在5分钟内将溶液加至干粉末混合物上，在2分钟内再加入另外30g水。此原料过度粒化，出现大量聚结体。
表1.伐地考昔复合颗粒G1-G3
  G1   G2   G3
  干粉末
  伐地考昔   183.1   192.0   192.0
  微晶纤维素   98.6   93.0   93.0
  PVP，K29-32   15.0
  十二烷基硫酸钠   3.0   3.0
  制粒液体
  EudragitEPO   20.0   --   --
  十二烷基硫酸钠   1.4   --   --
  癸二酸二丁酯   3.0   --   --
  水   127.6   73.2   90.0
  PVP   --   --   15.0
实施例2
按以下方法制备具有表2所示组分的伐地考昔速融片剂(批次A，下文也称为速融A)。伐地考昔(457.75g)和微晶纤维素PH101(226.92g)在Glatt制粒机中混合2分钟(主叶片和断续器速度分别设定在600和3000rpm)形成预混物。将EudragitEPO(49g)、柠檬酸(16.33g)加入装有250g水的容器中形成溶液。以基本恒定的速度在8.5分钟内将溶液加入预混物中(伴随持续搅拌)形成湿的混合物。加完溶液后，进一步将湿的混合物混合1分钟形成湿颗粒。将产生的湿颗粒通过18目筛过筛，在烘箱中或用流化床干燥器在40℃干燥，形成溶解延缓的伐地考昔复合物。然后将伐地考昔复合物(98.31g)与483.69g安慰剂颗粒(含有约94％甘露醇和6％麦芽糖)混合，形成中间混合物；将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加入中间混合物中形成压片混合物。将压片混合物400mg单独压制形成具有1.5kp中级硬度的片剂。产生的片剂置于腔室内，在25℃和80％相对湿度保持1小时，及40℃和30％相对湿度再保持1小时。
表2 速融片剂A的组成(mg)
  组分   用量
  伐地考昔   40
  微晶纤维素PH101   19.83
  EudragitEPO   4.28
  柠檬酸   1.43
  甘露醇   302.46
麦芽糖 20
  硬脂酸镁   2
  硬脂酸   6
  丁磺氨钾   2
  薄荷调味剂   2
  总量   400
实施例3
按以下方法制备具有表3所示组分的伐地考昔速融片剂(批次B，下文称为速融B)。伐地考昔(398.28g)和微晶纤维素PH101(214.48g)在Glatt制粒机中混合2分钟(主叶片和断续器速度分别设定在600和3000rpm)形成预混物。将EudragitE PO(112.15g)、十二烷基硫酸钠(7.88g)和癸二酸二丁酯(16.88g)加入装有300g水的容器中形成分散体。以基本恒定的速度在15分钟内将分散体加入预混物中(伴随持续搅拌)形成湿混合物。加完分散体后，进一步将湿的混合物混合1分钟形成湿颗粒。将产生的湿颗粒通过18目筛过筛，在烘箱中或用流动床干燥器在40℃干燥，形成溶解延缓的伐地考昔复合物。然后将伐地考昔复合物(112.99g)与469.01g安慰剂颗粒(含有约94％甘露醇和6％麦芽糖)混合，形成中间混合物；将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加入中间混合物中形成压片混合物。将压片混合物400mg单独压制形成具有1.5kp的中级硬度的片剂。产生的片剂置于腔室内，在25℃和80％相对湿度保持1小时，及40℃和30％相对湿度再保持1小时。
表3.速融片剂B的组成(mg)
  组分   用量
  伐地考昔   40
  微晶纤维素PH101   21.54
  EudragitEPO   11.30
  癸二酸二丁酯   1.70
  十二烷基硫酸钠   0.79
  甘露醇   292.67
  麦芽糖   20
  硬脂酸镁   2
  硬脂酸   6
  丁磺氨钾   2
  薄荷调味剂   2
  总量   400
实施例4
按以下方法制备伐地考昔速融的片剂(C批次，下文称为速融C)。将伐地考昔和胶态二氧化硅在袋中混合(bagblended)并通过旋转精细制粒机(Alexanderwerk Model RFG 150V)，用3.15mm筛网过筛形成第一混合物。淀粉乙醇酸钠和十二烷基硫酸钠在袋中混合形成第二混合物。第一混合物与第二混合物在袋中混合并通过旋转精细制粒机(Alexanderwerk Model RFG 150V)形成第三混合物。将第三混合物在V-混合机中混合15分钟，然后用Alexanderwerk滚筒压制机(RollerCompactor)(WP120X40V，装有一25mm瘤状隆起的滚筒、物流漏斗)进行滚筒压制形成颗粒。滚筒压制的条件如下：(a)水压：60bar；(b)进料螺旋：56RPM；(c)滚筒速度：5RPM；(d)造粒速度：75RPM。然后用18英寸Sweeco分级器(装有美国标准50目筛网和140目筛网)将得到的颗粒分级，收集50至140目颗粒部分。
按以下方法将1000克50至140目颗粒部分用流化床包衣。制备有以下组合的分散体(％w/w)：乙基纤维素(9.8)；癸二酸二丁酯(1.96)；和无水乙醇(至100％)。用1133g分散体包衣50至140目颗粒部分，使用Aeromatic精密包衣器(Aeromatic Precision Coater)、MP1流化床单元，形成具有表4所述组分的包衣颗粒。
表4 包衣颗粒的组成(％)
  组分   用量
  伐地考昔   45
  淀粉乙醇酸钠   41.4
  十二烷基硫酸钠   0.9
  胶态二氧化硅   2.7
  乙基纤维素   8.3
  癸二酸二丁酯   1.7
如上所述制备的包衣颗粒(89mg)与299mg安慰剂颗粒(含有93％甘露醇和7％麦芽糖)、以及硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂混合形成压片混合物。将每400mg压片混合物压制到具有中级硬度1.5kp，制备具有表5所示组分的速融C。得到的片剂放置在腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，在40℃和30％相对湿度再保持1小时
表5.速融片剂C的组成(mg)
  组分   用量
  伐地考昔   40
  淀粉乙醇酸钠   36.8
  十二烷基硫酸钠   0.8
  胶态二氧化硅   2.4
  癸二酸二丁酯   1.6
  乙基纤维素   7.4
  甘露醇   277.6
  麦芽糖   21.4
  硬脂酸镁   2
  硬脂酸   6
  丁磺氨钾   2
  薄荷调味剂   2
实施例5
按下述方法制备具有表6所示组分的伐地考昔速融片剂(D批次，以下称为速融D)。将伐地考昔(900g)、胶态二氧化硅(50g)和淀粉乙醇酸钠(50g)混合并干燥碾磨形成伐地考昔混合物。十二烷基硫酸钠(5g)和HPMC2910(50g)溶解在装有足量水的容器中形成溶液；EudragitE PO(160g)，和另外20g十二烷基硫酸钠及另外40g HPMC 2910分散在溶液中形成分散体。再加入水形成最终的在分散体中约含15％(w/w)的EudragitE PO。
然后将伐地考昔混合物悬浮在流化床上，将分散体由顶端喷雾到混合物上形成包衣的伐地考昔颗粒。包衣的伐地考昔颗粒(112.99g)与469.01g安慰剂颗粒(大约93％甘露醇和7％麦芽糖)混合形成中间混合物。将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加入中间混合物中形成压片混合物。然后将400mg压片混合物压制到1.5kp中级硬度，制备片剂。得到的片剂放置在腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，然后在40℃和30％相对湿度另外保持1小时。
表6 速融片剂D的组成(mg)
  组分   用量
  伐地考昔   40
  淀粉乙醇酸钠   2.22
  十二烷基硫酸钠   0.88
  胶态二氧化硅   0.22
  HPMC E5   2.22
  EudragitE PO   7.12
  甘露醇   307.68
  麦芽糖   23.66
  硬脂酸镁   2
  硬脂酸   6
  丁磺氨钾   2
  薄荷调味剂   2
实施例6
大体上按实施例2所述的的方法制备参考的伐地考昔速融片剂，速融E，然而在溶液/混悬液中不加入EudragitE PO。在最终制剂中用微晶纤维素PH101代替EudragitE PO。
实施例7
以比尔格狗进行研究以确定伐地考昔速融片剂A-D的药动学性质。在一个两组部分交叉研究设计中，伐地考昔速融片剂A-D对4只狗中的每只分别给药。给药前及口腔内给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小时采集静脉血。在3000G离心，从血液中分离血浆，将样品贮存在-20℃待用。用HPLC测定法测定血浆中伐地考昔的浓度。结果示于表7。
表7.伐地考昔速融片剂A-D在狗体内的药动学性质
  参数   速融片剂A   速融片剂B   速融片剂C   速融片剂D
  Cmax(ng/ml)   1410   2550   1100   2060
  AUC(h*ng/ml)   4910   7540   3630   7160
  Tmax(h)   1.4   1.4   2.4   1.8
实施例8
以24个健康的成人进行研究以测定实施例2-5的伐地考昔速融片剂A-D的药动学性质，与实施例6的伐地考昔速融片剂E对比。每个受试者给予一片速融片剂，在给药前及口服给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小时采集静脉血。在3000G离心，从血液中分离血浆，分析前将样品贮存在-20℃。用HPLC测定法测定血浆中伐地考昔的浓度。从服用速融片剂A-D的受试者采集血液，对其进行分析，与服用速融片剂E的受试者血液的分析结果进行比较得到基本相似的Tmax、基本相似的Cmax、基本相似的AUC。
实施例9
按以下方法制备三种伐地考昔复合颗粒(G4-G6)。用表8所示的3种批量的制粒液体制备含有伐地考昔、微晶纤维素PH101和崩解剂(聚乙烯聚吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol))的干粉末混合物。
表8 用于制备伐地考昔复合颗粒G4-G6的干粉末混合物和制粒液体的组成(g)
  G4   G5   G6
  干粉末
  伐地考昔   398.28   368.56   368.56
  微晶纤维素PH101   176.96   160.96   160.96
  聚乙烯聚吡咯烷酮   37.5   37.5   --
  交联羧甲基纤维素钠   --   --   37.5
  制粒液体
  EudragitE PO   112.5   150.0   150.0
  十二烷基硫酸钠   7.88   10.49   10.49
  癸二酸二丁酯   16.88   22.49   22.49
  水   300.0   400.0   400.0
按如下方法用制粒液体将干粉末混合物湿法制粒。将伐地考昔、微晶纤维素PH101和崩解剂加入制粒滚筒中，以600RPM叶轮速度和3000RPM断续器速度预混合2分钟，形成干混合物。搅拌下向水中加入SLS和癸二酸二丁酯制备制粒液体；缓慢向SLS溶液中加入EudragitE PO聚合物。然后，用另外18.5-20分钟将制粒液体以30ml/min的喷雾速率喷雾到干粉末上，形成湿颗粒。将湿颗粒混合、干燥并随后通过QuadroComil将其分散去结块。
通过循序筛分颗粒样品穿过筛孔尺寸逐步降低的筛板，测定伐地考昔复合颗粒G4、G5和G6的颗粒尺寸。数据示于表9，它表示通过每个筛板后保留的颗粒重量的累计百分比。
表9.保留在各种筛孔尺寸的筛板上的颗粒的数量(％重量)
  筛孔尺寸(μm)   G4   G5   G6
  850   0.30   0.89   0.30
  425   8.36   23.49   11.00
  250   24.58   54.61   36.90
  180   46.47   77.11   64.30
  106   81.29   96.33   92.30
  75   90.35   99.31   97.60
然后将得到的各批伐地考昔复合物颗粒与含有约93％甘露醇和7％麦芽糖的安慰剂颗粒混合，形成中级混合物。将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加入中级混合物中形成压片混合物。将一定量的相当于39.9-40.1mg的伐地考昔的压片混合物，压制成具有约1.5kp的中级硬度的速融片剂(批次F-H；下文分别称为速融片剂F、G和H)。产生的片剂置于腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，并在40℃和30％相对湿度再保持1小时。速融片剂的组成示于表10。
表10.速融片剂F-H的组成(mg)
  组分   速融片剂F   速融片剂G   速融片剂H
  伐地考昔复合颗粒(G4)   75.2   -   -
  伐地考昔复合颗粒(G5)   -   81.6   -
  伐地考昔复合颗粒(G6)   -   -   81.6
  甘露醇   290.8   284.8   284.8
  麦芽糖   22   21.6   21.6
  硬脂酸镁   2   2   2
  硬脂酸   6   6   6
  丁磺氨钾   2   2   2
  薄荷调味剂   2   2   2
  总量   400   400   400
实施例10
用1000ml 1％十二烷基硫酸钠溶液和USP II型仪器分别测定实施例10的速融片剂F-H及实施例3和4的速融片剂B和C的体外溶解曲线。数据示于图1。总之，所有检测的速融的片剂显示快速溶解性质。速融片剂F和H显示最快的溶解速度，15分钟后100％药物溶解。
实施例11
按下述方法制备3种伐地考昔复合颗粒(G7-G9)。制备如表11所示的含有伐地考昔、微晶纤维素PH101，和任选含有崩解剂(聚乙烯聚吡咯烷酮)的干粉末混合物和3批制粒液体。然后按如下方法将干粉末混合物用制粒液体湿法制粒。
表11.用于制备伐地考昔复合物颗粒G7-G9的干粉末混合物及制粒液体的组成(g)
  G7   G8   G9
  干粉末
  伐地考昔   364.16   412.71   408.77
  微晶纤维素PH101   168.07   180.05   195.09
  二氧化硅   28.01   50.81   67.1
  聚乙烯聚吡咯烷酮   -   33.87   -
  制粒液体
  Eudragit E PO   112.5   127.5   52.5
  十二烷基硫酸钠   7.88   8.93   3.67
  癸二酸二丁酯   16.88   19.13   7.87
  水   350.0   400.0   350
  制粒后
  二氧化硅   15   17   15
  木糖醇   37.5   -   -
伐地考昔、微晶纤维素，及任选的崩解剂、甜味剂和/或调味剂加入制粒滚筒中，以600RPM叶轮速度和3000RPM断续器速度预混合2分钟，形成干混合物。搅拌下向水中加入SLS和癸二酸二丁酯制备制粒液体；缓慢加入EudragitE PO聚合物，然后将制粒液体搅拌约2小时。然后，伴随搅拌将制粒液体喷雾到干粉末上，形成湿颗粒。制粒后加入二氧化硅和任选地加入木糖醇。将湿颗粒干燥并随后将其去结块，形成伐地考昔复合颗粒。
将形成的批量的伐地考昔复合颗粒与含有约93％甘露醇和7％麦芽糖的安慰剂颗粒混合，形成中间混合物。将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加到中间混合物中形成压片混合物。将相当于约40mg伐地考昔的压片混合物压缩成具有约为1.5kp的中级硬度的速融片剂(批次I-K；下文分别称为速融片剂I、J和K)。产生的片剂置于腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，和在40℃和30％相对湿度再保持1小时。速融片剂的组成示于表12。
表12.速融片剂I-K的组成(mg)
  组分   速融片剂I   速融片剂J   速融片剂K
  伐地考昔复合颗粒(G7)   82.4   -   -
  伐地考昔复合颗粒(G8)   -   82.5   -
  伐地考昔复合颗粒(G9)   -   -   73.1
  甘露醇   284   284   292.4
  麦芽糖   21.6   21.6   22
  硬脂酸镁   2   2   2
  硬脂酸   6   6   6
  丁磺氨钾   2   2   2
  薄荷调味剂   2   2   2
  总量   400   400   400
实施例12
用1000ml 1％十二烷基硫酸钠溶液和USP II型仪器在75rpm测定实施例11的速融片剂I-K和实施例3的速融片剂B的体外溶解曲线。数据示于图2。总之，所有速融片剂显示快速溶解性质。速融的片剂J和K的溶解更快，溶解后15分钟超过85％的药物溶解。
实施例13
按下述方法制备示于表13的4种伐地考昔复合颗粒(G10-G13)。搅拌下将SLS和癸二酸二丁酯加入水中制备分散体。向SLS溶液中缓慢加入EudragitEPO聚合物。开始时加入部分EudragitEPO，然后搅拌1小时；然后将剩余的EudragitEPO加入，至少将分散体再混合2小时。然后，在搅拌下向水中加入另外的EudragitEPO粉末。向水中加入柠檬酸并搅拌，直至得到澄清的溶液。
伐地考昔、微晶纤维素PH101和，如果使用了还有的二氧化硅、甜味剂和/或调味剂，加入制粒滚筒中，预混2分钟形成干粉末混合物。然后将如上所述制备的分散体喷雾形成粉末，通过搅拌，在约11-13分钟的时间内，形成湿颗粒。从制粒机滚筒中取出湿颗粒并碾磨。用Eudragit溶液作为制粒液体，用湿颗粒进行第二次制粒。在数分钟内将Eudragit溶液喷雾到颗粒上。加入后，将颗粒混合1分钟。然后将湿颗粒干燥并随后去结块。
表13.伐地考昔复合颗粒G10-G13的组成(g)
  组分   G10   G11   G12   G13
  伐地考昔   422.9   355.9   355.9   355.9
  微晶纤维素PH101   202.1   170.1   228.5   176.8
  二氧化硅   69.4   58.4   -   29.2
  用于悬浮的Eudragit EPO   127.5   107.3   107.3   107.3
  癸二酸二丁酯   19.1   16.1   16.1   16.1
  十二烷基硫酸钠   8.9   7.5   7.5   7.5
  制备溶液的Eudragit EPO   26.4   26.0   26.0   26.0
  柠檬酸   8.8   8.7   8.7   8.7
  丁磺氨钾   -   -   -   7.5
  薄荷   -   -   -   15.0
循序筛分颗粒样品通过筛孔尺寸逐步降低的筛板，测定伐地考昔复合颗粒G10-G13的颗粒体积。数据示于表14，它表示通过每个筛板后保留的颗粒重量的累计百分比。
表14.保留在各种筛孔尺寸的筛板上的颗粒的数量(％重量)
  筛孔尺寸(μm)   G10   G11   G12   G13
  850   0.3   0.2   0.0   0.1
  425   11   24.8   27.8   19.4
  250   36.9   46.2   59.9   38.9
  180   64.3   61.5   81.5   58.5
  106   92.3   80.2   99.1   87.7
  75   97.6   85.6   99.9   96.1
然后将一定量的伐地考昔复合颗粒与含有约93％甘露醇和7％麦芽糖的干颗粒混合，形成中间混合物。将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加入中间混合物中形成压片混合物。然后将相当于38.5至40mg伐地考昔的压片混合物压制成具有约1.5kp中级硬度片剂，制备速融片剂(批次L-O；下文分别称为速融片剂L、M、N和O)。然后将产生的片剂置于腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，并在40℃和30％相对湿度再保持1小时。片剂的组成示于表15。
表15.速融片剂L-O的组成(mg)
  组分   速融片剂L  速融片剂M  速融片剂N  速融片剂O
  伐地考昔复合颗粒(G10)   83.6  -  -  -
  伐地考昔复合颗粒(G11)   -  81.2  -  -
  伐地考昔复合颗粒(G12)   -  -  81.2  -
  伐地考昔复合颗粒(G13)   -  -  -  81.2
  甘露醇   212.25  214  214  214
  麦芽糖   16  16  16  16
  硬脂酸镁   1.5  1.5  1.5  1.5
  硬脂酸   4.5  4.5  4.5  4.5
  丁磺氨钾   1.5  1.5  1.5  1.5
  薄荷调味剂   1.5  1.5  1.5  1.5
  总量   400  400  400  400
实施例14
用1000ml 1％十二烷基硫酸钠溶液和USP II型仪器分别测定实施例13的速融片剂L-O的体外溶解曲线。数据示于图3。在4种片剂中，速融片剂M和O显示最快的溶解时间。
实施例15
按下述方法制备如表16所示的5种伐地考昔复合颗粒(G14-G18)。将伐地考昔、微晶纤维素和，如果使用了还有的崩解剂、甜味剂和/或调味剂加到制粒滚筒中，预混2分钟形成干颗粒混合物。在搅拌下将SLS和癸二酸二丁酯加入有水的容器中制备分散体。在搅拌下向SLS分散体中缓慢加入Eudragit EPO聚合物。然后将分散体喷雾到颗粒混合物上，喷雾速率为30ml/min喷雾时间约为20分钟，形成湿颗粒。将湿颗粒混合、干燥，随后将其去结块，形成伐地考昔复合颗粒。
表16.伐地考昔复合颗粒G14-G18的组成(g)
  组分   G14   G15   G16   G17   G18
  伐地考昔   368.6   368.6   368.6   368.6   368.6
  微晶纤维素PH101   146   138.4   177.5   155   198.5
  Eudragit EPO   150   150   150   150   150
  交联羧甲基纤维素钠   37.5   37.5   21   21   -
  癸二酸二丁酯   22.5   22.5   22.5   22.5   22.5
  十二烷基硫酸钠   10.5   10.5   10.5   10.5   10.5
  丁磺氨钾   -   7.5   -   7.5   -
  薄荷调味剂   -   15   -   15   -
随后循序筛分颗粒样品使之通过筛孔尺寸逐步降低的筛板，测定伐地考昔复合颗粒G14-G18的颗粒体积。数据示于表17，它表示通过每个筛板后保留的颗粒重量的累计百分比。
表17.保留在各种筛孔尺寸的筛板上的颗粒的数量(％重量)
 筛孔尺寸(μm)   G14   G15   G16   G17   G18
 850   0.1   0.3   0.5   0.1   0.2
 425   2.3   7.3   5.7   27.2   16.1
 250   9.0   34.5   29.3   78.9   62.4
 180   62.1   83.0   77.8   94.4   90.1
 106   91.4   98.4   96.4   99.7   99.6
 75   97.9   99.5   99.1   100   100
将一定量的伐地考昔复合颗粒与安慰剂颗粒(含有约93％甘露醇和7％麦芽糖)混合，形成中间混合物。将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加到中间混合物中形成压片混合物。然后将相当于约40mg伐地考昔的压片混合物压制到具有约1.5kp的中级硬度，制备速融片剂(批次P-T)。然后将产生的片剂置于腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，然后在40℃和30％相对湿度再保持另外1小时。片剂的组成示于表18。
表18.速融片剂P-T的组成(mg)
  组分   速融片剂P   速融片剂Q   速融片剂R   速融片剂S   速融片剂T
  伐地考昔复合颗粒
  G14   81.2   -   -   -   -
  G15   -   81.3   -   -   -
  G16   -   -   81.2   -   -
  G17   -   -   -   81.2   -
  G18   -   -   -   -   81.6
  甘露糖醇   284.8   284.8   284.8   284.8   284.8
  麦芽糖   21.6   21.6   21.6   21.6   21.6
  硬脂酸镁   2   2   2   2   2
  硬脂酸   6   6   6   6   6
  丁磺氨钾   2   2   2   2   2
  薄荷调味剂   2   2   2   2   2
  总量   400   400   400   400   400
实施例16
用1000ml 1％十二烷基硫酸钠溶液和USP II型仪器测定实施例15的速融片剂P-T的体外溶解曲线。数据示于图4。含有交联羧甲基纤维素钠的速融片剂显示伐地考昔的溶解非常迅速。
实施例17
按下述方法制备有表19所示成分的伐地考昔速融片剂(批次U，下文称为速融片剂U)。伐地考昔(368.56)和微晶纤维素PH101(198.46g)在Glatt制粒机中混合在一起形成预混物。将EudragitEPO(150g)、十二烷基硫酸钠(10.49g)和癸二酸二丁酯(22.49g)加入盛有水的容器中形成混悬液。在持续搅拌状态下，以基本恒定的速率在15分钟的时间内将混悬液加入预混物中形成湿混合物。加完混悬液后，湿混合物进一步混合1分钟形成湿颗粒。得到的湿颗粒过筛通过18目的筛板，在烘箱中或以流化床干燥机在40℃干燥，形成溶解延缓的伐地考昔复合物。然后将伐地考昔复合物(122.10g)与459.90g安慰剂颗粒(约94％甘露醇和6％麦芽糖)混合形成中间混合物；将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加入中间混合物中形成压片混合物。分别将相当于40mg伐地考昔的压片混合物压制，形成具有1.5kp的中级硬度的片剂。产生的片剂置于腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，在40℃和30％相对湿度再保持1小时。
表19.速融片剂U的组成(mg)
  组分   数量
  伐地考昔   40
  微晶纤维素PH101   21.6
  EudragitEPO   16.4
  癸二酸二丁酯   2.4
  十二烷基硫酸钠   1.2
  甘露醇   285
  麦芽糖   21.4
  硬脂酸镁   2
  硬脂酸   6
  丁磺氨钾   2
  薄荷调味剂   2
  总量   400
实施例18
按下述方法制备表20所示的3种伐地考昔复合颗粒G19-G21。伐地考昔、微晶纤维素，和如果使用了还有的崩解剂，加入制粒滚筒中预混2分钟形成干颗粒混合物。在搅拌条件下，将甘露醇和Surelease、乙基纤维素分散体置于容器中制备分散体。在约13.5分钟内将分散体加到颗粒混合物中，形成湿颗粒。然后将湿颗粒干燥，并去结块，形成伐地考昔复合颗粒。
表20.伐地考昔复合颗粒G19-G21的组成(g)
  组分   G19   G20   G21
  伐地考昔   426.56   419.25   419.2
  微晶纤维素PH101   229.69   225.75   188.25
  Surelease   330   330   330
  聚乙烯聚吡咯烷酮   -   -   37.5
  甘露醇   11.25   22.5   22.5
循序筛分颗粒样品通过筛孔尺寸逐步降低的筛板，测定伐地考昔复合颗粒G19-G21的颗粒体积。数据示于表21，它表示通过每个筛板后保留的颗粒重量的累计百分比。
表21.保留在各种筛孔尺寸的筛板上的颗粒的数量(％重量)
  筛孔尺寸(μm)   G19   G20   G21
  850   0.1   0.3   0.5
  425   5.4   16.4   23.3
  250   16.3   39.7   51.7
  180   44.3   69.4   72.7
  106   68.8   93.1   84.8
  75   80.7   97.9   87.8
伐地考昔复合颗粒(52.75g)与238.25g安慰剂颗粒(含有约93％甘露醇和7％麦芽糖)混合形成中间混合物。将硬脂酸镁、硬脂酸、丁磺氨钾和薄荷调味剂加入中间混合物中形成压片混合物。
压缩一定量的相当于40mg伐地考昔的压片混合物，压制成具有约1.5kp的中级硬度的速融片剂(批次V-X)。产生的片剂置于腔室中，在25℃和80％相对湿度保持1小时，并在40℃和30％相对湿度再保持1小时。
实施例19
采用实施例16所述的体外溶解测定法评价实施例18的速融片剂V-X。数据示于图5。在此溶解测定过程中，15分钟后所有速融制剂的释放量少于初始伐地考昔的30％。
实施例20
将实施例9、11、13和17的速融片剂H、J、L和U分别对狗给药，测定口服生物利用率参数。还测定了市售可得的40mg Bextra片剂的生物利用率参数。数据示于表22，表示为相对于Bextra片剂的相应数据的百分比。重要的是，由于狗和人体胃肠系统之间差异，这些数据不适于代表将从人体监测得到的相对生物利用率。
表22.速融片剂H、J、L和U的相对生物利用率(％)
  速融片剂H   速融片剂J   速融片剂L   速融片剂U
  相对AUC   56.5   69.8   58.7   62.0
  相对Cmax   64.4   71.0   56.9   67.5
实施例21
在按以下程序进行的感官评价考察中，分别评价实施例9、11、13和17的速融片剂H、J、L和U。选择4-5个专业感觉评价人员，给每人一片速融片剂置于其舌上。评价人员通常在其口腔上腭上抿碎片剂，同时记录感觉信息和全部崩解的时间。感觉信息包括每种片剂的感觉特性，如风味特性、苦味、丰满度(fullness)、质地、口感和余味。将每种特性定义为绝对单位级别1-5，通过与包含樱桃、草莓、橙、薄荷或留兰香中的一种，但不包含溶解延缓剂的伐地考昔速融片剂(感觉遮蔽片对照(comparator taste-masked tablets)比较，并通过与其他和本发明无关的速融片剂比较，表达出与其他市售消散产品感觉方面的差异。
片剂全部崩解后，感觉评价人员记录30分钟内的后味感觉。某种速融片剂作3份平行的评价，所有样品采用盲法提供给感觉评价人员。
速融片剂H、J、L和U各自的平均崩解时间示于表23。
表23.速融片剂H、J、L和U的崩解时间
  速融片剂H   速融片剂J   速融片剂L   速融片剂U
  崩解时间(秒)   23.6   18.8   21.7   19.4
总之，伐地考昔速融H、J、L和U比任何含有调味剂而无溶解延缓剂的伐地考昔感觉遮蔽对照片剂显示更好的味道特性(数据不在此显示)。
实施例22
将实施例9的速融片剂H对23个人体受试者各自给药。测定口服生物利用率参数并与40mg市售Bextra片剂进行比较。数据示于表24。
表24.人服用速融片剂H和40mg Bextra片剂的口服生物利用率
  参数   速融片剂H   Bextra片剂
  Tmax(hr)   4.5   3.3
  Cmax(ng/ml)   421   468
  AUC(ng/ml)/hr   6171   6126
这些数据显示速融片剂H和市售Bextra片剂在对人类受试者口服给药时具有相似的生物可利用性。

Claims (32)

1.口腔内速融组合物，其中含有
(a)治疗有效量的感官不能接受的具有低水溶性的药物，
(b)至少一种药学可接受的溶解延缓剂，和
(c)至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂；
其中该组合物是感官可接受的。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中的至少一种药学可接受的溶解延缓剂是聚合物。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中该聚合物以总量为约0.5％至约15％的重量存在。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中该聚合物以总量为约1.0％至约5％的重量存在。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中的至少一种药学可接受的溶解延缓剂选自：乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，EudragitEP O和等同的聚甲基丙烯酸酯产品，羟丙基乙基纤维素和羟丙基纤维素。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种药学可接受的溶解延缓剂是EudragitEP O或等同的聚甲基丙烯酸酯产品。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂是碳水化合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂是糖类。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂选自：麦芽糖，麦芽糖醇，山梨醇，乳糖和甘露醇。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂包含具有高模压性能的糖类和具有低模压性能的糖类。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中具有高模压性能的糖类与具有低模压性能的糖类的重量比为：每100份具有低模压性能的糖类使用约2至约20份具有高模压性能的糖类。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中具有高模压性能的糖类与具有低模压性能的糖类的重量比为：每100份具有低模压性能的糖类使用约5至约7.5份具有高模压性能的糖类。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂以总量为约10％至约90％的重量存在。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂以总量为约10％至约75％的重量存在。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中药物是其吸收为溶解度限速的药物。
16.根据权利要求1所述的组合物，具有约1至约6kp的硬度。
17.根据权利要求1所述的组合物，当进行美国药典24版所述的701号体外崩解实验时，显示少于约300秒的崩解时间。
18.根据权利要求1所述的组合物，当进行美国药典24版所述的701号体外崩解实验时，显示少于约100秒的崩解时间。
19.根据权利要求1所述的组合物，将其置于人类受试者的口腔中后，在约60秒内崩解。
20.根据权利要求1所述的组合物，将其置于人类受试者的口腔中后，在约15秒内崩解。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中药物的量约占组合物重量的约1％至约75％。
22.制备口腔内崩解的速融片剂组合物的方法，包括以下步骤：
提供微粒形式的具有低水溶性的感官不能接受的药物的步骤；
向药物中加入至少一种药学可接受的溶解延缓剂形成药物复合物的步骤；
将药物复合物与至少一种显示口腔内快速溶解的药学可接受的赋形剂混合的步骤，所述混合步骤形成压片混合物；
将药物、药物复合物或压片混合物制粒的步骤；和
压制压片混合物形成速融组合物的步骤；
其中所述的制粒步骤在所述的加入溶解延缓剂这一步骤之前、同时、和/或其后进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中的制粒步骤包括湿法制粒。
24.根据权利要求23所述的方法，还包括在湿法制粒步骤过程中和/或之后干燥药物复合物或压片混合物的步骤。
25.根据权利要求24所述的方法，其中干燥步骤包括在烘箱中的托盘干燥法。
26.根据权利要求24所述的方法，其中干燥步骤包括流化床干燥。
27.根据权利要求23所述的方法，其中湿法制粒步骤包括高速剪切湿法制粒。
28.根据权利要求23所述的方法，其中的湿法制粒步骤包括流化床制粒。
29.根据权利要求22所述的方法，其中制粒步骤包括干燥制粒。
30.根据权利要求29所述的方法，其中干燥制粒步骤滚筒压制。
31.权利要求22所述方法，其中药物包含其吸收为溶解度限速的药物。
32.根据权利要求22的方法制备的口腔内速融组合物。
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