MXPA04002798A

MXPA04002798A - Composiciones de valdecoxib de disgregacion intraoral.

Info

Publication number: MXPA04002798A
Application number: MXPA04002798A
Authority: MX
Inventors: T Le Trang
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2001-09-26
Filing date: 2002-09-23
Publication date: 2004-07-05
Also published as: EP1490035A1; WO2003026697A2; CO5570659A2; ZA200402364B; OA13060A; CO5570684A2; KR20040044990A; IS7178A; OA12707A; GEP20063856B; PL369298A1; TNSN04045A1; NO20041258L; CN1703203A; NO20041532L; IS7177A; EP1429736A2; JP2005512964A; MXPA04002652A; AP2004002999A0

Abstract

Se proveen comprimidos fast-melt de valdecoxib que se desintegran oralmente y procedimientos para preparar dichas formas de dosis; las composiciones son utiles en el tratamiento o profilaxis de condiciones y trastornos mediados por ciclooxigenasa-2.

Description

COMPOSICIONES DE VALDECOXIB DE DISGREGACION INTRAORAL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de disgregación ¡ntraoral que contienen valdecoxib como ingrediente activo, a procesos para preparar dichas composiciones, y a métodos de tratamiento de trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 que comprenden administrar la vía oral dichas composiciones a un sujeto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El compuesto 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)bencenosulfonamida, también denominado valdecoxib en este documento, se describió en la patente de Estados Unidos N°. 5.633.272 de Talley, et al., que se incorpora en este documento como referencia, junto con procesos para preparar este compuesto y otros compuestos relacionados. El valdecoxib tiene la estructura: Los compuestos presentados en la patente de Estados Unidos N° 5.633.272 citada anteriormente, incluyendo el valdecoxib, se describen en la misma como fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos útiles, que tienen un alto grado de selectividad para inhibir la ciclooxigenasa-2 (COX-2) con respecto a la ciclooxigenasa-1 (COX-1 ). La patente de Estados Unidos N°. 5.633.272 citada anteriormente también contiene referencias generales a formulaciones para administrar tales compuestos, incluyendo formas de dosificación que se pueden administrar por vía oral tales como comprimidos y cápsulas. El valdecoxib tiene una solubilidad en agua extremadamente baja. Véase, por ejemplo Dionne (1999), "COX-2 inhibitors - IBC Conference, 12-13 de abril 999, Coronado, CA, U.S.A.", IDruqs, 2 (7), 664-666. La patente de Estados Unidos N°. 5.576.014, que se incorpora en este documento como referencia, describe una pieza moldeada comprimida que se disuelve dentro de la boca preparada mediante un proceso de granulación por vía húmeda, en el que se granula un sacárido de baja moldeabilidad con un sacárido de elevada moldeabilidad para formar un granulado, que después se comprime para dar una pieza moldeada. La pieza moldeada resultante puede incorporar un fármaco y se dice que muestra una rápida disgregración y disolución en la cavidad bucal pero mantiene una dureza suficiente como para no romperse durante su producción y distribución. La pieza moldeada comprimida de la patente de Estados Unidos N°. 5.576.014 es un tipo de forma de dosificación conocida como "comprimido fast-melt" (comprimido que se disgrega rápidamente en la boca), que presenta una rápida disgregación, normalmente asociada con los materiales de vehículo, típicamente azúcares y, simultáneamente, una rápida disolución o dispersión del fármaco en la boca, normalmente sin necesidad de agua aparte de la contenida en la saliva. Un fármaco formulado como tal comprimido se traga fácilmente. La publicación de patente Internacional N°. WO 01/41761 cedida junto con la presente, describe composiciones de valdecoxib que se pueden administrar por vía oral, que tienen propiedades de inicio rápido de su acción. Ninguna de las composiciones allí descritas es una composición de disgregación intraoral. Un problema bien conocido con muchas de las composiciones de disgregación intraoral, incluso las que contienen azúcares y/o agentes edulcorantes y/o aromatizantes, es un sabor desagradable debido a la presencia de un fármaco activo en su interior. Generalmente, cuanto menor sea la cantidad de fármaco activo presente en una forma de dosificación de disgregación intraoral particular, y/o menor sea la solubilidad acuosa de un fármaco, menos amargo y/o agrio será el sabor de la forma de dosificación. Véase, por ejemplo, Lieberman et al. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 1 , pág. 381. Marcel Dekker, Nueva York. Por lo tanto, sería de esperar que el valdecoxib, un fármaco con una solubilidad en agua muy baja y con requisitos de dosificación relativamente bajos, formulado como una composición de disgregación intraoral, tuviera propiedades organolépticas aceptables o, en el peor de los casos, sólo moderadamente desagradables. Sin embargo, sorprendentemente, ahora se ha descubierto que el valdecoxib tiene un sabor extremadamente desagradable. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de composiciones de valdecoxib de disgregación intraoral que tengan propiedades organolépticas aceptables. A ciertas formas de dosificación farmacéuticas se les han aplicado tecnologías de enmascaramiento del sabor que actúan inhibiendo la disolución oral de fármacos moderada o altamente solubles en agua. Véase, por ejemplo, Lieberman et al. (1989), op. cit. En tales casos, se cree que el sabor mejorado se debe a una reducción de la cantidad de fármaco que se disuelve en la boca antes de entrar en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, dada la solubilidad acuosa ya extremadamente baja del valdecoxib, no se esperaba que ninguna reducción adicional de la disolución oral del valdecoxib mejorara las propiedades organolépticas. Además, era de esperar que una reducción adicional en la solubilidad acuosa del valdecoxib diera como resultado un retraso inaceptable del inicio terapéutico. Sin embargo, sorprendentemente, ahora se han descubierto procesos para preparar composiciones de valdecoxib de disgregación intraoral organolépticamente aceptables, presentando dichas composiciones propiedades organolépticas mejoradas, y presentando también un inicio rápido del efecto terapéutico.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por consiguiente, ahora se proporciona un proceso para preparar una composición de valdecoxib de disgregación intraoral (por ejemplo, un comprimido fast-melt), comprendiendo el proceso una etapa que proporciona valdecoxib en forma de partículas; una etapa de adición al valdecoxib de un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable para formar un compuesto de valdecoxib; una etapa de mezcla con el compuesto de valdecoxib de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presente una disolución oral rápida, formándose en dicha etapa de mezcla una mezcla que se puede transformar en comprimidos; una etapa de granulación del valdecoxib, del compuesto de valdecoxib o de la mezcla que se puede transformar en comprimidos; y una etapa de compresión de la mezcla que se puede transformar en comprimidos para formar un comprimido. En el proceso de la invención, la etapa de granulación tiene lugar antes, simultáneamente y/o después de dicha etapa de adición del retardador de la disolución. Las composiciones preparadas mediante tal proceso representan una modalidad de la presente invención. En una modalidad preferida, la etapa de granulación comprende granulación por vía húmeda y el proceso comprende además una etapa de secado del compuesto de valdecoxib o de la mezcla que se puede transformar en comprimidos durante y/o después de la etapa de granulación por vía húmeda. Ahora también se proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presente una disolución oral rápida; siendo la composición organolépticamente aceptable. La composición es, preferiblemente, un comprimido de fast-melt. Una composición de disgregación intraoral particularmente útil de la presente invención es una forma de dosificación oral que se disgrega rápidamente y que se disuelve en la boca sin necesidad de beber agua u otro líquido (por ejemplo, un fast-melt). La expresión "fast-melt" como se usa en este documento, se refiere a una composición tal como un comprimido en el que el agente activo o fármaco se distribuye o dispersa en una matriz formada por un vehículo que, tras la administración orai de la composición a un sujeto, se disgrega en la cavidad oral, liberando de esta manera el fármaco, típicamente en forma de partículas, para que entre en el tracto gastrointestinal por tragado, absorbiéndose posteriormente. La expresión "cavidad oral" incluye todo el interior de la boca, incluyendo no sólo la cavidad bucal (la parte de la cavidad oral anterior a los dientes y encías) sino también los espacios sublingual y supralingual. Una forma de dosificación "organolépticamente aceptable" o una forma de dosificación que tiene "propiedades organolépticas aceptables" en este documento es una que, tras la interacción intraoral en una cantidad que proporciona una sola dosificación del agente terapéutico, no tiene un sabor, olor o gusto excesivamente desagradable, por ejemplo, un sabor marcadamente amargo, según se percibe por una mayoría de sujetos humanos, o según se determina mediante análisis de un estudio de evaluación del sabor con un diseño ciego como se describe a continuación en este documento. Se ha descubierto que los procesos y composiciones de la invención superan las propiedades organolépticas inaceptables del valdecoxib sin sacrificar inaceptablemente las características de inicio rápido o la eficacia terapéutica. De esta manera, en un avance significativo en la técnica, el valdecoxib se presenta ahora en una formulación fast-melt organolépticamente aceptable. Las ventajas particulares de las composiciones de la invención son que tienen propiedades organolépticas mejoradas, sin presentar un tiempo de inicio terapéutico sustancialmente aumentado, y tales composiciones se pueden preparar eficazmente mediante los procesos descritos en este documento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se ha indicado anteriormente, la presente invención proporciona un proceso para preparar una forma de dosificación de valdecoxib de disgregación intraoral, preferiblemente una comprimido fast-melt. El proceso comprende una etapa que proporciona valdecoxib en forma de partículas; una etapa al valdecoxib de un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable para formar un compuesto de valdecoxib; una etapa de mezcla con el compuesto de valdecoxib de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida, formándose en dicha etapa de mezcla una mezcla que se puede transformar en comprimidos; una etapa de granulación del valdecoxib, del compuesto de valdecoxib o de la mezcla que se puede transformar en comprimidos; y una etapa de compresión de la mezcla que se puede transformar en comprimidos para formar un comprimido. La etapa de granulación tiene lugar antes, simultáneamente y/o después de dicha etapa de adición del retardador de la disolución. Otra modalidad de la invención es una composición fast-melt que comprende (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida; siendo la composición organolépticamente aceptable. Preferiblemente, el "al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable" está asociado íntimamente con el valdecoxib en la composición. Una "asociación íntima" en el presente contexto incluye, por ejemplo, valdecoxib mezclado con el retardador de la disolución, valdecoxib incluido o incorporado en el retardador de la disolución, valdecoxib que forma un recubrimiento sobre las partículas del retardador de la disolución o viceversa, y una dispersión sustancialmente homogénea del valdecoxib en el retardador de la disolución. El valdecoxib en asociación íntima con un retardador de la disolución también se denomina en este documento "compuesto de valdecoxib". La expresión "sustancialmente homogéneo" en este documento, cuando hace referencia a un compuesto o composición farmacéutica que comprende múltiples componentes, significa que los componentes están suficientemente mezclados, de manera que los componentes individuales no están presentes como capas discretas y no forman gradientes de concentración dentro de la composición. Otra modalidad relacionada de la invención proporciona una composición de disgregación ¡ntraoral que comprende (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida; siendo la composición organolépticamente aceptable; y disgregándose la composición en aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en aproximadamente 30 segundos, y más preferiblemente en aproximadamente 15 segundos, después de ponerse en la cavidad oral de un sujeto humano. Otra modalidad relacionada de la invención proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida; siendo la composición organolépticamente aceptable; y donde la composición, cuando se somete al ensayo número 701 de disgregación in vitro de la Farmacopea de Estados Unidos 24, presenta un tiempo de disgregación menor de aproximadamente 300 segundos, preferiblemente menor de aproximadamente 200 segundos, y más preferiblemente, menor de aproximadamente 100 segundos. Otra modalidad de la invención proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida; donde la composición organolépticamente aceptable; y donde la administración de la composición a un sujeto humano produce una concentración umbral de valdecoxib para obtener un efecto terapéutico en aproximadamente 0.5 horas, preferiblemente en aproximadamente 0.3 horas desde la administración. Por "una concentración umbral para obtener un efecto terapéutico" se entiende una concentración mínima del valdecoxib en el suero sanguíneo consistente con un beneficio terapéutico para la indicación particular para la que se administra el valdecoxib. Típicamente, esta concentración umbral es de al menos aproximadamente 20 ng/ml, por ejemplo de aproximadamente 25 ng/ml a aproximadamente 75 ng/ml. Se entenderá que la cantidad de valdecoxib en una unidad de dosificación eficaz para proporcionar una concentración umbral para obtener un efecto terapéutico depende, entre otras cosas, del peso corporal del sujeto tratado. Cuando el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, un perro), es probable que una cantidad de valdecoxib relativamente pequeña en el intervalo terapéuticamente eficaz de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg proporcione concentraciones en suero sanguíneo consistentes con los criterios de concentración umbral y Cmax. Cuando el sujeto es un ser humano adulto o un animal grande (por ejemplo, un caballo), es probable que las concentraciones en suero sanguíneo indicadas de valdecoxib requieran una cantidad de dosificación relativamente mayor. Para un ser humano adulto, una cantidad adecuada de valdecoxib por dosis en una composición de la presente invención para proporcionar las concentraciones en suero sanguíneo indicadas es, típicamente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg. Una modalidad relacionada de la invención proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida; siendo la composición organolépticamente aceptable; y donde la administración de la composición a un sujeto humano proporciona una concentración máxima en suero sanguíneo (Cmax) no menor de aproximadamente 100 ng/ml, preferiblemente no menor de aproximadamente 200 ng/ml y, más preferiblemente, no menor de aproximadamente 300 ng/ml. Otra modalidad relacionada de la invención proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta disolución oral rápida; siendo la composición organolépticamente aceptable; y donde la administración de la composición a un sujeto humano proporciona un tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero sanguíneo (Tmax) no mayor de aproximadamente 5 horas, preferiblemente no mayor de aproximadamente 4.5 horas, más preferiblemente no mayor de aproximadamente 4 horas y, aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente 3 horas.

Ingredientes de las composiciones de la invención Una composición de la invención comprende valdecoxib como ingrediente activo, al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida. Opcionalmente, una composición de la invención puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables incluyendo, pero sin limitación, lubricantes solubles en agua, lubricantes ¡nsolubles en agua, disgregantes, deslizantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, etc. Tales componentes adicionales opcionales deben ser física y químicamente compatibles con los otros ingredientes de la composición y no deben ser nocivos para el receptor.

Valdecoxib Los procesos y composiciones de la invención son particularmente adecuados para utilizar el valdecoxib como fármaco activo. Se conocen per se procesos de preparación de valdecoxib en forma de partículas, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos N°. 5.474.995, citada anteriormente, que se incorpora en este documento como referencia. Es importante señalar que, ilustrativamente, se puede usar cualquier forma de valdecoxib en estado sólido en los procesos y composiciones de la invención, ilustrativamente cualquier forma descrita en la publicación de patente Internacional N°. 98/06708, que se incorpora en este documento como referencia. Una unidad de dosificación de valdecoxib de la invención comprende valdecoxib en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg. Las composiciones de la invención contienen valdecoxib en una forma de partículas. Las partículas primarias de valdecoxib, generadas por ejemplo por molienda o trituración, o por precipitación en solución, se pueden aglomerar para formar partículas agregadas secundarias. La expresión "tamaño de partículas" como se usa en este documento, se refiere al tamaño, en la dimensión más grande, de las partículas primarias, a menos que el contexto indique otra cosa. Se cree que el tamaño de partículas es un parámetro importante que afecta a la eficacia clínica del valdecoxib. De esta manera, en una modalidad, una forma de dosificación de valdecoxib tiene una distribución de tamaños de partículas de valdecoxib tal que el tamaño de partículas Dg0 no sea mayor de aproximadamente 75 µ??. El "tamaño de partícula D90" se define en este documento como un tamaño de partículas tal que 90% en peso de las partículas son más pequeñas, en su dimensión más grande, que ese tamaño de partícula. Además o como alternativa, las partículas de valdecoxib en una forma de dosificación de la invención tienen, preferiblemente, un tamaño de partículas medio ponderal de aproximadamente 1 µp? a aproximadamentelO µ??, más preferiblemente de aproximadamente 5 µp a aproximadamente 7 µ??.

Retardador de la disolución En los procesos y composiciones de la invención, como retardador de la disolución se puede usar cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable que, cuando se asocie íntimamente con el valdecoxib, retrase, inhiba o ralentice la disolución del valdecoxib en agua. Preferiblemente, el retardador de la disolución es un polímero. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de polímeros adecuados para uso como retardadores de la disolución incluyen polimetacrilatos, por ejemplo Eudragit® E PO de Rohm, etilcelulosa, . por ejemplo Surelease® de Colorcon, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropiletilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa. Un retardador de la disolución particularmente preferido es Eudragit® E PO (copolímero de metacrilato de amonio o copolímero de ácido metacrílico) o un producto equivalente de polimetacrilato equivalente.

El "al menos un retardador de la disolución" está presente típicamente en una cantidad total de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15%, preferiblemente de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 10% y, más preferiblemente, de aproximadamente 1.0% a aproximadamente 5% en peso de la composición.

Excipientes que presentan una disolución oral rápida Son excipientes adecuados que presentan disolución oral rápida los excipientes farmacéuticamente aceptables que son solubles, bastante solubles, o muy solubles en agua, por ejemplo, como se describe en Ansel et al. (1995) Pharmaceutical Dosaqe Forms and Druq Deliverv Systems 6a Ed. pág. 228. Williams & Wilkins, Baltimore. Preferiblemente, tales excipientes tienen un sabor dulce. Una clase actualmente preferida de excipientes que presentan una disolución oral rápida para uso en composiciones y procesos de la invención son los carbohidratos. Son excipientes particularmente preferidos que presentan una disolución oral rápida sacáridos, incluyendo sacáridos tanto de baja moldeabilidad como sacáridos de elevada moldeabilidad. Los sacáridos de baja moldeabilidad preferidos actualmente incluyen lactosa y manitol, particularmente manitol en su forma de compresión indirecta o en polvo, como se describe en Kibbe (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a Ed., Pharmaceutical Press, pág. 324-328. Los sacáridos de elevada moldeabilidad preferidos actualmente incluyen maltosa, maltitol y sorbitol. Como alternativa, pueden ser útiles ciertos oligosacáridos. El oligosacárido usado no está particularmente limitado siempre que muestre una disolución rápida en la cavidad oral, y consta de dos o más restos de monosacárido. Cuando se usa un oligosacárido, es preferible uno que conste de 2 a 6 residuos de monosacárido, y no está limitado el tipo y las combinaciones de restos de monosacáridos que constituyen el oligosacárido. Son monosacáridos de elevada moldeabilidad particularmente preferidos maltosa y maltitol, más particularmente maltosa. Cuando está presente tanto un sacárido de elevada moldeabilidad como un sacárido de baja moldeabilidad en una composición de la invención, la proporción en peso entre el sacárido de elevada moldeabilidad y el sacárido de baja moldeabilidad es importante para mantener una combinación de dureza aceptable del comprimido y disgregación intraoral rápida. Una proporción adecuada es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 partes por peso, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 partes en peso y, más preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7.5 partes en peso, del sacárido de elevada moldeabilidad por 100 partes en peso del sacárido de baja moldeabilidad. Si la proporción entre sacárido de elevada moldeabilidad y sacárido de baja moldeabilidad es menor de aproximadamente 2:100 por peso, los comprimidos típicamente no alcanzan su dureza deseada, dando como resultando un aumento de la rotura durante el almacenamiento, el transporte o la manipulación. Como alternativa, si la proporción entre sacárido de elevada moldeabilidad y sacárido de baja moldeabilidad excede de aproximadamente 20:100 en peso, los comprimidos se vuelven demasiado duros y no se consigue la disgregación rápida deseada en la cavidad oral. En las composiciones de la invención típicamente están presentes uno o más excipientes que presentan una disolución oral rápida, en una cantidad total de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, y más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 75%.

Agentes humectantes Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables. Los tensioactivos, polímeros hidrófilos y ciertas arcillas pueden ser útiles como agentes humectantes para ayudar en la humectación de un fármaco hidrófobo tal como valdecoxib, por el líquido de granulación durante la granulación por vía húmeda. Cuando las composiciones de la presente invención se preparan por el proceso de granulación en lecho fluido, es particularmente ventajoso que la composición contenga un agente humectante. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes en las composiciones de la presente invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctilsulfosuccinato sódico, alquilfenil éteres de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), aceites y glicéridos de ácidos graso de polioxietileno por ejemplo mono- y diglicéridos de polioxietileno (8) caprílico/cáprico (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); alquil éteres de polioxietileno, por ejemplo cetoestearil éter de polioxietileno (20) ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de polioxietileno sorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato sódico, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato sódico y oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Un agente de humectación preferido en las composiciones de la presente invención es lauril sulfato sódico. En las composiciones de la presente invención típicamente están presentes uno o más agentes humectantes, si se desea, en una cantidad total de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 0.075% a aproximadamente 2.5%, y más preferiblemente de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 1 %, por ejemplo aproximadamente 0.5% en peso de la composición.

Lubricantes insolubles en agua Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más lubricantes insolubles en agua farmacéuticamente aceptables como material de vehículo. Los lubricantes insolubles en agua adecuados incluyen, individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888), estearatos (de magnesio, calcio, y sodio), ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™), sílice coloidal, talco, ceras y mezclas de los mismos. Opcionalmente se puede usar un lubricante insoluble en agua mezclado con un agente humectante, tal como por ejemplo en mezclas de estearato de calcio/lauril sulfato sódico (por ejemplo, Sterowet™). Son lubricantes insolubles en agua preferidos el estearato de magnesio, el ácido esteárico y mezclas de los mismos. En las composiciones de la presente invención opcionalmente están presentes uno o más lubricantes insolubles en agua en una cantidad total típica de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 2.5% y, más preferiblemente, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 2%, por ejemplo, aproximadamente 1.5%, en peso de la composición.

Lubricantes solubles en agua Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más lubricantes solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Los lubricantes solubles en agua pueden ayudar a mejorar las características de disolución de los comprimidos. Los lubricantes solubles en agua que se pueden usar en las composiciones de la presente invención, individualmente o en combinación, incluyen, por ejemplo, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, fumarato sódico, cloruro sódico, DL-leucina, polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000), y oleato sódico.

Disgregantes Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las comprimidos orales fast-melt proporcionados en esta invención típicamente se disgregan rápidamente en la cavidad oral y no necesitan un disgregante adicional. Los disgregantes adecuados, si se desean, incluyen, individualmente o en combinación, almidones, almidón glicolato sódico, arcillas (tal como Veegum™ HV), celulosas (tales como celulosa purificada, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y carboximetilcelulosa), croscarmelosa sódica, alginatos, almidones de maíz pregelatinizados (tales como National™ 1551 y National™ 1550), crospovidona y gomas (tales como gomas agar, guar, algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto). Los disgregantes se pueden añadir en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante una etapa de mezcla antes de la compresión para formar comprimidos. Son disgregantes preferidos la croscarmelosa sódica y el almidón glicolato sódico. Opcionalmente, están presentes uno o más disgregantes en una cantidad total de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 15%, preferiblemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, y más preferiblemente, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 3.5%, en peso de la composición.

Deslizantes Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más deslizantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para mejorar la fluidez del material a comprimir en moldes de comprimidos, para prevenir que el material a comprimir se adhiera a los moldes y a los troqueles, o para producir comprimidos que tengan brillo. Los deslizantes se pueden añadir en cualquier etapa adecuado durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante una etapa de mezcla antes de la compresión de los comprimidos. Sin ceñirse a ninguna teoría, se cree que, en algunas situaciones, los deslizantes, por ejemplo talco o dióxido de silicón, actúan reduciendo la tensión interfacial entre las partículas del fármaco, teniendo el efecto de inhibir y/o reducir la aglomeración del fármaco, actúan reduciendo las cargas electrostáticas sobre la superficie de los fármacos en polvo y actúan reduciendo la fricción entre las partículas y la rugosidad superficial de las partículas de fármaco. Véase, por ejemplo, York (1975) J. Pharm. Sci., 64 (7), 1216-1221. El dióxido de silicón es un deslizante preferido. Los productos de dióxido de silicio adecuados para uso en la preparación de las composiciones de la invención incluyen sílice de pirólisis o sílice coloidal (por ejemplo, Cab-O-Sil™ de Cabot Corp. y Aerosil™ de Degussa). El dióxido de silicio, cuando está presente en las composiciones de la invención, está presente en una cantidad total de aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2%, y más preferiblemente de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 1 %, por ejemplo, aproximadamente 0.5%, en peso de la composición.

Agentes edulcorantes Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más edulcorantes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitantes de edulcorantes que se pueden usar en las composiciones de la presente invención incluyen manitol, propiienglicol, sacarina sódica, acesulfamo K, neotamo, aspartame, etc.

Agentes saborizantes Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más agentes aromatizantes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos no limitantes de agentes aromatizantes que se pueden usar en las composiciones de la presente invención incluyen menta, hierbabuena, uva, cereza, fresa, limón, etc.

Características de los comprimidos Tamaño y forma En una modalidad preferida, las composiciones de la invención están en forma de unidades de dosificación sólidas discretas sólidas, más preferiblemente comprimidos. Los comprimidos de la invención se pueden preparar de cualquier tamaño deseado, por ejemplo 8 mm, 10 mm, 12 mm, etc. ; de cualquier forma deseada, por ejemplo redonda, ovalada, oblongas, etc.; de cualquier peso deseado; y de cualquier espesor deseado. Opcionalmente, las unidades de dosificación sólidas de la invención pueden tener grabados o monogramas en uno o en ambos lados.

Disgregación Las composiciones de comprimidos preferidas de la invención se disgregan en menos de 300 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 200 segundos, y más preferiblemente en menos de aproximadamente 100 segundos, por ejemplo en aproximadamente 30 segundos, después de someterse a un ensayo de disgregación convencional in vitro (por ejemplo, realizado de acuerdo con el ensayo n°701 de la Farmacopea de Estados Unidos 24 (2000)). Como alternativa o adicionalmente, las composiciones fast-melt preferidas de la invención se disgregan en aproximadamente 60 segundos, preferiblemente en aproximadamente 30 segundos, y más preferiblemente en aproximadamente 15 segundos después de ponerse en la cavidad oral de un sujeto.

Dureza Las formas de dosificación sólidas de la invención tienen una dureza que puede depender del tamaño y de la forma, así como de la composición, entre otras características. La dureza de los comprimidos se puede medir por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, por un medidor de la dureza de los comprimidos (por ejemplo, Schleuniger). Preferiblemente, las composiciones de la invención tienen una dureza de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 kp, y más preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 kp. En una modalidad preferida actualmente, las formas de dosificación sólida de la invención tienen una dureza suficiente para su manipulación y, por lo tanto, se pueden utilizar en la práctica de la misma manera que los comprimidos normales. El término "dureza suficiente para manipulación" según se usa en este documento, se refiere a una dureza que puede resistir l extracción desde al menos un envase convencional de tipo blister, o una dureza tal que resiste otra manipulación tal como envasado, suministro, transporte y similares. Los comprimidos de la invención preferiblemente tienen una dureza mínima para oponer resistencia a la rotura del comprimido durante la extracción de un envase convencional de tipo blister empujando el comprimido a través de una lámina de recubrimiento. Una dureza adecuada es de aproximadamente 1 kp o más para un comprimido que tenga un diámetro de aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 1.5 kp o más para un comprimido que tenga un diámetro de aproximadamente 10 mm, y de aproximadamente 2 kp o más cuando el comprimido tiene un diámetro de aproximadamente 12 mm. En otra modalidad actualmente preferida, los comprimidos de la invención tienen una dureza suficiente tal que una pluralidad de dichos comprimidos se pueden envasar juntos, por ejemplo, en un frasco de vidrio o de plástico, sin envasarse individualmente, sin mostrar una rotura sustancial o pegarse y/o fundirse entre sí durante el transporte o la manipulación normales. Los comprimidos destinados a tal envase preferiblemente tienen una dureza de aproximadamente 3 kp o más.

Envasado Las composiciones de la invención se pueden envasar de cualquier manera adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, se pueden envasar juntos una multiplicidad de comprimidos fast-melt, por ejemplo en un frasco o recipiente de vidrio o de plástico. Como alternativa, los comprimidos fast-melt de la invención se puede envolver individualmente, por ejemplo, en plástico o papel de aluminio, o se pueden envasar en formas conocidas de envasado en blister. El envasado en blister con propiedades mejoradas de distribución de fuerzas tal como el descrito en la patente de Estados Unidos N°5.954.204 de Grabowski, que se incorpora en este documento como referencia, puede ser especialmente útil para envasar los comprimidos fast-melt de la Invención.

Administración de los comprimidos fast-melt Las composiciones de la presente invención se pueden tomar por un sujeto por cualquier medio de administración oral de acuerdo con la elección o estado del sujeto. Por ejemplo, los comprimidos fast-melt de la invención se pueden tomar sin agua. Después de su colocación en la cavidad oral y, especialmente, en el carrillo o encima de la lengua, dicho comprimido está expuesto a la saliva y se disgrega rápidamente y se disuelve. La velocidad de disgregación y/o disolución aumenta adicionalmente cuando se aplica una presión intraoral al comprimido, por ejemplo, una presión entre el paladar y la lengua o una presión de lamedura o de succión. Como alternativa, un comprimido de la presente invención se puede tomar con la ayuda de agua en una cantidad suficiente para humedecer la cavidad oral y para ayudar a la disgregación del comprimido. Además, un comprimido de la invención se puede tragar junto con una pequeña cantidad de agua después de la disgregación completa o parcial en la cavidad oral. Las composiciones de la invención también se pueden tragar directamente con agua.

Método para preparar comprimidos fast-melt El proceso descrito a continuación es un método no limitante e ilustrativo para preparar los comprimidos de valdecoxib fast-melt de la invención. Es importante que los ajustes y parámetros específicos del proceso de producción, se puedan optimizar fácilmente por un especialista en la técnica para producir comprimidos con características particularmente deseadas. En este proceso ilustrativo, se deshacen los grumos de valdecoxib y celulosa microcristalina en un molino o triturador y se mezclan para formar una mezcla de fármaco en polvo. A continuación, la mezcla de fármaco en polvo se granula, ilustrativamente por compactación en rodillos, criba rotatoria, granulación por vía húmeda con alto cizallamiento o granulación en lecho fluido. Cuando se usa granulación por vía húmeda, la mezcla de fármaco en polvo se puede granular con una solución/suspensión que comprende un retardador de la disolución y un agente humectante, por ejemplo launl sulfato sódico, para formar los gránulos. Si los gránulos no se secan durante la granulación, por ejemplo, en el caso de la granulación en lecho fluido, se secan después de la granulación, por ejemplo en un horno.

Después, los granulos secos resultantes se muelen para formar un granulado molido. Después, el granulado molido se mezcla opcionalmente con excipientes que presentan disolución oral rápida, por ejemplo manitol y/o maltosa granulados, aroma, edulcorante y lubricantes en un mezclador rotatorio para formar una mezcla que se puede transformar en comprimidos. Después, la mezcla que se puede transformar en comprimidos resultante se comprime en una prensa rotatoria de comprimidos hasta un peso y dureza fijados para el comprimido. Las comprimidos resultantes se someten entonces a un tratamiento, por ejemplo, un tratamiento con chorro de aire, en una cámara con humedad controlada para aumentar la dureza de los comprimidos.

Granulación por vía húmeda La granulación en lecho fluido y la granulación con alto cizallamiento son los métodos preferidos de granulación por vía húmeda en los procesos de la invención, aunque se puede usar cualquier otro método de granulación por vía húmeda, por ejemplo, granulación en un recipiente. Ilustrativamente, en la granulación en lecho fluido, el valdecoxib, el dióxido de silicio y cualquier otro excipiente deseado se mezclan y se trituran hasta conseguir el tamaño deseado en un molino o triturador. A continuación, la mezcla de fármaco en polvo resultante se granula en un lecho fluido pulverizando una solución líquida o solución/suspensión que contiene un retardador de la disolución y un agente humectante sobre la mezcla.

Después, los gránulos húmedos se secan en el lecho fluido. Es importante que el excipiente que presenta una disolución oral rápida, por ejemplo manitol y/o maltosa, se pueda disolver en la solución líquida, o se pueda mezclar en seco con los gránulos secos antes de la compresión. Una vez finalizada la granulación en lecho fluido, los gránulos secos resultantes se mezclan posteriormente con cualquier excipiente adicional deseado y después se comprimen para formar comprimidos. Como alternativa, en la granulación por vía húmeda de alto cizallamiento, el valdecoxib y cualesquier otro excipiente deseado se mezclan con alto cizallamiento en un granulador. A continuación, se añade una solución líquida de retardador de la disolución y un agente humectante a la mezcla de fármaco en polvo resultante con alto cizallamiento continuo, formándose de esta manera gránulos húmedos. Una vez finalizada la granulación con alto cizallamiento, los gránulos resultantes se secan, por ejemplo, en un horno, microondas o lecho fluido. Los gránulos secos se transfieren entonces a un mezclador para añadir cualquier otro excipiente deseado para formar una mezcla que se pueda transformar en comprimidos, que después se comprime. Tanto si se usa granulación en lecho fluido como si se usa granulación con alto cizallamiento, el valdecoxib y el (los) excipiente(s) que presenta(n) una disolución rápida pueden, en un proceso alternativo, granularse separado y los gránulos resultantes pueden mezclarse conjuntamente antes de la compresión.

Compresión de comprimidos La compresión es el proceso por el cual un volumen apropiado de una mezcla que se puede transformar en comprimidos producida como se ha descrito anteriormente, se comprime entre un troquel superior y uno inferior para consolidar el material en una forma de dosificación sólida individual tal como un comprimido. En los procesos de fabricación de comprimidos fast-melt de la presente invención, se puede usar cualquier medio adecuado para la compresión incluyendo, por ejemplo, una máquina con un solo troquel para comprimidos o una prensa rotatoria de alta velocidad para comprimidos. La presión para la formación de comprimidos no se está limitada, y se puede seleccionar una presión apropiada dependiendo de la dureza deseada y de las propiedades de disolución de los comprimidos resultantes. Cuando los comprimidos se tienen que someter a un tratamiento de temperatura y de humedad como se describe inmediatamente a continuación, los comprimidos se comprimen preferiblemente a una dureza inicial (antes del tratamiento de temperatura y humedad) de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 1.5 kp.

Tratamiento de temperatura y humedad Opcionalmente, los comprimidos de la invención se pueden someter a un tratamiento de calor y de humedad después de la etapa de compresión del comprimido. Dicho tratamiento se puede llevar a cabo en una cámara húmeda, por ejemplo, para aumentar la dureza de los comprimidos.

Ilustrativamente, durante este tratamiento, los comprimidos se someten en primer lugar a unas condiciones de baja temperatura y de flujo de aire de alta humedad, por ejemplo, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 32°C y con una humedad relativa de aproximadamente 80%, durante un periodo de aproximadamente 45 a aproximadamente 120 minutos. Los comprimidos después se someten a condiciones de alta temperatura y baja humedad, por ejemplo, de aproximadamente 35°C a aproximadamente 50°C y una humedad relativa de 30%, durante un período de aproximadamente 45 a aproximadamente 120 minutos. Sin ceñirse a ninguna teoría, se cree que el tratamiento de los comprimidos fast-melt en una cámara de baja temperatura/alta humedad seguido del tratamiento con una cámara de alta temperatura/baja humedad aumenta la dureza y reduce la friabilidad del comprimido sin sacrificar las características fast-melt deseadas, tales como disgregación rápida y una disolución rápida.

Utilidad de las composiciones de la invención Los comprimidos fast-melt, denominados también en este documento composiciones, de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de una serie muy amplia de trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluyendo, pero sin limitación, trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, tal como en el tratamiento de la artritis, con el efecto beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos perjudiciales que las composiciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) convencionales que carecen de selectividad por COX-2 con respecto a COX-1. En particular, tales composiciones tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal incluyendo ulceración y hemorragias del tracto gastrointestinal superior, un potencial reducido de efectos secundarios renales tales como reducción de la función renal que conduce a una retención de fluido y una exacerbación de la hipertensión, un efecto reducido sobre los tiempos de hemorragia incluyendo la inhibición de la función plaquetaria y, posiblemente, una capacidad reducida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina, en comparación con las composiciones de AINE convencionales. De esta manera, las composiciones de la invención que comprenden un fármaco inhibidor selectivo de COX-2 son particularmente útiles como una alternativa a los AINE convencionales cuando tales AINE están contraindicados, por ejemplo, en los pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, trastornos de coagulación incluyendo anemia, tal como hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas hemorrágicos; enfermedad renal; o en pacientes antes de una operación quirúrgica o en pacientes que están tomando anticoagulantes. Tales composiciones son útiles para tratar trastornos artríticos, incluyendo, pero sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Tales composiciones también son útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis incluyendo la apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática incluyendo hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y lesiones producidas por radiación ultravioleta, incluyendo quemaduras solares, e inflamación postoperatoria incluyendo la que sigue a una cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractaria. Tales composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedades de las conexiones neuromusculares, incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la materia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón que aparece después de una lesión, incluyendo edema cerebral, isquemia de miocardio y similares.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, escleritis, episcleritis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y de heridas agudas en el tejido ocular. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, tal como la asociada con infeccionas víricas y con la fibrosis quística, y en la reabsorción ósea, tal como la relacionada con la osteoporosis. Tales composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y lesiones en el sistema nervioso central debidas a apoplejía, isquemia y traumatismo. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye la inhibición parcial o total de las demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad hepática. Tales composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo, aunque sin limitación, el dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor debido a un cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para aliviar el dolor, la fiebre y la inflamación en diversas afecciones incluyendo fiebre reumática, influenza y otras infeccionas víricas que incluyen resfriado común, dolor lumbar y dolor cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, terceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y traumatismo que sigue a los procedimientos quirúrgicos y dentales. Tales composiciones son útiles para, pero sin limitación, tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación en un sujeto. Tales composiciones son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arterieesclerosis, ateroesclerosis incluyendo ateroesclerosis de trasplante cardíaco, infarto al miocardio, embolia, apoplejía, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación relacionada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular, incluyendo revascularización (bypass) quirúrgica de la arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de stents, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que implican a las arterias, venas y capilares. Tales composiciones son útiles, pero sin limitación, para el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles para tratamiento de la neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injertos córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización después de una lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma, incluyendo glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, aunque no malignas, afecciones tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Tales composiciones son útiles para prevenir o tratar tumores benignos y malignos/neoplasias incluyendo cánceres, por ejemplo cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de la boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de células escamosas y de células básales, cáncer de próstata, cáncer de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo. Las neoplasias para las que se contempla que el tratamiento con las composiciones de la invención es particularmente útil son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer hígado, cáncer de vejiga, cáncer páncreas, cáncer ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de células escamosas y de células básales. Las composiciones de la invención también pueden usar para tratar la fibrosis que aparece con la radioterapia. Tales composiciones se pueden usar para el tratamiento de sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, tales composiciones se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP. Tales composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoide, previniendo la síntesis de prostanoides contráctiles y, por lo tanto, se pueden usar en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. Se pueden usar también para disminuir las pérdidas óseas particularmente en mujeres posmenopáusicas (es decir, tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma. Son usos preferidos de las composiciones de la presente invención para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis, para el tratamiento general del dolor (particularmente, el dolor que aparece después de una cirugía oral, el dolor que aparece después de una cirugía general, el dolor que aparece después de una cirugía ortopédica, y recaídas agudas de la osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para quimioprevención del cáncer de colon.

Aparte de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, las composiciones de la invención también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, particularmente mamíferos incluyendo roedores. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para tratamiento veterinario de trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 en caballos, perros y gatos. La presente invención se refiere también a un método terapéutico de tratamiento de una afección o trastorno cuando esté indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa-2, comprendiendo el método la administración oral de una o más composiciones de la presente invención a un paciente que lo necesite. El régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar la afección o el trastorno corresponde, preferiblemente, a un tratamiento de una vez al día o dos veces al día, pero se puede modificar de acuerdo con diversos factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente y la naturaleza y gravedad del trastorno. De esta manera, el régimen de dosificación utilizado realmente puede variar ampliamente y, por lo tanto, se puede desviar de los regímenes de dosificación preferidos expuestos anteriormente. El tratamiento inicial de un paciente que padece de una afección o trastorno en el que está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede comenzar con un régimen de dosificación como el indicado anteriormente. El tratamiento generalmente se continúa según sea necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o años hasta que la afección o trastorno se haya controlado o eliminado. Los pacientes sometidos a un tratamiento con una composición de la invención se pueden seguir de manera rutinaria por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica para determinar la eficiencia de la terapia. El análisis continuo de datos de tal seguimiento permite modificar el régimen de tratamiento durante la terapia de manera que se administren cantidades óptimamente eficaces del fármaco en cualquier momento, y así se puede determinar la duración del tratamiento. De esta forma, el régimen de tratamiento y el programa de dosificación se pueden modificar racionalmente durante el transcurso de la terapia, de manera que se administre la menor cantidad de fármaco que muestra una eficacia satisfactoria, y de manera que la administración sólo se continúe durante el tiempo necesario para tratar satisfactoriamente la afección o el trastorno. Las presentes composiciones se pueden usar en terapias combinadas con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la captación de monamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueantes de los canales de sodio, entre otros. Las terapias combinadas preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados entre aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocapróico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanil, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetin guacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato cálcico, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopiraco, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco sódico, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiitiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfotal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofesolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicam, cetobemidona, ketoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, clorhidrato de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentaniio, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salicilato sódico, sufentanilo, sulfasa!azina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepiraco (véase The Merck Index, 12a Edición (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, sus listas encabezadas como "Analgesic", "Anti-lnflammatory" y "Antipyretic"). Las terapias combinadas particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención, por ejemplo, una composición de valdecoxib de la invención, con un compuesto opioide, más particularmente en donde el compuesto es codeína, meperidina, morfina o un derivado de las mismas. El compuesto que se va a administrar en combinación con valdecoxib se puede formular por separado del valdecoxib o se puede formular con el valdecoxib en una composición de la invención. Cuando el valdecoxib se co-formula con un segundo fármaco, por ejemplo, un fármaco opioide, el segundo fármaco se puede formular en una forma de liberación inmediata, de inicio rápido, de liberación sostenida o de liberación simultánea. En una modalidad de la invención, particularmente cuando la afección mediada por la ciclooxigenasa-2 es dolor de cabeza o migraña, la composición de valdecoxib se administra en terapia de combinada con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tenga efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto de alquilxantina. La presente modalidad de la invención incluye las terapias combinadas en las que se co-administra un compuesto de alquilxantina con una composición de valdecoxib, según se proporcionan en este documento, tanto si la alquilxantina es un vasomodulador como si no lo es y tanto si la eficacia terapéutica de la combinación es atribuible en algún grado al efecto vasomodulador como si no. El término "alquilxantina" en este documento incluye de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo C^, preferiblemente metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos derivados de xantina. Son especialmente preferidas las dimetilxantinas y trimetilxantinas, incluyendo la cafeína, teobromina y teofilina. Más preferiblemente, el compuesto alquilxantina es cafeína. Las cantidades de dosificación totales y relativas del valdecoxib y del vasomodulador o alquilxantina se seleccionan para que sean terapéutica y/o profilácticamente eficaces para aliviar el dolor asociado con el dolor de cabeza o la migraña. Las cantidades de dosificación adecuadas dependerán de la gravedad del dolor y del vasomodulador o alquilxantina particular seleccionada. Por ejemplo, en una terapia combinada con valdecoxib y cafeína, el valdecoxib se administrará en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, y la cafeína en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, más preferiblemente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg. El vasomodulador o componente alquilxantina de la terapia combinada se puede administrar en cualquier forma de dosificación adecuada por cualquier vía adecuada, preferiblemente por vía oral. Opcionalmente, el vasomodulador o la alquilxantina se pueden coformular con el valdecoxib en la composición de la invención. De esta manera, una composición de la invención comprende, opcionalmente, tanto valdecoxib como un vasomodulador o alquilxantina tal como cafeína, en cantidades totales y relativas consistentes con las cantidades de dosificación expuestas anteriormente en este documento. La frase "en cantidades totales y relativas eficaces para aliviar el dolor", con respecto a las cantidades de valdecoxib y un vasomodulador o alquilxantina en una composición de la presente invención, significa que estas cantidades son tales que (a) estos componentes juntos son eficaces para aliviar el dolor, y (b) cada componente es o sería capaz de contribuir al efecto de alivio del dolor si el otro componente no está o estuviera presente en una cantidad tan grande como para obviar dicha contribución.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran aspectos de la presente invención pero no deben considerarse limitaciones.

EJEMPLO 1 Se prepararon tres granulaciones de un compuesto de valdecoxib (G1-G3) de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se prepararon mezclas secas en polvo seco que comprendían valdecoxib y al menos uno de Avicel PH101 , PVP (K29-32), y lauril sulfato sódico (SLS), se prepararon tres lotes de líquido de granulación, como se muestra en el cuadro 1. Las mezclas en polvo se granularon por vía húmeda en un granulador Key de 2 litros. La granulación G1 de compuesto de valdecoxib se preparó con Eudragit® E PO, SLS y sebacato de dibutilo disperso en 97.6 g de agua; esta dispersión se añadió durante cuatro minutos a la mezcla en polvo, mezclado para formar una mezcla. Después se añadieron 30 gramos más de agua a la mezcla y la mezcla se secó en bandeja y se hizo pasar manualmente a través de un tamiz de malla 20 para formar gránulos de compuesto de valdecoxib La granulación G2 de compuesto de valdecoxib se preparó con PVP como un aglutinante seco. Se añadió agua a la mezcla en polvo durante cinco minutos. Se consiguió una uniformidad de granulación deficiente, con la mitad del material todavía seca y la otra mitad sobregranulada.

La granulación G3 de compuesto de valdecoxib se preparó con un líquido de granulación que comprendía PVP disuelto en 60 gramos de agua. Esta solución se añadió a la mezcla seca en polvo seco durante cinco minutos y se añadieron 30 gramos más de agua durante dos minutos. El material se sobregranuló, presentando grandes aglomerados.

CUADRO 1 Granulaciones de compuesto de Valdecoxib G1-G3 G1 G2 G3 Polvo seco Valdecoxib 183. 192. 192. 1 0 0 Avicel PH101 98.6 93.0 93.0 PVP, K29-32 — 15.0 — Lauril sulfato — 3.0 3.0 sódico Líquido para granulación Eudragit® E PO 20.0 — — Lauril sulfato 1.4 — sódico Sebacato de 3.0 — — dibutilo Agua 127. 73. 90. 6 2 0 PVP, K29-32 — — 15. 0 EJEMPLO 2 Se prepararon comprimidos fast-melt de valdecoxib (Lote A, denominado en lo sucesivo Fast-Melt A), que tenían los componentes mostrados en el cuadro 2, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se mezclaron valdecoxib (457.75 g) y el Avicel PH101 (226.92 g) durante dos minutos en un granulador Glatt (velocidades de la hoja principal y de las cuchillas ajustadas a 600 y 3000 rpm, respectivamente) para formar una premezcla. Se añadieron Eudragit® E PO (49 g), y ácido cítrico (16.33 g) a un recipiente que contenía 250 g de agua para formar una solución. La solución se añadió a la pre-mezcla (con mezcla continua) a una velocidad sustancialmente constante durante un periodo de 8.5 minutos para formar una mezcla humedecida. Una vez finalizada la adición de la solución, la mezcla humedecida se mezcló adicionalmente durante 1 minuto para formar una granulación húmeda. La granulación húmeda resultante se filtró a través de un tamiz de malla 18 y se secó en un horno o usando un secador de lecho fluido a 40°C para formar un compuesto de valdecoxib de disolución retardada. Después, el compuesto de valdecoxib (98.31 g) se mezcló con 483.69 g de gránulos de placebo (constituidos por aproximadamente 94% de manitol y 6% de maltosa) para formar una mezcla intermedia; se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo potásico, y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Los comprimidos se prepararon comprimiendo individualmente 400 mg de la mezcla que se podía transformar en comprimidos para formar comprimidos que tenían una dureza intermedia de 1.5 kp. Los comprimidos resultantes se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una segunda hora.

CUADRO 2 Composición (mg) del Fast-Melt A EJEMPLO 3 Se prepararon comprimidos fast-melt de valdecoxib (lote B, denominado en lo sucesivo Fast-Melt B), que tienen los componentes mostrados en el cuadro 3, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se mezclaron valdecoxib (398.28 g) y Avicel PH101 (214. 48 g) durante dos minutos en un granulador Glatt (velocidades de la hoja principal y de las cuchillas ajustadas a 600 y 3000 rpm, respectivamente) para formar una premezcla. Se añadieron Eudragit® E PO (1 12.15 g), lauril sulfato sódico (7.88 g) y sebacato de dibutilo ( 6.88 g) a un recipiente que contenía 300 g de agua para formar una dispersión. La dispersión se añadió a la premezcla (con mezcla continua) a una velocidad sustancialmente constante durante un periodo de 15 minutos para formar una mezcla humedecida. Una vez finalizada la adición de la dispersión, la mezcla humedecida se mezcló adicionalmente durante 1 minuto para formar una granulación húmeda. La granulación húmeda resultante se filtró a través de un tamiz de malla 18 y se secó en un horno o usando un secador de lecho fluido a 40°C para formar un compuesto de valdecoxib de disolución retardada. Después, el compuesto de valdecoxib (112.99 g) se mezcló con 469.01 g de granulos de placebo (constituidos por aproximadamente 94% de manitol y 6% de maltosa) para formar una mezcla intermedia; se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo potásico y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Después se prepararon comprimidos comprimiendo individualmente 400 mg de la mezcla que se podía transformar en comprimidos para formar comprimidos con una dureza de 1.5 kp. Los comprimidos resultantes se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una segunda hora.

CUADRO 3 Composición (mq) del Fast-Melt B EJEMPLO 4 Se prepararon comprimidos fast-melt de valdecoxib (lote C, denominado en lo sucesivo Fast-Melt C) de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se mezclaron en una bolsa valdecoxib y dióxido de silicio coloidal y se hicieron pasar a través de un granulador rotatorio de finos (Alexanderwerk Modelo RFG 150V) ajustado a un tamiz de 3.15 mm para formar una primera mezcla. Se mezclaron en una bolsa almidón glicolato sódico y lauril sulfato sódico para formar una segunda mezcla. Se mezclaron en una bolsa las mezclas primera y segunda y se hicieron pasar a través de un granulador rotatorio de finos (Alexanderwerk Modelo RFG 150V) para formar una tercera mezcla. La tercera mezcla se mezcló en un mezclador en V durante 15 minutos y después se compactó con rodillos usando un compactador de rodillos Alexanderwerk (WP 120 X 40 V equipado con un rodillo de fricción de 25 mm, tolva de flujo másico) para formar una granulación. Las condiciones del proceso de compactador de rodillo fueron las siguientes: (a) presión hidráulica: 60 bar (6 MPa); (b) tornillo de alimentación: 56 rpm; (c) velocidad del rodillo: 5 rpm; (d) velocidad del granulador: 75 rpm. Después, la granulación resultante se clasificó usando un separador Sweeco de 45.7 cm (equipado con un tamiz US estándar de malla 50 y un tamiz de malla 140) y se recogió una fracción de granulación de 50/140. Mil gramos de la fracción de granulación de 50/140 se recubrieron en lecho fluido de acuerdo con el siguiente proceso. Se preparó una dispersión que tenía la siguiente composición (% p/p): etilcelulosa (9.8); sebacato de díbutilo (1.96); y etanol anhidro (hasta 100%). La fracción de granulación de 50/140 se recubrió con 1133 g de la dispersión usando una unidad de lecho fluido MP1 de tipo Aeromatic Precisión Coater, para formar gránulos cubiertos que tenían la composición mostrada en el cuadro 4.

CUADRO 4 Composición (%) de los qránulos recubiertos Se mezclaron gránulos recubiertos (89 mg) preparados como se ha descrito anteriormente con 299 mg de una granulación de placebo (que comprendía aproximadamente 93% de manitol y 7% de maltosa) y con estearato de magnesio, ácido esteárico, acesuifamo potásico, y aroma de menta para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Se preparó el Fast-Melt C, con los componentes mostrados en el cuadro 5, comprimiendo individualmente 400 mg de la mezcla que se podría transformar en comprimidos hasta una dureza de 1.5 kp. Los comprimidos resultantes después se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una segunda hora.

CUADRO 5 Composición (mq) del Fast-Melt C EJEMPLO 5 Se prepararon comprimidos Fast-Melt de valdecoxib (lote D, denominado en lo sucesivo Fast-Melt D), que tenían los componentes mostrados en el cuadro 6, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se mezclaron valdecoxib (900 g), dióxido de silicio coloidal (50 g), y almidón glicolato sódico (50 g) y se molieron en seco para formar una mezcla de valdecoxib. Se disolvieron lauril sulfato sódico (5 g) y HPMC 2910 (50 g) en un depósito que contenía agua en una cantidad suficiente para formar una solución; después se dispersaron Eudragit® E PO (160 g), 20 g adicionales de lauril sulfato sódico y 40 g adicionales de HPMC 2910 en la solución para formar una dispersión. Se añadió más agua para dar como resultado una presencia final de Eudragit® E PO de aproximadamente 15% (p/p) en la dispersión. La mezcla de valdecoxib después se suspendió en un lecho fluido y la dispersión se pulverizó desde arriba sobre la mezcla para formar granulos de valdecoxib recubiertos. Los gránulos de valdecoxib recubiertos (112.99 g) se mezclaron con 469.01 g de granulación de placebo (que comprendía aproximadamente 93% de manitol y 7% de maltosa) para formar una mezcla intermedia. Se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo K, y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Después se prepararon comprimidos comprimiendo 400 mg de la mezcla que se podía transformar en comprimidos hasta una dureza intermedia de 1.5 kp. Los comprimidos resultantes después se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una segunda hora.

CUADRO 6 Composición (mq) del Fast-Melt D EJEMPLO 6 Se prepara un comprimido fast-melt de valdecoxib comparativo, Fast-Melt E, prácticamente como se ha descrito en el ejemplo 2, sin embargo, no se añade Eudragit® E PO a la solución/suspensión. El Eudragit® E PO se reemplaza en la formulación final por Avicel PH101.

EJEMPLO 7 Se llevó a cabo un estudio para determinar las propiedades farmacocinéticas de los Fast-Meit A-D de valdecoxib, en perros beagle. Se administraron Fast-Meit A-D de valdecoxib individualmente a cada uno de 4 perros en un diseño de estudio cruzado parcial con dos grupos. Se recogió sangre venosa antes de la dosis y 0.5, 1 , 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la dosis oral. Se separó el plasma de la sangre por centrifugación a 3000 G y se almacenaron muestras a -20 C hasta su análisis. Las concentraciones de valdecoxib en plasma se determinaron usando un ensayo HPLC. Los resultados se muestran en el cuadro 7.

CUADRO 7 Propiedades farmacocinéticas de los Fast-Meit A-D de Valdecoxib en perros EJEMPLO 8 Se llevó a cabo un estudio para determinar las propiedades farmacocinéticas de los Fast-Melt A-D de Valdecoxib de los ejemplos 2-5, comparando con el Fast-Melt E de Valdecoxib del ejemplo 6, en 24 seres humanos adultos sanos. Se da uno de los Fast-Melt a cada sujeto, y se recoge sangre venosa antes de la dosis y 0.5, 1 , 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16 y 24 horas después de la administración de la dosis oral. Se separa el plasma de la sangre por centrifugación a 3000 G y se almacenan muestras a -20°C hasta su análisis. Las concentraciones de valdecoxib en plasma se determinan usando un ensayo HPLC. El análisis de la sangre de los sujetos que toman los Fast-Melt A-D da como resultado un Tmax sustancialmente similar, una Cmax sustancialmente similar y un AUC sustancialmente similar, en comparación con el análisis de la sangre de los sujetos que tomaron el Fast-Melt E.

EJEMPLO 9 Se prepararon tres granulaciones de compuesto de valdecoxib (G4-G6) de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se prepararon mezclas secas en polvo que contenían valdecoxib, Avicel PH 01 y un disgregrante (crospovidona o croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol) junto con tres lotes de líquido de granulación, como se muestra en el cuadro 8.

CUADRO 8 Composición (q) de mezclas secas en polvo y líquido de granulación usados para preparar las granulaciones G4-G6 de compuesto de valdecoxib Después, las mezclas secas en polvo se granularon por vía húmeda con el líquido de granulación como se indica a continuación. Se añadieron valdecoxib, Avicel PH101 y un desintegrante a un recipiente de granulación y se premezclaron durante 2 minutos a una velocidad del impulsor de 600 rpm y a una velocidad de la cuchilla de y 3000 rpm para formar una mezcla seca. Se preparó el líquido de granulación añadiendo SLS y sebacato de dibutilo a agua con agitación; se añadió lentamente el polímero Eudragit E PO a la solución de SLS. Después el fluido de granulación se pulverizó en el polvo seco a una velocidad de pulverización de 30 ml/minuto, con tiempos de adición de 18.5 a 20 minutos, para formar una granulación húmeda. La granulación húmeda se mezcló, se secó y posteriormente se deshicieron los grumos mediante un Quadro Cornil. Se evaluó el tamaño de partículas de la granulación de las granulaciones de compuesto de valdecoxib G4, G5 y G6, tamizando muestras de granulaciones secuencialmente a través de tamices con tamaños de poros decrecientes. En el cuadro 9 se muestran los datos que indican el porcentaje acumulativo, en peso, de las partículas de granulación retenidas después del paso a través de cada tamiz.

CUADRO 9 Cantidad (% en peso) de granulación retenida en tamices con tamaños de poros variables Después, se mezclaron lotes de las granulaciones de compuesto de valdecoxib resultantes con una granulación de placebo que comprendía aproximadamente 93% de manitol y 7% de maltosa para formar una mezcla intermedia. Se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo K y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Después se prepararon comprimidos fast-melt (lotes F-H; denominados también en lo sucesivo Fast-Melt F, G y H, respectivamente) comprimiendo una cantidad de la mezcla que se podía transformar en comprimidos correspondiente a una cantidad comprendida entre 39.9 y 40.1 mg del valdecoxib hasta una dureza intermedia de aproximadamente 1.5 kp. Los comprimidos resultantes se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una hora más. Las composiciones de los Fast-Melt se muestran en el cuadro 10.

CUADRO 10 Composición (mg) de los Fast-Melt F-H Componente Fast-Melt F Fast-Melt G Fast-Melt H Granulación de 75.2 compuesto de Valdecoxib (G4) Granulación de 81.6 compuesto de Valdecoxib (G5) Granulación de 81.6 compuesto de Valdecoxib (G6) Manitol 290.8 284.8 284.8 Maltosa 22 21.6 21.6 Estearato de 2 2 2 magnesio Acido esteárico 6 6 6 Acesulfamo K 2 2 2 Aroma de menta 2 2 2 Total 400 400 400 EJEMPLO 10 Se determinaron los perfiles de disolución in vitro de los Fast-Melt F-H del ejemplo 10 y los Fast-Melt B y C de los ejemplos 3 y 4, respectivamente, usando 1000 mi de una solución de lauril sulfato sódico al 1 % y un aparato USP de Tipo II. Los datos se muestran en la figura 1. En general, todos las comprimidos fast-melt ensayados presentaron propiedades de disolución rápida. Los Fast-Melt F y H mostraron una disolución más rápida, disolviéndose el 100% del fármaco después de 15 minutos.

EJEMPLO 11 Se prepararon tres granulaciones (G7-G9) de compuesto de valdecoxib de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se prepararon mezclas secas en polvo que comprendían valdecoxib, Avicel PH101 , y opcionalmente un disgregante (crospovidona) y tres lotes de líquido de granulación, como se muestra en el cuadro 11. Después, las mezclas secas en polvo se granularon por vía húmeda con el líquido de granulación como sigue.

CUADRO 11 Composición (q de mezclas secas en polvo y líquido de granulación usados para preparar las granulaciones G7-G9 de compuesto de valdecoxib Se añadieron valdecoxib, Avicel, y los disgregantes, edulcorantes y/o aromatizantes opcionales a un recipiente de granulación y se premezclaron durante 2 minutos a una velocidad del impulsor de 600 rpm y a una velocidad de la cuchilla de 3000 rpm para formar una mezcla seca. El líquido de granulación se preparó añadiendo SLS y sebacato de dibutilo a agua con agitación; se añadió lentamente el polímero Eudragit E PO y el líquido de granulación se agitó durante un período de aproximadamente dos horas. Después el líquido de granulación se pulverizó en el polvo seco, con mezcla, para formar una granulación húmeda; después de la granulación se añadieron dióxido de silicio y opcionalmente xilitol. La granulación húmeda se secó y posteriormente se deshicieron los grumos para formar granulaciones de compuesto de valdecoxib. Se mezclaron los lotes de las granulaciones resultantes de compuesto de valdecoxib con una granulación de placebo que comprendía aproximadamente 93% de manitol y 7% de maltosa para formar una mezcla intermedia. Se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo K y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Se prepararon comprimidos Fast-Melt (lotes l-K; denominados también en lo sucesivo Fast-Melt I, J y K, respectivamente) comprimiendo una cantidad de la mezcla que se podía transformar en comprimidos correspondiente a 40 mg de valdecoxib hasta una dureza intermedia de aproximadamente 1.5 kp. Los comprimidos resultantes se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una hora más. Las composiciones de los Fast-Melt se muestran en el cuadro 12.

CUADRO 12 Composición (mq) de los Fast-Meit l-K EJEMPLO 12 Se determinaron los perfiles de disolución in vitro de las Fast-Melt l-K del ejemplo 11 y el Fast-Melt B del ejemplo 3 usando 1000 mi de una solución de lauril sulfato sódico al 1 % y un aparato USP Tipo II a 75 rpm. Los datos se muestran en la figura 2. En general, todos los comprimidos Fast-Melt ensayados presentaron propiedades de disolución rápida. Los Fast-Melt J y K mostraron una disolución más rápida, disolviéndose más de 85% del fármaco después de 15 minutos.

EJEMPLO 13 Se prepararon cuatro granulaciones (G10-G13) de compuesto de valdecoxib, como se muestra en el cuadro 13, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparó una dispersión añadiendo SLS y sebacato de dibutilo a agua con agitación. Se añadió lentamente el polímero Eudragit E PO a la solución de SLS. Inicialmente se añadió una parte del Eudragit E PO seguido de un tiempo de mezcla de una hora; el resto del Eudragit E PO se añadió después y se dejó que la dispersión se mezclara durante al menos otras dos horas. A continuación, se preparó una solución añadiendo más Eudragit E PO en polvo a agua con mezcla. Se añadió ácido cítrico al agua y se continuó mezclando hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadieron valdecoxib, Avicel PH101 y, si se usaba, dióxido de silicio, edulcorante y/o aroma, a un recipiente de granulación y se premezclaron durante dos minutos para formar una mezcla seca en polvo. Después la dispersión preparada como se ha descrito anteriormente se pulverizó en el polvo, con mezcla, durante un periodo de aproximadamente 11-13 minutos, para formar gránuios húmedos. Los gránuios húmedos se retiraron del recipiente de granulación y se molieron. Se llevó a cabo una segunda granulación sobre los gránuios húmedos usando la solución de Eudragit como líquido de granulación. La solución de Eudragit se pulverizó sobre los gránuios durante un periodo de varios minutos. Después de la adición, los granulos se mezclaron durante un minuto. Después, los gránuios húmedos se secaron y posteriormente se deshicieron los grumos.

CUADRO 13 Composición (g) de las granulaciones de compuesto de valdecoxib G10- G13 Se evaluó el tamaño de partículas de los gránulos presentes en las granulaciones G10-G13 de compuesto de valdecoxib tamizando secuencialmente muestras de las granulaciones a través de tamices con tamaños de poros decrecientes. En el cuadro 14 se muestran los datos, que indican porcentaje acumulativo, en peso, de las partículas de gránulos retenidas después de pasar a través de cada tamiz.

CUADRO 14 Cantidad (% en peso) de granulación retenida en tamices con tamaños de poros variables Después se mezcló una cantidad de granulación de compuesto de valdecoxib con una granulación seca que comprendía, aproximadamente, 93% de manitol y 7% de maltosa para formar una mezcla intermedia. Se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo K y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Después se prepararon comprimidos Fast-Melt (lotes L-O; denominados también en lo sucesivo Fast-Melt L, M, N y O, respectivamente) comprimiendo una cantidad de la mezcla que se podía transformar en comprimidos correspondiente a entre 38.5 y 40 mg de valdecoxib hasta una dureza intermedia de aproximadamente 1.5 kp. Los comprimidos resultantes después se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una hora más. Las composiciones de lao comprimidos se muestran en el cuadro 15.

CUADRO 15 Composición (mq) de los Fast-Melt L-0 EJEMPLO 14 Se determinaron los perfiles de disolución in vitro de los Fast-Melt L-0 del ejemplo 13 usando 1000 mi de solución de laurilsulfato sódico al 1 % y un aparato USP de Tipo II. Los datos se muestran en la figura 3. Los Fast-Melt M y O mostraron los tiempos de disolución más rápidos de las cuatro formulaciones de comprimido.

EJEMPLO 15 Se prepararon cinco granulaciones (G14-G18) de compuesto de valdecoxib, como se muestra en el cuadro 16, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se añadieron valdecoxib, Avicel y, si se usaban, disgregantes, edulcorantes y/o aromatizantes, a un recipiente de granulación y se premezclaron durante dos minutos para formar una mezcla seca de granulación. Se preparó una dispersión añadiendo SLS y sebacato de dibutilo a un recipiente de agua con agitación. Se añadió lentamente el polímero Eudragit E PO a la dispersión de SLS, mezclando. La dispersión después se pulverizó sobre la mezcla de granulación a una velocidad de pulverización de 30 ml/min durante un periodo de aproximadamente 20 minutos para formar una granulación húmeda. La granulación húmeda se mezcló, se secó y posteriormente se deshicieron los grumos para formar granulaciones de compuesto de valdecoxib.

CUADRO 16 Composición (q) de las granulaciones de compuesto de valdecoxib G14- G18 Se evaluó el tamaño de partículas de los gránulos presentes en las granulaciones G14-G 8 de compuesto de valdecoxib tamizando secuencialmente muestras de las granulaciones a través de tamices con tamaños de poros decrecientes. En el cuadro 17 se muestran los datos, que indican porcentaje acumulativo, en peso, de las partículas de granulación retenidas después del paso a través de cada tamiz.

CUADRO 17 Cantidad (% en peso) de granulación retenida en tamices con tamaños de poros variables Se mezcló una cantidad de granulación de compuesto de valdecoxib con una granulación de placebo (que comprendía aproximadamente un 93% de manitol y 7% de maltosa) para formar una mezcla intermedia. Se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo K, y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podía transformar en comprimidos. Después, se prepararon comprimidos Fast-Melt (lotes P-T) comprimiendo una cantidad de la mezcla que se podía transformar en comprimidos correspondiente a aproximadamente 40 mg de valdecoxib hasta una dureza intermedia de aproximadamente 1.5 kp. Después, los comprimidos resultantes se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una hora más. Las composiciones de los comprimidos se muestran en el cuadro 18.

CUADRO 18 Composición (mq) de los Fast-Melt P-T EJEMPLO 16 Se determinaron los perfiles de disolución in vitro de los Fast-Melt P-T del ejemplo 15 usando 1000 mi de una solución de lauriisulfato sódico al 1 % y un aparato USP de Tipo II. Los datos se muestran en la figura 4. Los comprimidos Fast-Melt que comprendían croscarmelosa sódica mostraron una disolución de valdecoxib muy rápida.

EJEMPLO 17 Se prepararon comprimidos fast-melt de valdecoxib (lote U, denominado también en lo sucesivo Fast-Melt U), que tenían los componentes mostrados en el cuadro 19, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se mezclaron valdecoxib (368.56 g) y Avicel PH101 (198. 46 g) en un granulador Glatt para formar una premezcla. Se añadieron Eudragit® E PO (150 g), lauril sulfato sódico (10.49 g) y sebacato de dibutilo (22.49 g) a un depósito que contenía agua para formar una suspensión. La suspensión se añadió a la premezcla (con mezcla continua) a una velocidad sustancialmente constante durante un periodo de 15 minutos para formar una mezcla humedecida. Una vez finalizada la adición de la suspensión, la mezcla humedecida se mezcló adicionalmente durante 1 minuto para formar una granulación húmeda. La granulación húmeda resultante se filtró a través de un tamiz de malla 18 y se secó en un horno o usando un secador de lecho fluido a 40°C para formar un compuesto de valdecoxib de disolución retardada. Después, el compuesto de valdecoxib (122.10 g) se mezcló con 459.90 g de gránulos de placebo (constituidos por aproximadamente 94% de manitol y 6% de maltosa) para formar una mezcla intermedia; se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo potásico y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podría transformar de comprimidos. Después se prepararon comprimidos comprimiendo individualmente una cantidad de la mezcla que se podía transformar en comprimidos correspondiente a 40 mg de valdecoxib para formar comprimidos que tenían una dureza intermedia de 1.5 kp. Los comprimidos resultantes se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una segunda hora.

CUADRO 19 Composición (mq¾ de Fast-Melt U EJEMPLO 18 Se prepararon tres granulaciones, G19-G21 de compuesto de valdecoxib como se muestra en el cuadro 20, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se añadieron valdecoxib, Avicel, y, si se usaba, un disgregante, a un recipiente de granulación y se premezclaron durante dos minutos para formar una mezcla seca de granulación. Se preparó una dispersión poniendo manitol y Surelease®, una dispersión de etilcelulosa, en un depósito con agitación. Después, la dispersión se añadió a la mezcla de granulación durante un periodo de aproximadamente 13.5 minutos, para formar una granulación húmeda. La graduación húmeda después se secó y posteriormente se deshicieron los grumos para formar granulaciones de compuesto de valdecoxib.

CUADRO 20 Composición (a) de las granulaciones de compuesto de valdecoxib G19- G21 Se evaluó el tamaño de partículas de los gránulos presentes en las granulaciones G19-G21 de compuesto de valdecoxib tamizando secuencialmente las granulaciones a través de tamices con tamaños de poros decrecientes. En el cuadro 21 se muestran los datos, que indican porcentaje acumulativo, en peso, de las partículas de granulación retenidas después del paso a través de cada tamiz.

CUADRO 21 Cantidad (% en peso) de granulación retenida en tamices con tamaños de poros variables Se mezcló la granulación de compuesto de valdecoxib (52.75 g) con 238.25 g de granulación de placebo (que comprendía aproximadamente 93% de manitol y 7% de maltosa) para formar una mezcla intermedia. Se añadieron estearato de magnesio, ácido esteárico, acesulfamo K, y aroma de menta a la mezcla intermedia para formar una mezcla que se podría transformar en comprimidos. Después se prepararon comprimidos fast-melt (lotes V-X) comprimiendo una cantidad de la mezcla que se podría transformar en comprimidos correspondiente a 40 mg de valdecoxib hasta una dureza intermedia de aproximadamente 1.5 kp. Los comprimidos resultantes después se pusieron en una cámara mantenida a 25°C y con una humedad relativa de 80% durante 1 hora, y a 40°C y una humedad relativa de 30% durante una hora más.

EJEMPLO 19 Los Fast-Melt V-X del ejemplo18 se evaluaron en un ensayo de disolución in vitro como el descrito en el ejemplo 16. Los datos se muestran en la figura 5. Todos los Fast-Melt liberaron menos del 30% del vaídecoxib inicial presente después de 15 minutos en el ensayo de disolución.

EJEMPLO 20 Se administraron Fast-Melt H, J, L y U de los ejemplos 9, 11 , 13, y 17, respectivamente, a perros, y se determinaron los parámetros de biodisponibilidad oral. También se determinaron los parámetros de biodisponibilidad oral para un comprimido Bextra® de 40 mg disponible en el mercado. Los datos, mostrados en el cuadro 22, se presentan como porcentaje relativo a los datos correspondientes para el comprimido Bextra®. Es importante indicar que, debido a las diferencias de los sistemas gastrointestinales entre perros y humanos, probablemente estos datos no son representativos de la biodisponibilidad relativa que se observaría en humanos.

CUADRO 22 Biodisponibilidad relativa (%) de los Fast-Meit H, J, L y U EJEMPLO 21 Se evaluaron Fast-Meit H, J, L y U de los ejemplos 9, 11 , 13, y 17, respectivamente, en un estudio de evaluación organoléptica de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se seleccionaron de cuatro a cinco expertos sensoriales profesionales y a cada experto se le dio un comprimido Fast-Meit para que lo pusiera sobre su lengua. El experto empujó suavemente el comprimido contra el paladar sin masticarlo, y simultáneamente, anotó la información sensorial y el tiempo transcurrido hasta la disgregación total. La información sensorial incluía atributos organolépticos relacionados con cada comprimido tales como calidad del sabor, amargor, plenitud, textura, sensación en la boca y regusto. Cada uno de estos atributos se definió junto con una escala unitaria categórica de 1 a 5 para expresar las diferencias de percepción frente a otros productos "melt" (de disgregación) presentes en el mercado, por comparación con comprimidos fast-melt de valdecoxib que comprendían uno de los siguientes aromatizantes: cereza, fresa, naranja, menta o hierbabuena, pero que no comprendían retardador de la disolución (comprimidos comparadores con sabor enmascarado) y por comparación con otros comprimidos fast-meit no relevantes para la presente invención. Una vez disgregado totalmente el comprimido, el experto registró el regusto sensorial durante un periodo de 30 minutos. Cada fast-meit se evaluó por triplicado y se codificaron todas las muestras para presentárselas a los expertos. En el cuadro 3 se muestran los tiempos medios de disgregación para cada Fast-Melt H, J, L y U.

CUADRO 23 Tiempos de disgregación para ios Fast-Melt H, J, L v U En general, los Fast-Melt H, J, L y U presentaron una mejor calidad de sabor que cualquiera de los comprimidos de valdecoxib comparadores con sabor enmascarado que contenían un agente aromatizante pero no un retardador de la disolución (datos no mostrados).

EJEMPLO 22 El Fast-Melt H del ejemplo 9 se administró individualmente a 23 sujetos humanos. Se determinaron los parámetros de biodisponibilidad oral y se compararon con los de un comprimido Bextra® comercial de 40 mg. Los datos se muestran en el cuadro 24.

CUADRO 24 Biodisponibilidad oral del Fast-Melt H y un comprimido Bextra® de 40 mg en humanos Estos datos indican que el Fast-Melt H y el comprimido comercial Bextra® presentan una biodisponibilidad similar tras la administración oral a un sujeto humano.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Una composición oral fast-melt oral que comprende: (a) valdecoxib en forma de partículas en una cantidad terapéuticamente eficaz, (b) al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable, y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida; siendo la composición organolépticamente aceptable. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque cuando se somete al ensayo 701 de disgregación ¡n vitro de la Farmacopea de los Estados Unidos 24, presenta un tiempo de disgregación menor de aproximadamente 300 segundos. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se disgrega en aproximadamente 60 segundos después de ponerse en la cavidad oral de un sujeto humano. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el "al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable" es un polímero. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el polímero está presente en una cantidad total de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15%, por peso. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el "al menos un retardador de la disolución farmacéutieamente aceptable" se selecciona entre el grupo compuesto por etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Eudragit® EP O y productos equivalentes de polimetacrilato, hidroxipropiletilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el "al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable" es Eudragit® EP O o un producto de polimetacrilato equivalente. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" es un carbohidrato. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" es un sacárido. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" se selecciona entre el grupo compuesto por maltosa, maltitol, sorbitol, lactosa y manitol. 11. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" comprende un sacárido de elevada moldeabilidad y un sacárido de baja moldeabilidad. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque la porción en peso entre sacárido de elevada moldeabilidad y sacárido de baja moldeabilidad es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 partes del sacárido de elevada moldeabilidad por 100 partes del sacárido de baja moldeabilidad. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" está presente en una cantidad total de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una dureza de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 kp. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el valdecoxib está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg. 16. - Un proceso para preparar una composición de comprimidos fast-melt de valdecoxib de disgregación intraoral, comprendiendo el proceso: una etapa de que proporciona valdecoxib en forma de partículas; una etapa de adición al valdecoxib de al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable para formar un compuesto de valdecoxib; una etapa de mezcla con el compuesto de valdecoxib de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presente una disolución oral rápida, formándose en dicha etapa de mezcla una mezcla que se puede transformar en comprimidos; una etapa de granulación del valdecoxib, del compuesto de valdecoxib o de la mezcla que se puede transformar en comprimidos; y una etapa de compresión de la mezcla que se puede transformar en comprimidos para formar la composición del comprimido fast-melt; teniendo lugar dicha etapa de granulación antes de, simultáneamente con y/o después de dicha etapa de adición del retardador de la disolución. 17. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la etapa de granulación comprende granulación por vía húmeda. 18. - El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque comprende además una etapa de secado del compuesto de valdecoxib o de la mezcla que se puede transformar en comprimidos durante y/o después de la etapa de granulación en húmedo. 19.- El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la etapa de secado comprende secado en bandeja en un homo. 20. - El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la etapa de secado comprende secado en lecho fluido. 21. - El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la etapa de granulación por vía húmeda comprende granulación por vía húmeda con alto cizallamiento. 22. - El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la etapa de granulación por vía húmeda comprende granulación en lecho fluido. 23. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la etapa de granulación comprende granulación por vía seca. 24. - El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la etapa de granulación por vía seca comprende compactación con rodillo. 25.- El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el "al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable" es un polímero. 26 - El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el "al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable" se selecciona entre el grupo compuesto por etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Eudragit® EP O y productos equivalentes de polimetacrilato, hidroxipropiletilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. 27.- El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el "al menos un retardador de la disolución farmacéuticamente aceptable es Eudragit® EP O o un producto de polimetacrilato equivalente. 28. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" es un carbohidrato. 29. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" es un sacárido. 30. - El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" se selecciona entre el grupo compuesto por maltosa, maltitol, sorbitol, lactosa y manitol. 31. - El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" comprende un sacárido de alta moldeabilidad y un sacárido de baja moldeabilidad. 32.- El proceso de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la proporción entre sacárido de elevada moldeabilidad y sacárido de baja moldeabilidad es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 partes de sacárido de elevada moldeabilidad por 100 partes de sacárido de baja moldeabilidad. 33.- El proceso de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el "al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta una disolución oral rápida" se mezcla en una cantidad total de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso de la composición. 34. - Una composición fast-melt de valdecoxib preparada de conformidad con el proceso de la reivindicación 16. 35. - El uso de una composición como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección o trastorno médico en un sujeto cuando está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de ciclooxigenasa-2. 36. - El uso de una composición como se reclama en la reivindicación 34, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección o trastorno médico en un sujeto cuando está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de ciclooxigenasa-2.