MXPA04003404A - Composiciones de valdecoxib de disgregacion intraoral preparadas mediante un procedimiento de desecacion por pulverizacion. - Google Patents

Composiciones de valdecoxib de disgregacion intraoral preparadas mediante un procedimiento de desecacion por pulverizacion.

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Abstract

Se proporcionan tabletas de valdecoxib de rapida disolucion de disgregacion oral y procesos para prepara dichas formas de dosis. Las composiciones son utiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades y condiciones mediadas por la ciclooxigenasa-2.

Description

COMPOSICIONES DE VALDECOXIB DE DISGREGACION INTRAORAL PREPARADAS MEDIANTE UN PROCEDIMIENTO DE DESECACION POR PULVERIZACION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención trata de composiciones farmacéuticas de disgregación intraoral que contienen valdecoxib como principio activo, de procedimientos para preparar dichas composiciones y de los métodos de tratamiento de desórdenes mediados por ciclooxigenasa-2, que comprenden la administración por vía oral de dichas composiciones a un sujeto. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)bencenosulfonamida, también denominada valdecoxib en la presente invención, se describió en la patente de EE.UU. n° 5.633.272 de Talley y col., incorporada en la presente invención como referencia, junto con procedimientos para prepararlo y compuestos relacionados. El valdecoxib tiene la estructura: Los compuestos descritos en la anteriormente citada patente de EE.UU. n° 5.633.272, incluyendo el valdecoxib, se describen en la presente invención como medicamentos antünflamatorios, analgésicos y antipiréticos útiles, con un alto grado de selectividad para la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) sobre la ciclooxigenasa-1 (COX-1). La anteriormente citada patente de EE.UU. n° 5.633.272 también contiene referencias generales a formulaciones para la administración de dichos compuestos, incluyendo formas de dosificación de administración por vía oral tales como comprimidos y cápsulas. El valdecoxib tiene una solubilidad en agua extremadamente baja. Véase, por ejemplo, Dionne (1999), "COX-2 inhibitors, Congreso IBC, 12-13 de abril de 1999, Coronado, CA, EE.UU.", Idrugs, 2(7), 664-666. La patente de EE.UU. n° 5.576.014, incorporada en la presente invención como referencia, describe un molde comprimido de disolución intrabucal preparado mediante un proceso de granulación por vía húmeda, en el que se granula un sacárido de baja moldeabilidad con un sacárido de alta moldeabilidad para formar un granulado, que después se comprime dentro de un molde. El molde resultante puede incorporar un medicamento, y se dice que muestra una rápida disgregación y disolución en la cavidad bucal pero mantiene la dureza suficiente como para no romperse durante su producción y distribución. El molde comprimido de la patente de EE.UU. n° 5.576.014 es un tipo de forma de dosificación conocida como "comprimido de disolución rápida", mostrando una disgregación rápida, generalmente asociada con los materiales vehiculares, típicamente azúcares, y la concomitante disolución o dispersión rápida del medicamento en la boca, generalmente sin necesidad de más agua que la contenida en la saliva. Un medicamento formulado en dicho comprimido se ingiere con facilidad. La publicación de patente internacional coasignada n° WO 01/41761 describe composiciones de valdecoxib de administración por vía oral con propiedades de rápido establecimiento. Ninguna de las composiciones descritas en la misma es una composición de disgregación intraoral. Un problema bien conocido de muchas composiciones de disgregación intraoral, incluso de aquellas que contienen azúcares y/o agentes edulcorantes y/o saborizantes, es un sabor desagradable, resultado de la presencia de un medicamento activo en la misma. Generalmente, según disminuye la cantidad de medicamento activo presente en una forma de dosificación de disgregación intraoral en particular, y/o según disminuye la solubilidad en agua de un medicamento, el sabor de la forma de dosificación será menos amargo y/o agrio. Véase, por ejemplo, Liebermann y col., (1989), Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets. vol. 1 , pág. 381 , Marcel Dekker, Nueva York. Se esperaría por tanto que el valdecoxib, un medicamento con una solubilidad en agua muy baja y con unos requerimientos de dosificación relativamente bajos, cuando se formulara en una composición de disgregación intraoral, tuviera unas propiedades organolépticas aceptables, o en el peor de los casos, sólo moderadamente desagradables. Sorprendentemente, sin embrago, ahora hemos descubierto que el valdecoxib tiene un sabor extremadamente desagradable. Por lo tanto, permanece una necesidad de composiciones de valdecoxib de disgregación ¡ntraoral con propiedades organolépticas aceptables. Las tecnologías de enmascaramiento del sabor, que actúan inhibiendo la disolución oral de medicamentos moderadamente o altamente solubles en agua, se han aplicado a las formas de dosificación farmacéuticas. Véase, por ejemplo, Lieberamnn y col., (1989), trabajo citado. En tales casos, la mejora en el sabor se cree que es el resultado de una disminución en la cantidad de medicamento que se disuelve en la boca antes de penetrar en el tracto gastrointestinal. Dada la ya extremadamente baja solubilidad en agua del valdecoxib, sin embargo, no se esperaba que ninguna reducción adicional en la disolución oral del valdecoxib conduciría a unas propiedades organolépticas mejoradas. Además, se esperaba que una reducción adicional de la solubilidad en agua del valdecoxib diera como resultado un retraso inaceptable del establecimiento terapéutico. Sorprendentemente, sin embargo, ahora hemos descubierto procedimientos para preparar composiciones de valdecoxib de disgregación intraoral organolépticamente aceptables, composiciones que muestran unas propiedades organolépticas mejoradas, mostrando aún un rápido establecimiento del efecto terapéutico. RESUMEN DE LA INVENCION Consecuentemente, se prevé ahora un procedimiento para preparar una composición de valdecoxib de disgregación intraoral (por ejemplo, un comprimido de disolución rápida), procedimiento que comprende una etapa de proporcionar el valdecoxib en forma de particulado; una etapa de disolver al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral en agua en un matraz; una etapa de dispersar el valdecoxib en el agua, y una etapa opcional de calentar el agua. Las etapas de disolución, dispersión y calentamiento opcional se realizan en cualquier orden o simultáneamente, para dar como resultado un líquido pulverizable. El procedimiento comprende además una etapa de desecación por pulverización del líquido pulverizable para formar una mezcla para comprimir, y una etapa de comprimir la mezcla para comprimir para formar un comprimido. En un procedimiento de la invención, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral se disuelve en el agua en una cantidad total tal que tras la conclusión del procedimiento, el al menos un excipiente que muestra una rápida disolución oral comprende aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99%, preferiblemente aproximadamente el 50% a aproximadamente el 95%, y más preferiblemente aproximadamente el 50% a aproximadamente el 90%, del comprimido. El procedimiento comprende además, adicionalmente, una etapa de añadir al matraz un agente humectante o una disolución acuosa de dicho agente humectante antes de la etapa de desecación por pulverización.
Las composiciones preparadas mediante dicho procedimiento representan una modalidad de la presente invención. Ahora también se prevé una composición de disgregación intraoral que comprende (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral, que está en asociación Íntima con las partículas de valdecoxib. La composición es organolépticamente aceptable, y el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99%, preferiblemente aproximadamente el 50% a aproximadamente el 95%, y más preferiblemente aproximadamente el 50% a aproximadamente el 90% en peso de la composición. Una "asociación íntima", en el presente contexto, incluye, por ejemplo, valdecoxib mezclado con el excipiente que muestra una rápida disolución oral, valdecoxib incluido o incorporado en el excipiente que muestra una rápida disolución oral, valdecoxib formando una cubierta sobre las partículas de excipiente que muestra una rápida disolución oral o viceversa, y una dispersión sustancialmente homogénea de valdecoxib por todo el excipiente que muestra una rápida disolución oral. Tal asociación íntima se forma ilustrativamente mediante los procedimientos descritos anteriormente; alternativamente o adicionalmente, pueden emplearse otros medios para formar dicha asociación íntima para preparar las composiciones de la invención. El valdecoxib en asociación íntima con un excipiente que muestra una rápida disolución oral también se denomina en la presente invención "compuesto de valdecoxib". El término "sustancialmente homogéneo", en la presente invención, referido a un compuesto o a una composición farmacéutica que comprende múltiples componentes significa que los componentes están lo suficientemente mezclados, de forma que los componentes individuales no están presentes en forma de capas separadas y no forman gradientes de concentración dentro de la composición. Sin ceñirnos a la teoría, se cree que la proporción relativamente alta entre el excipiente que muestra una rápida disolución oral y el valdecoxib en los procedimientos y composiciones de la invención, y/o la asociación íntima del valdecoxib con el excipiente que muestra una rápida disolución oral, da como resultado la formación de un compuesto de valdecoxib que tiene propiedades organolépticas mejoradas. Una composición de disgregación intraoral particularmente útil de la presente invención es una forma de dosificación de disgregación oral rápida que se disuelve en la boca sin la necesidad de beber agua u otro fluido (por ejemplo, un comprimido de disolución rápida). El término "disolución rápida", según se usa en la presente invención, se refiere a una composición tal como un comprimido en el que el medicamento o agente activo está distribuido o dispersado en una matriz formada por un vehículo que, tras la ^ administración oral de la composición a un sujeto, se disgrega en la cavidad oral, liberando así el medicamento, típicamente en forma de particulado, para penetrar en el tracto gastrointestinal mediante su ingestión, y la subsiguiente absorción. El término "cavidad oral" incluye el interior completo de la boca, incluyendo no sólo la cavidad bucal (la parte de la cavidad oral anterior a los dientes y encías), sino también los espacios sublingual y supralingual.
Una forma de dosificación "organolépticamente aceptable" o una forma de dosificación con "propiedades organolépticas aceptables", en la presente invención, es aquella que, tras su interacción intraoral en una cantidad que proporciona una única dosis del agente terapéutico, no tiene un gusto, olor o sensación bucal excesivamente desagradables, por ejemplo, un gusto marcadamente amargo, según lo percibe la mayoría de las personas, o según se determina mediante el análisis de un estudio de evaluación ciego del gusto, según se describe a continuación. Se ha encontrado que los procedimientos y composiciones de la invención superan las inaceptables propiedades organolépticas del valdecoxib sin sacrificar inaceptablemente las características de rápido establecimiento o efectividad terapéutica. Así, en un avance significativo en la materia, el valdecoxib se presenta ahora en una formulación organolépticamente aceptable de disolución rápida. Las particulares ventajas de las composiciones de la invención son que tienen propiedades organolépticas mejoradas, unas características de establecimiento terapéutico aceptables, y dichas composiciones pueden preparase de forma eficaz mediante los procedimientos descritos en la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una modalidad particular de la invención es una composición oral de disolución rápida que comprende (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral; en la que la composición es organolépticamente aceptable. El al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral está en asociación íntima con las partículas de valdecoxib en la composición, y está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99%, preferiblemente aproximadamente el 50% a aproximadamente el 95%, y más preferiblemente aproximadamente el 50% a aproximadamente el 90% en peso. Una modalidad de la invención relacionada proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral y que está en asociación íntima con dichas partículas de valdecoxib; en la que la composición es organolépticamente aceptable; en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% en peso de la composición; y en la que la composición se disgrega dentro de los aproximadamente 60 segundos, preferiblemente dentro de los aproximadamente 30 segundos, y más preferiblemente dentro de los aproximadamente 15 segundos, tras su colocación en la cavidad oral de una persona. Otra modalidad de la invención relacionada proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral y que está en asociación íntima con dichas partículas de valdecoxib; en la que la composición es organolépticamente aceptable; en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% en peso de la composición; y en la que la composición, cuando se le realiza el ensayo de disgregación in vitro número 701 de la 24a Farmacopea de los Estados Unidos, muestra un tiempo de disgregación de menos de aproximadamente 300 segundos, preferiblemente menos de aproximadamente 200 segundos, y más preferiblemente menos de aproximadamente 100 segundos. Otra modalidad de la invención proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral y que está en asociación íntima con dichas partículas de valdecoxib; en la que la composición es organolépticamente aceptable; en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% en peso de la composición; y en la que la administración de la composición a una persona da como resultado una concentración umbral de valdecoxib para efecto terapéutico dentro de aproximadamente las 0,5 h, preferiblemente dentro de aproximadamente las 0,3 h, de la administración oral. Por "una concentración umbral para efecto terapéutico" se entiende una concentración mínima de valdecoxib en suero sanguíneo coherente con beneficio terapéutico para la indicación en particular para la cual se administra el valdecoxib. Tipicamente, esta concentración umbral es al menos de aproximadamente 20 ng/ml, por ejemplo, desde aproximadamente 25 ng/ml hasta aproximadamente 75 ng/ml. Se comprenderá que la cantidad efectiva de valdecoxib para proporcionar una concentración umbral para efecto terapéutico depende, entre otros, del peso corporal del sujeto tratado. Cuando el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, un perro), por ejemplo, una cantidad relativamente baja de valdecoxib en el intervalo terapéuticamente efectivo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg es probable que proporcione concentraciones en suero sanguíneo coherentes con la concentración umbral y los criterios de Cms . Cuando el sujeto es una persona adulta o un animal grande (por ejemplo, un caballo), la concentración indicada de valdecoxib en suero sanguíneo requerirá probablemente una cantidad de dosis relativamente mayor de valdecoxib. Para una persona adulta, una cantidad adecuada de valdecoxib por dosis en una composición de la presente invención para proporcionar la indicada concentración en suero sanguíneo es típicamente desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 40 mg. Una modalidad de la invención relacionada proporciona una -in¬ composición de disgregación intraoral que comprende (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral y que está en asociación intima con las partículas de valdecoxib; en la que la composición es organolépticamente aceptable; en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% en peso de la composición; y en la que la administración de la composición a una persona da como resultado un máximo de concentración en suero sanguíneo (Cm¡sx) no menor de aproximadamente 100 ng/ml. Otra modalidad de la invención relacionada proporciona una composición de disgregación intraoral que comprende (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral y que está en asociación íntima con las partículas de valdecoxib; en la que la composición es organolépticamente aceptable; en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% en peso de la composición; y en la que la administración de la composición a una persona da como resultado un tiempo para alcanzar una concentración máxima en suero sanguíneo (Tmáx) no mayor de aproximadamente 5 h, preferiblemente no mayor de aproximadamente 4 h, y más preferiblemente no mayor de aproximadamente 3 h. Ingredientes de las composiciones de la invención Una composición de la invención comprende valdecoxib como principio activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral. Opcionalmente, una composición de la invención puede contener uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, lubrificantes solubles en agua, lubrificantes insolubles en agua, disgregantes, lubrificantes deslizantes, edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, etc.. Dichos componentes adicionales opcionales deberían ser física y químicamente compatibles con los otros ingredientes de la composición, y no deben dañar el envase. Valdecoxib Los procedimientos y composiciones de la invención son particularmente adecuados para el valdecoxib como principio activo. Los procedimientos para preparar el particulado del valdecoxib son conocidos per se, por ejemplo, según se describe en la anteriormente mencionada patente de EE.UU. n° 5.474.995, incorporada en la presente invención como referencia. Notablemente, puede usarse cualquier forma en estado sólido de valdecoxib, ilustrativamente aquélla descrita en la publicación de patente internacional n° 98/06708, incorporada en la presente invención como referencia, en los procedimientos y composiciones de la invención. Una dosis unitaria de valdecoxib de la invención comprende valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg. Las composiciones de la invención contienen valdecoxib en forma de particulado. Las partículas primarias de valdecoxib, producidas, por ejemplo, mediante molienda o trituración, o mediante precipitación a partir de una disolución, pueden aglomerarse para formar agregados secundarios de partículas. El término "tamaño de partícula", según se usa en la presente invención, se refiere al tamaño, en su dimensión más larga, de las partículas primarias, salvo que el contexto lo requiera de otro modo. Se cree que el tamaño de partícula es un parámetro importante que afecta a la efectividad clínica del valdecoxib. Así, en una modalidad, una forma de dosificación de valdecoxib tiene una distribución de tamaños de partículas de valdecoxib tal que el tamaño de partícula Dgo es de menos de aproximadamente 75 µp?. El "tamaño de partícula Dgo" se define en la presente invención como un tamaño de partícula tal que el 90% en peso de las partículas son más pequeñas, en su dimensión más larga, que ese tamaño de partícula. Además, o alternativamente, las partículas de valdecoxib en una forma de dosificación de la invención tienen preferiblemente un peso medio del tamaño de partícula de aproximadamente 1 µ?? a aproximadamente 10 µ?t?, más preferiblemente de aproximadamente 5 µp? a aproximadamente 7 µpp.
Excipientes que muestran una rápida disolución oral Los excipientes adecuados que muestran una rápida disolución oral son aquellos excipientes farmacéuticamente aceptables que son solubles, libremente solubles o muy solubles en agua, por ejemplo, según se describe en Ansel y col., (1995) Pharmaceutical Dosaqe Forms and Druq Deliverv Systems, 6a edición, pág. 228, Williams & Wilkins, Baltimore. Preferiblemente, dichos excipientes tienen un sabor dulce. Una clase de excipiente preferible actualmente, que muestra una rápida disolución oral, para su uso en composiciones y procedimientos de la invención, son los carbohidratos. Los excipientes particularmente preferibles que muestran una rápida disolución oral son los sacáridos, incluyendo tanto los sacáridos de baja moldeabilidad como los de alta moldeabilidad. Los sacáridos de baja moldeabilidad actualmente preferibles incluyen lactosa y manitol, particularmente manitol en su forma pulverulenta o de compresión no directa, según se describe en Kibbe (2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a edición, Pharmaceutical Press, págs. 324-328. Los sacáridos de alta moldeabilidad actualmente preferibles incluyen maltosa, maltitol y sorbitol. Alternativamente, pueden ser útiles algunos oligosacáridos. El oligosacárido usado no está particularmente limitado, siempre que muestre una rápida disolución en la cavidad oral y consista en dos o más residuos de monosacáridos. Cuando se usa un oligosacárido, es preferible uno consistente en 2 a 6 residuos de monosacárido, y el tipo y combinación de los residuos de monosacárido que constituyen el oligosacárido no están limitados. Los sacáridos de alta moldeabilidad particularmente preferibles son maltosa y maltitol, más particularmente maltosa. Cuando en una composición de la invención hay presentes tanto un sac rido de alta moldeabilidad como un sacárido de baja moldeabilidad, la proporción ponderal entre el sacárido de alta moldeabilidad y el sacárido de baja moldeabilidad es importante para mantener una combinación de dureza del comprimido aceptable y una disgregación intraoral rápida. Una proporción adecuada es aproximadamente 2 a aproximadamente 20 partes en peso, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 partes en peso, y más preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 7,5 partes en peso del sacárido de alta moldeabilidad por 100 partes en peso del sacárido de baja moldeabilidad. Si la proporción entre los sacáridos de alta y de baja moldeabilidad es menos de aproximadamente 2:100 en peso, los comprimidos típicamente no conseguirán su dureza deseada, dando como resultado un aumento de la ruptura durante el almacenamiento, transporte o manipulación. Alternativamente, si la proporción entre los sacáridos de alta y baja moldeabilidad supera aproximadamente 20:100 en peso, los comprimidos se hacen demasiado duros y no se consigue la deseada disgregación rápida en la cavidad oral. En las composiciones de la invención hay típicamente presentes uno o más excipientes que muestran una rápida disolución oral, en una cantidad total de aproximadamente el 45% a aproximadamente el 95%, preferiblemente aproximadamente el 50% a aproximadamente el 87%, y más preferiblemente aproximadamente el 55% a aproximadamente el 80%. Agentes humectantes Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables. Los tensioactivos, los polímeros hidrófilos y algunas arcillas pueden ser útiles como agentes humectantes para ayudar en la humectación de un medicamento hidrófobo, tal como el valdecoxib, durante el proceso de granulación y desecación por pulverización. Algunos ejemplos no limitantes de los tensioactivos que pueden usarse como agentes humectantes en las composiciones de la presente invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctilsulfosuccinato sódico, polioxietilen alquilfenil éteres, por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, polaxámeros (copolímeros en bloque de polioxíetileno y polioxipropileno), glicéridos y aceites de ácidos grasos polioxietilénicos, por ejemplo, mono- y di- glicéridos de ácido caprílico/cáprico polioxietilénicos (8) (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino polioxietilénico (35) y aceite de ricino hidrogenado polioxietilénico (40); polioxietilen alquil éteres, por ejemplo polioxietilen (20) cetostearil éter, ésteres de ácidos grasos polioxietilénicos, por ejemplo, estearato de polioxíetileno (40), ésteres de sorbitan polioxietilénicos, por ejemplo, polisorbato (20) y polisorbato (80) (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo, laurato de propilenglicol (por ejemplo Lauroglicol™ de Gattefossé), laurilsulfato sódico, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo, ácido oleico, oleato sódico y oleato de trietilamina, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monoleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol y mezclas de los mismos. El laurilsulfato sódico es un agentes humectante preferible en las composiciones de la presente invención.
En las composiciones de la presente invención hay típicamente presentes, si se desea, uno o más agentes humectantes, en una cantidad total de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 5%, preferiblemente aproximadamente el 0,075% a aproximadamente el 2,5%, y más preferiblemente aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 1%, por ejemplo aproximadamente el 0,5% en peso de la composición. Lubrificantes insolubles en agua Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más lubrificantes insolubles en agua farmacéuticamente aceptables como material vehicular. Los lubrificantes insolubles en agua adecuados incluyen, tanto de forma individual como combinados, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888), estearatos (de magnesio, sodio y calcio), ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotes™), sílice coloidal, talco, ceras y mezclas de los mismos. Opcionalmente puede usarse un lubrificante insoluble en agua en una mezcla con un agente humectante, como por ejemplo en mezplas de estearato cálcico/lauril sulfato sódico (por ejemplo, Sterowet™). Los lubrificantes insolubles en agua preferibles son estearato magnésico, ácido esteárico y mezclas de los mismos. En las composiciones de la presente invención están presentes opcionalmente uno o más lubrificantes insolubles en agua en una cantidad total típica de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 5%, preferiblemente aproximadamente el 0,75% a aproximadamente el 2,5%, y más preferiblemente aproximadamente el 1% a aproximadamente el 2%, por ejemplo aproximadamente el 1 ,5% en peso de la composición. Lubrificantes solubles en agua Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más lubrificantes solubles en agua farmacéuticamente aceptables. Los lubrificantes solubles en agua pueden ayudar a mejorar las características de disolución de los comprimidos. Los lubrificantes solubles en agua que pueden usarse en las composiciones de la presente invención, tanto de forma individual como combinados, incluyen, por ejemplo, ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, fumarato sódico, cloruro sódico, DL-leucina, polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000) y oleato sódico. Disgregantes Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, los comprimidos de disolución oral rápida proporcionados en la presente invención se disgregan típicamente rápidamente en la cavidad oral, y no requieren ningún disgregante añadido. Los disgregantes adecuados, si se desean, incluyen, tanto de forma individual como combinados, almidones, glucolato sódico de almidón, arcillas (tales como Veegum™ HV), celulosas (tales como celulosa purificada, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y carboximetilcelulosa), croscarmelosa sódica, alglnatos, almidones de maíz pregelatinizados (tales como National™ 1551 y National™ 1550), crospovidona y gomas (tales como agar, goma guar, goma de semilla de algarrobo, goma de karaya, pectina y goma de tragacanto). Los disgregantes pueden añadirse en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante una etapa de mezcla previa a la compresión del comprimido. Los disgregantes preferidos son croscarmelosa sódica y glucolato sódico de almidón. Hay opcionalmente presentes uno o más disgregantes en una cantidad total de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 15%, preferiblemente aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10%, y más preferiblemente aproximadamente el 1% a aproximadamente el 3,5% en peso de la composición. Lubrificantes deslizantes Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más lubrificantes deslizantes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, para incrementar la fluidez del material a comprimir en los troqueles de compresión, para evitar la adhesión del material a comprimir en los punzones y troqueles o para producir comprimidos con brillo. Los lubrificantes deslizantes pueden añadirse en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante una etapa de mezcla previa a la compresión del comprimido. Sin ceñirnos a la teoría, se cree que, en algunas situaciones, los lubrificantes deslizantes, por ejemplo, el talco o el dióxido de silicio, actúan reduciendo la tensión interfacial entre las partículas de medicamento, con el efecto de inhibir y/o reducir la aglomeración del medicamento, actúan disminuyendo las cargas electrostáticas en la superficie de los polvos del medicamento, y actúan reduciendo la fricción interparticular y la rugosidad superficial de las partículas de medicamento. Véase, por ejemplo, York (1975) J. Pharm. ScL. 64(7), 1216-1221. El dióxido de silicio es un lubrificante deslizante preferible. Los productos de dióxido de silicio adecuados para su uso en la preparación de las composiciones de la invención incluyen sílice de combustión o sílice coloidal (por ejemplo, Cab-O-Sil™ de Cabot Coro, y Aerosil™ de Degussa). El dióxido de silicio, cuando está en las composiciones de la invención, esta presente en una cantidad total de aproximadamente el 0,05% a aproximadamente el 5%, preferiblemente aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2%, y más preferiblemente aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 1 %, por ejemplo aproximadamente el 0,5% en peso de la composición. Agentes edulcorantes Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos no limitantes de edulcorantes que pueden usarse en las composiciones de la presente invención incluyen manitol, propilenglicol, sacarina sódica, acesulfamo K, neotamo, aspartamo, etc.. Agentes saborizantes Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más agentes saborizantes farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos no limitantes de agentes saborizantes que pueden usarse en las composiciones de la presente invención incluyen, menta, hierbabuena, uva, cereza, frambuesa, limón, etc.. Características del comprimido Tamaño y forma En una modalidad preferible, las composiciones de la invención están en forma de dosis unitarias sólidas separadas, más preferiblemente comprimidos. Los comprimidos de la invención pueden realizarse en cualquier tamaño, por ejemplo, 8 mm, 10 mm, 12 mm, etc.; forma, por ejemplo, redonda, ovalada, oblonga, etc.; peso; y espesor deseados. Opcionalmente las dosis unitarias sólidas de la invención pueden tener grabados o monogramas en una o ambas caras.
Disgreqación Las composiciones en comprimidos preferibles de la invención se disgregan en menos de 300 segundos, preferiblemente en menos de aproximadamente 200 segundos, y más preferiblemente en menos de aproximadamente 100 segundos, por ejemplo, en aproximadamente 30 segundos tras un ensayo estándar de disgregación in vitro (por ejemplo, realizado según la 24a Farmacopea de EE.UU. (2000), ensayo n° 701). Alternativamente o adicionalmente, las composiciones de disolución rápida preferibles de la invención se disgregan dentro de aproximadamente los 60 segundos, preferiblemente dentro de aproximadamente los 30 segundos, y más preferiblemente dentro de aproximadamente los 15 segundos tras su colocación en la cavidad oral de un sujeto. Dureza Las formas de dosificación sólida de la invención tienen una dureza que puede depender del tamaño y de la forma, así como de la composición, entre otras características. La dureza del comprimido puede medirse mediante cualquier procedimiento conocido en la materia, por ejemplo, mediante un medidor de dureza de comprimidos (por ejemplo, Schleuniger). Preferiblemente, las composiciones de la invención tienen una dureza de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 kp, y más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 kp. En una modalidad actualmente preferible, las formas de dosificación sólida de la invención tienen la suficiente dureza para su manipulación, y por lo tanto, pueden llevarse a su uso práctico del mismo modo que en el caso de los comprimidos ordinarios. El término "suficiente dureza para su manipulación", según se usa en la presente invención, significa una dureza que puede soportar su extracción desde al menos un tipo estándar de envasado en blister, o una dureza tal como para soportar cualquier otra manipulación tal como el envasado, el suministro, el transporte o similares. Los comprimidos de la invención tienen preferiblemente una dureza mínima como para resistir a la ruptura del comprimido durante su extracción desde un tipo estándar de envasado en blister empujando el comprimido a través de la lámina de cubierta. Una dureza adecuada es de aproximadamente 1 kp o más para un comprimido con un diámetro de aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 1 ,5 kp o más para un comprimido con un diámetro de aproximadamente 10 mm, y aproximadamente de 2 kp o más cuando el comprimido tiene un diámetro de aproximadamente 12 mm. En otra modalidad actualmente preferible, los comprimidos de la invención tienen la dureza suficiente como para que una pluralidad de dichos comprimidos puedan ser envasados conjuntamente, por ejemplo, en un frasco de vidrio o de plástico, sin ningún envase individual, sin mostrar una ruptura, adhesión o mezcla sustancial entre ellos durante el normal envío y manipulación. Los comprimidos destinados a tales envases tienen preferiblemente una dureza de aproximadamente 3 kp o más. Envasado Las composiciones de la invención pueden envasarse de cualquier forma adecuada conocida en la materia. Por ejemplo, puede envasarse conjuntamente una multiplicidad de comprimidos de disolución rápida, por ejemplo, en un frasco o envase de vidrio o de plástico. Alternativamente, los comprimidos de disolución rápida de la invención pueden envolverse individualmente, por ejemplo, en plástico o en aluminio, o envasarse en las formas conocidas de envases en blister. El envase en blister con unas propiedades de distribución de la fuerza mejoradas, tal como el descrito en la patente de EE.UU. n° 5.954.204 de Grabowski, incorporada en la presente invención como referencia, puede ser especialmente útil para envasar los comprimidos de disolución rápida de la invención. Administración de los comprimidos de disolución rápida Las composiciones de la presente invención pueden ser ingeridas por un sujeto a través de cualquier medio de administración oral según la elección o dolencia del sujeto. Por ejemplo, los comprimidos de disolución rápida de la invención pueden tomarse sin agua. Tras su colocación en la cavidad oral, y especialmente en el carrillo o sobre la lengua, dicho comprimido queda expuesto a la saliva y se disgrega rápidamente, disolviéndose en la misma. La tasa de disgregación y/o disolución aumenta además cuando se aplica sobre el comprimido una presión intraoral, por ejemplo, una presión entre el paladar y la lengua o una presión de lamido o chupado. Alternativamente, un comprimido de la presente invención puede ser ingerido con la ayuda de agua en una cantidad suficiente para humedecer la cavidad oral y colaborar en la disgregación del comprimido. También un comprimido de la invención puede ser ingerido con una pequeña cantidad de agua tras una disgregación completa o parcial en la cavidad oral. Las composiciones de la invención también pueden ser ingeridas directamente con agua. Procedimiento para elaborar los comprimidos de disolución rápida El procedimiento descrito a continuación es un procedimiento ilustrativo no limitante para elaborar los comprimidos de valdecoxib de disolución rápida de la invención. Notablemente, las características específicas y los parámetros del procedimiento de producción pueden ser fácilmente optimizados por el experto en la materia con el objeto de producir comprimidos con las características particulares deseadas. En este procedimiento ilustrativo se disuelven maltosa y manitol en un matraz de agua que se calienta a aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo, aproximadamente 70°C. Entonces el valdecoxib se dispersa en el matraz usando un homogeneizador. En un segundo matraz de agua se disuelve un agente humectante, por ejemplo, laurilsulfato sódico. Los contenidos del primer y segundo matraz se combinan entonces para formar una mezcla. La mezcla se deseca por pulverización usando un Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer, para formar un granulado seco. Entonces el granulado seco se mezcla opcionalmente con cualquier excipiente deseado, por ejemplo, saborizantes, edulcorantes y lubrificantes, para formar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir resultante se comprime entonces en una prensa de comprimidos rotatoria hasta un peso y dureza del comprimido objetivos. Entonces los comprimidos resultantes se someten a un tratamiento, por ejemplo, un tratamiento de flujo de aire en una cámara de humedad controlada con el efecto de aumentar la dureza del comprimido. Compresión del comprimido La compresión es el procedimiento mediante el cual un volumen adecuado de una mezcla para comprimir de los gránulos producidos según se ha descrito anteriormente se comprime entre un punzón superior e inferior hasta un material consolidado en una forma de dosificación sólida individual, tal como un comprimido. En los procedimientos para elaborar los comprimidos de disolución rápida de la presente invención puede usarse cualquier medio de compresión adecuado, incluyendo, por ejemplo, una máquina de comprimidos de punzón único o una prensa de comprimidos de alta velocidad de rotación. La presión de compresión no está limitada, y puede elegirse una presión adecuada dependiendo de la dureza y propiedades de disolución deseadas de los comprimidos resultantes. Cuando los comprimidos van a sufrir un tratamiento con temperatura y humedad según se describe inmediatamente a continuación, los comprimidos se comprimen preferiblemente hasta una dureza inicial (previa al tratamiento con temperatura y humedad) de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,5 kp. Tratamiento con temperatura y humedad Opcionalmente, los comprimidos de la invención pueden sufrir un tratamiento con temperatura y humedad después de la etapa de compresión del comprimido. Dicho tratamiento puede realizarse en una cámara de humedad, por ejemplo, para aumentar la dureza de los comprimidos. Ilustrativamente, durante este tratamiento los comprimidos se someten primero a unas condiciones de baja temperatura y flujo de aire altamente humedecido, por ejemplo, aproximadamente 25°C a aproximadamente 32°C y aproximadamente 80% de humedad relativa, durante un periodo de aproximadamente 45 a aproximadamente 120 minutos. Los comprimidos se someten entonces a unas condiciones de alta temperatura y baja humedad, por ejemplo, aproximadamente 35°C a aproximadamente 50°C y aproximadamente 30% de humedad relativa, durante un periodo de aproximadamente 45 a aproximadamente 120 minutos. Sin ceñirnos a la teoría, se cree que el tratamiento de los comprimidos de disolución rápida en una cámara con baja temperatura/alta humedad, seguido del tratamiento en una cámara con alta temperatura/baja humedad, aumenta la dureza del comprimido y reduce la friabilidad del comprimido sin sacrificar las características de disolución rápida deseadas, tales como la disgregación rápida y la disolución rápida.
Utilidad de las composiciones de la invención Los artículos moldeados, denominados en la presente invención como composiciones, de la presente invención, son útiles en el tratamiento y prevención de un amplio intervalo de desórdenes mediados por la ciclooxigenasa-2 (COX-2), incluyendo pero no limitándose a, los desórdenes caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Dichas composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, como en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios dañinos significativamente menores que las composiciones de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos convencionales (AINEs), que carecen de selectividad ante la COX-2 frente a la COX-1. En particular, dichas composiciones tienen un reducido potencial de toxicidad gastrointestinal y de irritación gastrointestinal, incluyendo la ulceración y hemorragia gastrointestinal alta; un reducido potencial de efectos secundarios renales, tales como la reducción de la función renal, que conduce a una retención de líquidos y a una exacerbación de la hipertensión; un reducido efecto sobre los tiempos de hemorragia, incluyendo la inhibición de la función plaquetar; y posiblemente, una reducida capacidad de inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles al ácido acetilsalicilico, en comparación con las composiciones de AINEs convencionales. Así, las composiciones de la invención, que comprenden un medicamento inhibidor selectivo de la COX-2, son particularmente útiles como alternativa a los AINEs convencionales cuando dichos AINEs están contraindicados, por ejemplo, en pacientes con úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, desórdenes de coagulación, incluyendo anemia, tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos; patología renal; o en pacientes preoperatorios o pacientes que toman anticoagulantes.
Dichas composiciones son útiles para tratar desórdenes artríticos, incluyendo pero no limitándose a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, artrosis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Dichas composiciones también son útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, dismenorrea, parto a pretérmino, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infecciones por citomegalovirus, apoptosis, incluyendo la apoptosis inducida por HIV, lumbago, patología hepática, incluyendo hepatitis, dolencias de la piel tales como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daños por radiaciones ultravioletas, incluyendo las quemaduras solares, e inflamaciones postoperatorias, incluyendo las subsiguientes a la cirugía oftálmica, tales como cirugía de cataratas o cirugía refractiva. Dichas composiciones son útiles para tratar dolencias gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en patologías tales como dolores de cabeza migrañosos, periartritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de la unión neuromuscular, incluyendo miastenia grave, enfermedad de la sustancia blanca, incluyendo esclerosis múltiples, sarcoidosis, síndrome nefrótico, 5 síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento subsiguiente a una lesión, incluyendo edema cerebral, isquemia miocárdica, y similares. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de patologías oftálmicas, tales como retinitis, escleritis, epiescleritis, conjuntivitis, l o retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y lesiones agudas del tejido ocular. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de inflamaciones pulmonares, tales como las relacionadas con infecciones víricas y fibrosis quística, y en la resorción ósea, tal como la relacionada con osteoporosis. 15 Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos desórdenes del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y lesiones del sistema nervioso central resultado de ictus, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye la inhibición parcial o total de las 20 demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multiinfártica, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de distrés respiratorio, síndrome de shock endotóxico y patología hepática. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitándose a, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor resultado del cáncer. Por ejemplo, dichas composiciones son útiles para el alivio del dolor, la fiebre y la inflamación en una variedad de dolencias incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas incluyendo el resfriado común; lumbalgia y dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor dental, esguinces y torceduras, miosítis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las uniones (artrosis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y traumas subsiguientes a procedimientos quirúrgicos y dentales. Dichas composiciones son útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento y la prevención de desórdenes cardiovasculares relacionados con la inflamación en un sujeto. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento y la prevención de patologías vasculares, patología arterial coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arteriesclerosis, aterosclerosis, incluyendo aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto de miocardio, embolismo, ictus, trombosis, incluyendo trombosis venosa, angina, incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronarla, inflamación inducida por bacterias, incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e Inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular, incluyendo cirugía de derivación arteriocoronaria, procedimientos de revascularización, incluyendo angioplastia, colocación de una endoprótesis vascular, endoarteriectomia u otros procedimientos invasivos que implican a las arterias, venas y capilares. Dichas composiciones son útiles para, pero no se limitan a, el tratamiento de desórdenes relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo, para inhibir la angiogénesis tumoral. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis; dolencias oftalmológicas, tales como rechazo del injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retiniana, incluyendo la neovascularización subsiguiente a una lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasía retrolenticular y glaucoma, incluyendo glaucoma neovascular; patologías ulcerativas tales como úlcera gástrica, dolencias patológicas, pero no malignas, tales como hemoangiomas, incluyendo hemoangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis ósea avascular; y desórdenes del aparato reproductor femenino tales como endometriosis. Dichas composiciones son útiles para la prevención o tratamiento de tumores/neoplasias benignos y malignos, incluyendo cánceres, por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de hueso, neoplasias derivadas de células epiteliales (carcinoma epitelial), tales como carcinoma basocelular, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como carcinoma espinocelular y cáncer basocelular, cáncer de próstata, carcinoma de las células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo. Las neoplasias para cuyo tratamiento se contempla que las composiciones de la invención son particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vegija, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como carcinoma espinocelular y cáncer basocelular. Las composiciones de la invención también pueden usarse para tratar la fibrosis que se produce durante la terapia con radiación. Dichas composiciones pueden usarse para tratar sujetos con pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). Adicionalmente, dichas composiciones pueden usarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de PAF. Dichas composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides evitando la síntesis de los prostanoides contráctiles, y por tanto, pueden ser de utilidad en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y desórdenes relacionados con los eosinófilos. También pueden ser de utilidad para disminuir la pérdida ósea, particularmente en mujeres postmenopáusicas (es decir, tratamiento de osteoporosis), y para el tratamiento de glaucoma. Los usos preferibles de las composiciones de la presente invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y artrosis, para el tratamiento del dolor generalizado (particularmente del dolor tras cirugía oral, dolor general postquirúrgico, dolor tras cirugía ortopédica y las quemazones agudas de la artrosis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para quimioprevención del cáncer de colón. A parte de ser útil para el tratamiento de personas, las composiciones de la invención son también útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja y similares, particularmente mamíferos, incluyendo roedores. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de desórdenes mediados por la ciclooxigenasa-2 en caballos, perros y gatos. La presente invención también se dirige a un método terapéutico para tratar una dolencia o desorden en el que está indicado un tratamiento con un medicamento inhibidor de la ciclooxigenasa-2, comprendiendo el método la administración oral de una o más composiciones de la presente invención a un paciente necesitado de las mismas. El régimen de dosificación para prevenir, aliviar o mejorar la dolencia o desorden corresponde preferiblemente a un tratamiento una vez al día o dos veces al día, pero puede modificarse según una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, género, dieta y condición médica del paciente y la naturaleza y gravedad del desorden. Así, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y desviarse por tanto de los regímenes de dosificación preferibles descritos anteriormente. El tratamiento inicial de un paciente que padece una dolencia o desorden en el que está indicado el tratamiento con un medicamento inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede comenzar con un régimen de dosificación según se ha indicado anteriormente. El tratamiento continua generalmente, según sea necesario, durante un periodo de varias semanas a varios meses o años, hasta que la dolencia o desorden ha sido controlado o eliminado. Los pacientes en tratamiento con una composición de la invención pueden monitorizarse de forma rutinaria mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia para determinar la efectividad de la terapia. El análisis continuo de los datos procedentes de dicha monitorización permite modificar el régimen de tratamiento durante la terapia, de forma que en cualquier momento se administran cantidades óptimamente efectivas del medicamento, y por tanto, la duración del tratamiento puede ser determinada. En este sentido, el régimen de tratamiento y el programa de dosificación pueden ser racionalmente modificados durante el curso de la terapia, de forma que se administre la menor cantidad de medicamento que muestra una efectividad satisfactoria, y por tanto la administración continúa únicamente mientras sea necesario para tratar con éxito la dolencia o desorden. Las presentes composiciones pueden usarse en terapias de combinación con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas de los receptores Mu, antagonistas de los receptores Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la recaptación de monoaminas, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de la neurocinina-1 y bloqueantes de los canales de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferibles comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos elegidos entre aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, paracetamol, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprino, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, aminoclorotenoxacina, ácido 3-amino- -hidroxibutírico, 2-amino-4-piconila, aminopropilona, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxican, amtolmetinguacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, becitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizón, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato cálcico, carbamacepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxacina, salicilato de colina, quinofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopiraco, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco sódico, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, eprizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptacina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmofina, etodolaco, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclócico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametafina, salicilato de glucol, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxamo, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, ¡sofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicam, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolaco, p-lactafenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazaolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptacinol, mesalamina, metazocina, clorhidrato de metadona, metotrimepracina, ácido metiacínico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1 -naftilo, naproxeno, narceína, nefopamo, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-n¡tro-2'-propoxiacetalinida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalacina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprocin, oxicodona, oximorfona, oxifenbutafona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenafetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocolol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pipropfeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptacina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido proticínico, ramifenzona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido o-acético de salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salicilato sódico, sufentanilo, sulfasalacina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenáimco, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepiraco (véase The Merck Index, 12a edición, (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas encabezadas en el mismo por "Analgesic", "Anti-inflammatory" y "Antipyretic"). Las terapias de combinación particularmente preferibles comprenden el uso de una composición de la invención, por ejemplo, una composición de valdecoxib de la invención, con un compuesto opioide, más particularmente cuando el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o una derivado de los mismos. El compuesto a administrar en combinación con valdecoxib puede formularse separadamente del valdecoxib o coformularse con el valdecoxib en una composición de la invención. Cuando el valdecoxib es coformulado con un segundo medicamento, por ejemplo, un medicamento opioide, el segundo medicamento puede formularse en una forma de liberación inmediata, de establecimiento rápido, de liberación prolongada o de liberación doble. En una modalidad de la invención, particularmente cuando la dolencia mediada por la ciclooxigenasa-2 es un dolor de cabeza o una migraña, la composición de valdecoxib se administra en una terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina con un efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto de alquilxantina. Las terapias de combinación en las que se coadministra una alquilxantina con una composición de valdecoxib según se proporciona en la presente invención están incluidas en la presente modalidad de la invención, tanto si la alquilxantina es o no un vasomodulador como si la efectividad terapéutica de la combinación se produce o no en cualquier grado atribuible a un efecto vasomodulador. El término "alquilxantina" en la presente invención incluye los derivados de xantina con uno o más sustituyente alquilo Ci_4, preferiblemente metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos derivados de xantina. Son especialmente preferibles las dimetilxantinas y las trimetilxantinas, incluyendo cafeína, teobromina y teofilina. Más preferiblemente, el compuesto de alquilxantina es la cafeína. Las cantidades de dosis totales y relativas de valdecoxib y del vasomodulador o alquilxantina se eligen para que sean terapéuticamente y/o profilácticamente efectivas para el alivio del dolor asociado al dolor de cabeza o la migraña. Las cantidades de dosis adecuadas dependerán de la gravedad del dolor y del vasomodulador o alquilxantina en particular elegido. Por ejemplo, en una terapia de combinación con valdecoxib y cafeína, se administrará típicamente el valdecoxib en una cantidad de dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg , preferiblemente aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, y la cafeína en una cantidad de dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, más preferiblemente aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg. El componente vasomodulador o alquilxantina de la terapia de combinación puede administrarse en cualquier forma de dosificación adecuada mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente por vía oral. El vasomodulador o alquilxantina puede coformularse opcionalmente con el valdecoxib en el artículo moldeado de la invención. Así, un artículo moldeado de la invención comprende opcionalmente tanto valdecoxib como un vasomodulador o alquilxantina, tal como cafeína, en unas cantidades totales y relativas coherentes con las cantidades de dosis descritas anteriormente. La frase "en cantidades totales y relativas efectivas para el alivio del dolor", con respecto a las cantidades de valdecoxib y de un vasomodulador o alquilxantina en una composición de la presente modalidad, significa que estas cantidades son tales que (a) juntos, éstos componentes son efectivos para aliviar el dolor, y (b) cada componente es o sería capaz de contribuir al efecto de alivio del dolor si el otro componente no está o estuviera presente en tanta cantidad como para obviar dicha contribución. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran algunos aspectos de la presente invención, pero no deberían ser interpretados como limitaciones. Ejemplo 1 Los comprimidos de valdecoxib de disolución rápida (lote A, denominado también en lo sucesivo de disolución rápida A), se prepararon según el siguiente procedimiento. Se disolvieron maltosa (28,03 g) y manitol (367,6 g) en agua en un primer matraz con calentamiento (70°C) y agitación. El valdecoxib (46,25 g) se dispersó en la disolución de maltosa/manitol y se homogeneizó durante diez minutos usando un homogeneizador Silverson. Se disolvió laurisulfato sódico (LSS) en agua en un segundo matraz con agitación suave para formar una disolución de agente humectante. La disolución de agente humectante se añadió al primer matraz para formar una disolución pulverizable. La disolución pulverizable se desecó por pulverización para formar un granulado seco usando un Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer en las siguientes condiciones: tasa de pulverización: 32 g/min; flujo entrante de gas del procedimiento: 2,8 mbar; presión del sistema: 1 ,6 mbar; presión del gas entrante del procedimiento: 20 mbar; presión de atomización: 1 ,6 bar; porcentaje de atomización del flujo: 57; temperatura entrante: 160°C; temperatura saliente: aproximadamente 55°C; temperatura de atomización del calentador de aire: 287°C. Se añadieron estearato magnésico (1 g), ácido esteárico (3 g), acesulfamo K (1 g) y aroma de menta a una bolsa de polietileno y se agitó vigorosamente para formar una mezcla. La mezcla se diluyó entonces geométricamente con el granulado seco preparado anteriormente hasta haber añadido 200 g del granulado seco. Entonces se prepararon los comprimidos comprimiendo individualmente 400 mg de la mezcla para comprimir para formar comprimidos con una dureza intermedia de 1 ,5 kp. Los comprimidos resultantes se colocaron en una cámara mantenida a 25°C y un 80% de humedad relativa durante 1 hora, y a 40°C y un 30% de humedad relativa durante una segunda hora. La composición (% en peso) de los de disolución rápida A se muestra en la Tabla 1. Tabla 1. Composición de los de disolución rápida A Componente Cantidad Valdecoxib 10 Maltosa 6,06 Manitol 79,48 LSS 1 ,45 Estearato magnésico 0,5 Ácido esteárico 1 ,5 Acesulfamo K 0,5 Menta 0,5 Ejemplo 2 Se realizó un estudio con objeto de determinar las propiedades farmacocinéticas del valdecoxib de los de disolución rápida A en perros Beagle. El valdecoxib de los de disolución rápida A se administró individualmente a cada uno de los 4 perros. Se tomaron muestras venosas antes de la dosis, y a las 0,5, 1 , 1 ,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas tras la administración oral de la dosis. Se separó el plasma de la sangre mediante centrifugación a 3.000 g, y las muestras se almacenaron a -20°C hasta su análisis. Se determinaron las concentraciones de valdecoxib en plasma usando un ensayo por HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Tabla 2. Propiedades farmacocinéticas del valdecoxib de los de disolución rápida A en perros Ejemplo 3 Los comprimidos de valdecoxib de disolución rápida (lote B, denominado también en lo sucesivo de los de disolución rápida B), se prepararon según el siguiente procedimiento. Se disolvieron maltosa (0,158 kg) y manitol (2,047 kg) en agua (14,167 kg) y se mezclaron para formar una disolución. Se añadió laurisulfato sódico (0,037 kg) a la disolución mezclándolo hasta su disolución. El valdecoxib (0,258 kg) se dispersó en la disolución y se homogeneizó a aproximadamente 5.000 rpm durante 15 minutos usando un homogeneizador Silverson para formar una suspensión. Entonces la suspensión se mezcló mediante un impulsor convencional de tipo marino a aproximadamente 300 rpm durante aproximadamente 2 horas. La suspensión se desecó por pulverización para formar un granulado seco usando un Niro Laboratory obile inor Spray Dryer en las siguientes condiciones: tasa de pulverización: 30 g/min; flujo entrante de gas del procedimiento: 40 mm H2O; presión de la cámara: -100 mm de H2O; presión de atomización de pulverización del fluido: 1 ,0 bar; porcentaje de atomización del flujo: 70; temperatura del aire entrante: 175°C; temperatura del aire saliente: aproximadamente 90°C. El rendimiento teórico total fue 2,500 kg. El anterior procedimiento se realizó por duplicado para dar como resultado un lote A (1.414,3 g) y un lote B (1.971 ,9 g) de granulado desecado por pulverización. El lote A y el lote B de granulado desecado por pulverización se tamizaron, y el granulado tamizado se mezcló en seco con aroma de menta (17,5 g) y con acesulfamo K (17,5 g) en un mezclador en V durante 15 minutos para formar una mezcla. Se añadieron a la mezcla estearato magnésico (17,5 g), ácido esteárico micronizado (52,5 g) y dióxido de silicio coloidal (8,8 g), con un mezclado adicional para formar una mezcla para comprimir. Los comprimidos se comprimieron a partir de la mezcla para comprimir hasta una dureza objetivo de 1 ,5 kp y hasta un peso objetivo por comprimido de 391 ,57 mg. Tras la compresión los comprimidos se transfirieron a una cámara de tratamiento en humedad IBC (17 litros) mantenida a 25°C, un 80% de humedad relativa y 75 CFM de flujo de aire durante 1 hora, y a 40°C, un 30% de humedad relativa y 75 CFM de flujo de aire durante una segunda hora. La composición de los de disolución rápida B (mg/comprimido) se muestra en la Tabla 3. Tabla 3. Composición de los de disolución rápida B Ejemplo 4 Se determinaron los perfiles de disolución in vitro de los de disolución rápida B del Ejemplo 3 y de un comprimido comercial de 40 mg de Bextra® usando 1.000 mi de una disolución de laurilsulfato sódico al 1% y un aparato USP tipo II. Los datos se muestran en la Tabla 4. Los de disolución rápida B mostraron una disolución muy rápida, todos los de valdecoxib se disolvieron en 15 minutos en el ensayo. Tabla 4. Cantidad (% en peso) de valdecoxib disuelto Ejemplo 5 Los de disolución rápida B del Ejemplo 3 se administraron individualmente a 25 personas. Se determinaron los parámetros de biodisponibilidad oral y se compararon con los de un comprimido de 40 mg de Bextra® comercial. Los datos se muestran en la Tabla 5. Tabla 5. Biodisponibilidad oral de los de disolución rápida A y de un comprimido de 40 mg de Bextra® en personas Estos datos indican que los de disolución rápida B muestran unas propiedades de biodisponibilidad muy buenas tras su administración a personas. Ejemplo 6 Los de disolución rápida B del Ejemplo 3 se evaluaron en un estudio sobre el sabor según el siguiente procedimiento. Se eligieron de cuatro a cinco especialistas sensoriales profesionales y a cada especialista se le dio un comprimido de disolución rápida para que lo colocara sobre su lengua. El especialista rodó suavemente el comprimido contra su paladar sin masticarlo, y simultáneamente se registró la información sensorial y el tiempo hasta la disgregación completa. La información sensorial incluía los caracteres organolépticos asociados con cada comprimido, tales como calidad del sabor, amargor, plenitud, textura, sensación bucal y regusto. Cada uno de estos caracteres se definieron a lo largo de una escala unitaria de categorías del 1 - 5 para expresar las diferencias percibidas con respecto a otros productos de disolución comercializados en comparación con los comprimidos de disolución rápida del valdecoxib de la comparación, que comprendían uno con sabor a cereza, frambuesa, naranja, menta o hierbabuena, y en comparación con los comprimidos de disolución rápida que comprendían diferentes principios activos. Tras una disgregación total del comprimido el especialista registró el regusto sensorial durante un periodo de 30 minutos. Cada comprimido se evalúo por triplicado y todas las muestras se codificaron para su presentación frente la los especialistas. Los de disolución rápida B mostraron un tiempo de disgregación medio de 23,6 segundos. Globalmente, los de disolución rápida B de valdecoxib mostraron una calidad en el sabor (datos no mostrados) y tiempo de disgregación aceptables.

Claims (30)

-SO- REIVINDICACIONES
1. - Una composición oral de disolución rápida que comprende: (a) un particulado de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral y que está en asociación íntima con las partículas de valdecoxib; en la que el al menos un excipiente que muestra una rápida disolución oral está presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% en peso.
2. - La composición de la Reivindicación 1 , en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral es un carbohidrato.
3. - La composición de la Reivindicación 1 , en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral es un sacárido.
4.- La composición de la Reivindicación 1 , en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral se elige del grupo consistente en maltosa, maltitol, sorbitol, lactosa y manitol.
5. - La composición de la Reivindicación 1 , en la que el al menos un excipiente que muestra una rápida disolución oral esta presente en una cantidad total de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 90% en peso.
6. - La composición de la Reivindicación 1 , en la que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral comprende un sacárido de alta moldeabilidad y un sacárido de baja moldeabilidad.
7. - La composición de la Reivindicación 6, en la que la proporción ponderal entre el sacárido de alta moldeabilidad y el sacárido de baja moldeabilidad es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 partes del sacárido de alta moldeabilidad por 100 partes del sacárido de baja moldeabilidad.
8.- La composición de la Reivindicación 6, en la que la proporción ponderal entre el sacárido de alta moldeabilidad y el sacárido de baja moldeabilidad es de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,5 partes del sacárido de alta moldeabilidad por 100 partes del sacárido de baja moldeabilidad.
9. - La composición de la Reivindicación 1 , con una dureza de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 kp.
10. - La composición de la Reivindicación 1 , en la que el valdecoxib está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg.
11.- La composición de la Reivindicación 1 que, cuando se le realiza el ensayo de disgregación in vitro n° 701 de la 24a Farmacopea de los Estados Unidos, muestra un tiempo de disgregación de menos de aproximadamente 300 segundos.
12.- La composición de la Reivindicación 1 que, cuando se le realiza el ensayo de disgregación in vitro n° 701 de la 24a Farmacopea de los Estados Unidos, muestra un tiempo de disgregación de menos de aproximadamente 100 segundos.
13.- La composición de la Reivindicación 1 , que se disgrega dentro de los aproximadamente 60 segundos tras su colocación en la cavidad oral de una persona.
14.- La composición de la Reivindicación 1 , que se disgrega dentro de los aproximadamente 30 segundos tras su colocación en la cavidad oral de una persona.
15.- La composición de la Reivindicación 1 , que es organolépticmente aceptable.
16.- Un procedimiento para preparar una composición de comprimido de valdecoxib de disgregación intraoral, procedimiento que comprende: una etapa de proporcionar el valdecoxib en forma de un particulado; una etapa de disolver al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral en agua en un matraz, siendo disuelto dicho al menos un excipiente en una cantidad total tal que tras la conclusión del procedimiento, el excipiente comprende aproximadamente el 50% a aproximadamente el 99% del peso total del comprimido; una etapa de dispersar el valdecoxib en el agua; en el que dichas etapas de disolver y dispersar se realizan en cualquier orden o simultáneamente, para dar como resultado un líquido pulverizable; una etapa de desecación por pulverización del líquido pulverizable para formar una mezcla para comprimir; y una etapa de comprimir la mezcla para comprimir para formar un comprimido.
17. - El procedimiento de la Reivindicación 16, que comprende adicionalmente una etapa de calentar el matraz de agua antes o simultáneamente o después de dichas etapas de disolución y/o dispersión, pero antes de dicha etapa de desecación por pulverización.
18. - El procedimiento de la Reivindicación 16, que comprende adicionalmente una etapa de disolver un agente humectante en el agua antes o simultáneamente o después de dichas etapas de dispersión y/o disolución, pero antes de dicha etapa de desecación por pulverización.
19. - El procedimiento de la Reivindicación 16, que comprende adicionalmente una etapa de disolver una disolución acuosa de un agente humectante en el agua antes o simultáneamente o después de dichas etapas de dispersión y/o disolución, pero antes de dicha etapa de desecación por pulverización.
20.- El procedimiento de la Reivindicación 16, en el que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral es un carbohidrato.
21.- El procedimiento de la Reivindicación 16, en el que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral es un sacárido.
22.- El procedimiento de la Reivindicación 16, en el que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral se elige del grupo consistente en maltosa, maltitol, sorbitol, lactosa y manitol.
23.- El procedimiento de la Reivindicación 16, en el que el al menos un excipiente que muestra una rápida disolución oral se disuelve en una cantidad total tal que tras la conclusión del procedimiento, el excipiente comprende aproximadamente el 50% a aproximadamente el 95% del peso total del comprimido.
24. - El procedimiento de la Reivindicación 16, en el que el al menos un excipiente que muestra una rápida disolución oral se disuelve en una cantidad total tal que tras la conclusión del procedimiento, el excipiente comprende aproximadamente el 50% a aproximadamente el 90% del peso total del comprimido.
25. - El procedimiento de la Reivindicación 16, en el que el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que muestra una rápida disolución oral comprende un sacárido de alta moldeabilidad y un sacárido de baja moldeabilidad.
26.- El procedimiento de la Reivindicación 25, en el que la proporción ponderal entre el sacárido de alta moldeabilidad y el sacárido de baja moldeabilidad es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 partes del sacárido de alta moldeabilidad por 100 partes del sacárido de baja moldeabilidad.
27.- El procedimiento de la Reivindicación 25, en el que la proporción ponderal entre el sacárido de alta moldeabilidad y el sacárido de baja moldeabilidad es de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,5 partes del sacárido de alta moldeabilidad por 100 partes del sacárido de baja moldeabilidad. 28.- Una composición de comprimido de valdecoxib de disgregación intraoral preparada mediante el procedimiento de la Reivindicación 16. 29.- Un método para tratar o prevenir una dolencia médica o desorden en un sujeto, en el que está indicado un tratamiento con un medicamento inhibidor de la ciclooxigenasa-2, que comprende la administración por vía oral al sujeto de un comprimido de la Reivindicación 1. 30.- Un método para tratar o prevenir una dolencia médica o desorden en un sujeto, en el que está indicado un tratamiento con un medicamento inhibidor de la ciclooxigenasa-2, que comprende la administración por vía oral al sujeto de una composición de la Reivindicación
28.
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