CZ2004456A3 - Kompozice na bázi valdekoxibu připravená rozprašovacím sušením, která se rozpadá v ústech - Google Patents

Description

Intraorálně dezintegrující přípravky valdecoxibu připravené sušením rozprašováním

Oblast techniky

Vynález se týká intraorálně dezintegrujících farmaceutických přípravků obsahujících valdecoxib jako účinnou složku, způsobů přípravy takových přípravků, a způsobů léčby cyklooxygenasou-2 mediovaných poruch, které zahrnují orální podání takových přípravků subjektu.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl) benzensulfonamid, rovněž zde označovaná jako valdecoxib, je popsána v patentu US 5 633 272 (Talley akol.), jehož obsah je zde zabudovaného pouze formou odkazu, společně se způsoby přípravy této a příbuzných sloučenin. Valdecoxib má strukturu:

(D

Sloučeniny zveřejněné ve výše citovaném patentu US 5 633 272, včetně valdecoxibu, jsou zde popsány jako použitelné protizánětlivé, analgetické a antipyretické • » φφφφ • · · • · φ φ φ φ φφφφφ účinné látky mající vysoký stupeň selektivity pro inhibici cyklooxygenasy-2 (COX-2) ve srovnání s cyklooxygenasou-1 (COX-1). Výše citovaný patent US 5 633 272 rovněž obsahuje obecné odkazy na formulace určené k podávaní takových sloučenin, včetně orálně dopravítelných dávkových forem, jakými jsou například tablety a kapsle.

Valdecoxib má extrémně nízkou rozpustnost ve vodě. Viz například Dionne (1999), „COX-2 inhibitors-IBC Conference, 12-13 Apríl 1999, Coronado, CA, U. S. A., Drugs, 2 (7), 664-666.

Patent US 5 576 014, zabudovaný zde formou odkazu, popisuje intrabukální rozpouštění lisovaného výlisku připraveného způsobem granulace za mokra, při kterém se cukr s nízkou tvářitelností granuluje společně s cukrem s vysokou tvářitelností za vzniku granulátu, který se následně lisuje a získá se výlisek. Ve výsledném výlisku může být zabudována účinná látka a uvádí se, že vykazuje rychlou dezintegraci a rozpouštění v dutině ústní ale současně si zachovává dostatečnou tvrdost, aby se nelámal během výroby a distribuce. Výlisek podle patentu US 5 576 014 je typem dávkové formy, který je znám jako „rychle tavná tableta, a který vykazuje rychlou dezintegraci, zpravidla související s nosnými materiály, zpravidla cukry, a s tím související rychlé rozpouštění nebo dispergaci účinné látky v ústech, zpravidla bez potřeby jiné vody, než která je obsažena ve slinách. Účinná látka formulovaná v takové tabletě se snadno polyká.

Související mezinárodní patentová publikace WO 01/41761 popisuje orálně dopravitelných přípravky valdecoxibu, které mají schopnost rychlého nástupu. Žádný ·· • · • · · · · · · ··· • · * 9 · « « · • · · · · · · ····· • · · · · · · ···· · ··· ···· ·· · ze zde popsaných přípravků není intraorálně dezintegrujícím přípravkem.

Známým problémem mnoha intraorálně dezintegrujících přípravků a to i těch, které obsahují cukry a/nebo sladidla a/nebo ochucovadla, je nepříjemná chuť způsobená přítomností účinné látky. Čím je množství účinné látky v příslušné intraorálně dezintegrující dávkové formě nižší a/nebo čím je rozpustnost účinné látky ve vodě nižší, tím méně hořká a/nebo kyselá bude chuť dávkové formy. Viz například Lieberman et al. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol.l, pp. 381. Marcel Dekker, New York. Dalo by se tedy předpokládat, že valdecoxib, účinná látka s velmi nízkou rozpustností ve vodě a s relativně nízkými dávkovými požadavky, bude mít po zformulování jako intraorálně dezintegrující přípravek přijatelné nebo, přinejhorším, pouze mírně nepříjemné organoleptické vlastnosti. Nicméně překvapivě se zjistilo, že valdecoxib má extrémně nepříjemnou chuť. Takže úkolem zůstává dodat intraorálně dezintegrujícím přípravkům valdecoxibu dodat přijatelné organoleptické vlastnosti.

Na farmaceutické dávkové formy se aplikovaly chuťmaskující technologie fungující tak, že inhibují orální rozpouštění účinných látek, které jsou mírně nebo vysoce rozpustné ve vodě. Viz například Lieberman et al. (1989), op. cit. V takových případech se předpokládá, že zlepšená chuť je výsledkem snížení množství účinné látky, které se rozpouští v ústech před vstupem do gastrointestinálního traktu. Nicméně vzhledem již tak extrémně nízké rozpustnosti valdecoxibu ve vodě se nedá očekávat, že jakékoliv další omezení orálního rozpouštění valdecoxibu vedlo ke zlepšení organoleptických vlastností. Dále se očekávalo, že by další omezení rozpustnosti valdecoxibu ve • · · ·

vodě vedlo k nepřijatelnému zpoždění terapeutického nástupu. Nicméně nyní byly překvapivě objeveny způsoby přípravy organolepticky přijatelných integrujících přípravků valdecoxibu, zlepšené organoleptické vlastnosti, intraorálně dezkteré vykazuj í které současně vykazují rychlý nástup terapeutického účinku.

Podstata vynálezu

Vynález tedy poskytuje způsob přípravy intraorálně dezintegrujícího přípravku valdecoxibu (např. rychle tavné tablety), přičemž tento způsob zahrnuje krok poskytnutí valdecoxibu v částicové formě; krok rozpuštění alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, který vykazuje rychlé orální rozpouštění ve vodě v nádobě; krok dispergace valdecoxibu ve vodě, a případný krok ohřevu vody. The rozpouštění, dispergace a případný ohřev se provádějí v libovolném pořadí nebo současně, přičemž výsledkem je rozprašovatelná kapalina. Způsob dále zahrnuje krok sušení rozprašovatelné kapaliny rozprašováním za vzniku tabletové směsi a krok lisování tabletové směsi do formy tablet. Při provádění způsobu podle vynálezu se alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, rozpustí ve vodě v celkovém množství, které je takové, že po ukončení způsobu podle vynálezu, alespoň jeden excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, představuje přibližně 50 % až přibližně 99 %, výhodně přibližně 50 % až přibližně 95 % a výhodněji přibližně 50 % až přibližně 90 %, hmotnosti tablety.

·«···· · · · «·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · ···· « ··· ···· ·· ·

Způsob případně dále zahrnuje krok přidání smáčecího činidla nebo vodného roztoku tohoto smáčecího činidla do nádoby před sušením rozprašováním.

Přípravky připravené takovým způsobem reprezentují provedení podle vynálezu.

Vynález rovněž poskytuje intraorálně dezintegrující přípravek obsahující (a) částicový valdecoxib v terapeuticky účinném množství, a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění a který je v bezprostředním spojení s částicemi valdecoxibu. Tento přípravek je organolepticky přijatelný a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je přítomen v celkovém množství přibližně 50 % až přibližně 99 %, výhodně přibližně 50 % až přibližně 95%, a výhodněji přibližně 50 % až přibližně 90 %, hmotnosti přípravku.

Výraz „v bezprostředním spojení v kontextu vynálezu označuje například valdecoxib smíseny s excipientem, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, valdecoxib zapouzdřený nebo zabudovaný v excipientu, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, valdecoxib tvořící povlak na částicích excipientu, který vykazuje rychlé orální rozpouštění nebo vice versa, a v podstatě homogenní disperzi valdecoxibu v celém excipientu, který vykazuje rychlé orální rozpouštění. Toto bezprostřední spojení je například připraveno výše popsanými způsoby; alternativně nebo navíc, lze při přípravě přípravků podle vynálezu použít další prostředky pro vytvoření takového bezprostředního spojení.

Valdecoxib v bezprostředním spojení s excipientem, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je zde rovněž • · · · • · · .···· · · φ • · · · φ φ φ φ • φ φ φ φ ·· ····· • · · · · · · φφφφ · φφφ ···· φφ · označován jako „komposit valdecoxibu. Výraz „v podstatě homogenní zde ve spojení s kompozitem nebo farmaceutickým přípravkem, který obsahuje množinu složek, znamená, že složky jsou dostatečně promíseny, takže jednotlivé složky nejsou přítomny jako diskrétní vrstvy a netvoří v přípravku koncentrační gradienty. Aniž bychom se vázali na určitou konkrétní teorii, dá se předpokládat, že relativně vysoký poměr excipientu, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, ku valdecoxibu u způsobů a přípravků podle vynálezu a/nebo bezprostřední spojení valdecoxibu s excipientem, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, má za následek kompozit valdecoxibu, který má vylepšené organoleptické vlastnosti.

Zvláště použitelným intraorálně dezintegrujícím přípravkem podle vynálezu je rychle dezintegrující orální dávková forma, která se rozpouští v ústech bez potřeby zapíjení vodou nebo jinou tekutinou (např. rychle tavné). Výraz „rychle tavné, jak je zde použit, označuje přípravek, jakým je například tableta, kde je účinná látka distribuována nebo dispergována v matrici tvořené nosičem která se, po orálním podání přípravku subjektu, dezintegruje v ústní dutině, čímž se uvolní účinná látka, zpravidla v částicové formě, pro vstup do gastrointestinálního traktu polykáním a následnou absorpcí. Výraz „ústní dutina zahrnuje celou vnitřní část úst, zahrnující nejen bukální dutinu (to je přední část ústní dutiny až k zubům a dásním), ale rovněž sublinguální a supralinguální prostory.

„Organolepticky přijatelnou dávkovou formou nebo dávkovou formou mající „přijatelné organoleptické vlastnosti zde označuje dávkovou formu, která po intraorální interakci v množství poskytujícím jednu dávku terapeutického činidla, nemá příliš nepříjemnou chuť, vůni ·♦ · · · · • · · · · • · · ···· · · 9

9 · · · · 9 9

9 9 9 9 · · 99999 • 9 9 9 9 9 · ···· · 999 9999 99 · nebo pocit v ústech, například výrazně hořkou chuú, vnímáno většinou lidských subjektů, nebo stanoveno analýzou hodnocení chuti naslepo postupem, který bude popsán níže.

Zjistilo se, že způsoby a přípravky podle vynálezu překonávají nepřijatelné organoleptické vlastnosti valdecoxibu bez nepřijatelné ztráty schopnosti rychlého nástupu nebo terapeutické účinnosti. Významným pokrokem v této oblasti je tedy skutečnost, že valdecoxib je nyní prezentován v organolepticky přijatelné rychle tavné formulaci. Výhodou přípravků podle vynálezu je tedy zejména to, že mají zlepšené organoleptické vlastnosti, přijatelné charakteristiky terapeutického nástupu, přičemž tyto přípravky lze efektivně připravit zde popsanými způsoby.

Konkrétním provedením vynálezu je orální rychle tavný přípravek obsahující (a) částicový valdecoxib v terapeuticky účinném množství a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění; přičemž tento přípravek je organolepticky přijatelný. Alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je v bezprostředním spojení s částicemi valdecoxibu v přípravku, a je přítomen v celkovém množství přibližně 50 % hmotn. až přibližně 99 % hmotn., výhodně přibližně 50 % hmotn. až přibližně 95 % hmotn., a výhodněji přibližně 50 % hmotn. až přibližně 90 % hmotn.

Příbuzné provedení vynálezu poskytuje intraorálně dezintegrující přípravek obsahující (a) částicový valdecoxib v terapeuticky účinném množství a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění a který je v bezprostředním spojení s uvedenými částicemi valdecoxibu; přičemž tento • 4 4·4 4 • 4

4·4 přípravek je organolepticky přijatelný; alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je přítomen v celkovém množství přibližně 50 % hmotn. až přibližně 99 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku; a přípravek se dezintegruje přibližně během 60 s, výhodně přibližně během 30 s a výhodněji přibližně během 15 s po umístění do dutiny ústní lidského subjektu.

Další příbuzné provedení vynálezu, poskytuje intraorálně dezintegrující přípravek obsahující (a) částicový valdecoxib v terapeuticky účinném množství a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění a který je v bezprostředním spojení s uvedenými částicemi valdecoxibu; přičemž tento přípravek je organolepticky přijatelný; alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je přítomen v celkovém množství přibližně 50 % hmotn. až přibližně 99 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku; a přípravek, pokud se podrobí in vitro dezintegračnímu testu číslo 701 podle lékopisu Spojených států 24, vykazuje dezintegrační čas kratší než přibližně 300 s, výhodně kratší než přibližně 200 s, a výhodněji kratší než přibližně 100 s.

Další provedení vynálezu poskytuje intraorálně dezintegrující přípravek obsahující (a) částicový valdecoxib v terapeuticky účinném množství a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění a který je v bezprostředním spojení s uvedenými částicemi valdecoxibu; přičemž tento přípravek je organolepticky přijatelný; alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je přítomen v celkovém množství

• · φ · • · φφφ • φ φ ···· • · · přibližně 50 % hmotn. až přibližně 99 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku; a orální, podání přípravku lidskému subjektu vede k dosažení mezní koncentrace valdecoxibu poskytující terapeutický účinek přibližně během 0,5 h, výhodně během přibližně 0,3 h po podání.

Výraz „mezní koncentrace poskytující terapeutický účinek označuje minimální koncentraci valdecoxibu v krevním séru, která poskytuje terapeutický přínos v případě konkrétní indikace, která vede k podávání valdecoxibu. Zpravidla je touto mezní koncentrací alespoň přibližně 20 ng/ml, například přibližně 25 ng/ml až přibližně 75 ng/ml.

Je zřejmé, že množství valdecoxibu, které bude účinné pro poskytnutí mezní koncentrace poskytující terapeutický účinek je závislé, mimo jiné, na tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Pokud je například subjektem dítě nebo malé zvíře (např. pes), potom pravděpodobně relativně nízké množství valdecoxibu, které se pohybuje se v terapeuticky účinném rozmezí poskytne koncentraci v krevním séru přibližně 1 mg až přibližně 100 mg, což je konzistentní s mezní koncentrací a C_max kritérii. Pokud je subjektem dospělá osoba nebo velké zvíře (např. kůň), potom naznačené koncentrace valdecoxibu v krevním séru budou pravděpodobně vyžadovat poměrně vyšší dávkové množství valdecoxibu. V případě dospělé osoby je vhodným množstvím valdecoxibu na dávku v přípravku podle vynálezu, které poskytne naznačené koncentrace v krevním séru, zpravidla přibližně 5 mg až přibližně 40 mg.

Příbuzné provedení vynálezu poskytuje dezintegrující přípravek obsahující (a) valdecoxib v terapeuticky účinném množství a intraorálně částicový (b) alespoň

9999

9 • 99

9999

9 * 9 9 9 9 9 · •999 9 999 9999 99 9 jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění a který je v bezprostředním spojení s částicemi valdecoxibu; přičemž tento přípravek je organolepticky přijatelný; alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je přítomen v celkovém množství přibližně 50 % až přibližně 99 %, hmotnosti přípravku; a podání přípravku lidskému subjektu má za následek maximální koncentraci v krevním séru (Cmax) ne menší než přibližně 100 ng/ml.

Další příbuzné provedení podle vynálezu poskytuje intraorálně dezintegrující přípravek obsahující (a) částicový valdecoxib v terapeuticky účinném množství a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění a který je v bezprostředním spojení s částicemi valdecoxibu; přičemž přípravek je organolepticky přijatelný; alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je přítomen v celkovém množství přibližně 50 % až přibližně 99 %, hmotnosti přípravku ; a podání přípravku lidskému subjektu má za následek dosažení maximální koncentrace v krevním séru (Tmax) během doby ne delší než 5 h, výhodně ne delší než přibližně 4 h, a výhodněji ne delší než přibližně 3 h.

Přísady přípravků podle vynálezu

Přípravek podle vynálezu zahrnuje valdecoxib jako účinnou složku a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění. Případně může přípravek podle vynálezu obsahovat jeden nebo více dalších farmaceuticky přijatelných excipientů ·· AAAA

A A A zahrnujících neomezujícím způsobem ve vodě rozpustná maziva, ve vodě nerozpustná maziva, dezintegrační činidla, kluzná činidla, sladidla, ochucovadla, barviva atd. Tyto případné další složky by měly být fyzikálně a chemicky slučitelné s ostatními složkami přípravku a neměly by mít škodlivý vliv na příjemce.

Valdecoxib

Způsoby a přípravky podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro valdecoxib jako účinnou látku. Způsoby přípravy částicového valdecoxibu jsou o sobě známy, například jsou popsány ve výše citovaném patentu US 5-474 995, který je zde zabudován formou odkazu. Je důležité, že pro způsoby a přípravky podle vynálezu lze použít libovolnou pevnou formu valdecoxibu, například pro ilustraci formy, které jsou popsány v mezinárodní patentové publikaci WO 98/06708, jejíž obsah je zde zabudován formou odkazu.

Dávková jednotka valdecoxibu podle vynálezu zahrnuje valdecoxib v terapeuticky účinném množství přibližně 1 mg až přibližně 100 mg, výhodně přibližně 5 mg až přibližně 50 mg. Přípravky podle vynálezu obsahují valdecoxib v částicové formě. Primární částice valdecoxibu, vyrobené například mletím nebo drcením nebo vysrážením z roztoku, lze aglomerovat za vzniku sekundárních agregátů částic.

Výraz „velikost částic, jak je zde použit, označuje velikost, tj. nejdelší rozměr, primární částice, nevyžaduje-li kontext jinou definici. Předpokládá se, že velikost částic je důležitým parametrem ovlivňujícím klinickou účinnost valdecoxibu. U jednoho provedení má dávková forma valdecoxibu distribuci velikosti částic ·* 9999 9 99 99 9 • · · ·· · » 9 9 9 • · · ··<·· • · · · 9 99 99999 • · · 9 9 9 9

9999 9 999 9999 99 9 valdecoxibu takovou, že velikost částic D_go je menší než přibližně 75 pm. Výraz „velikost částic D₉₀ je zde definován jako velikost částic, pro kterou platí, že 90 % hmotnosti částic je menší, ve svém nej delším rozměru, než tato velikost částic.

Navíc nebo alternativně mají částice valdecoxibu v dávkové formě podle vynálezu výhodně má hmotnostní průměrnou velikost částic přibližně 1 pm až přibližně 10 pm, nejvýhodněji přibližně 5 pm až přibližně 7 pm.

Excipienty, které vykazují rychlé orální rozpouštění

Vhodnými excipienty, které vykazují rychlé orální rozpouštění, jsou ty farmaceuticky přijatelné excipienty, které jsou rozpustné, volně rozpustné, nebo vysoce rozpustné ve vodě, například ty, které jsou popsány v Ansel et al. (1995) Pharmaceutical Dosage Forms a Drug Delivery Systems 6th Ed, pp. 228. Williams & Wilkins, Baltimore. Výhodně mají tyto excipienty sladkou chuti. V současnosti jsou výhodnou třídou excipientů, které vykazují rychlé orální rozpouštění, pro použití v přípravcích a způsobech podle vynálezu cukry. Zvláště výhodnými excipienty, které vykazují rychlé orální rozpouštění, jsou sacharidy zahrnující jak nízkotvářitelné, tak vysokotvářitelné sacharidy.

V současnosti výhodné nízkotvářitelné sacharidy zahrnují laktózu a mannitol, zejména mannitol ve své nepřímo lisované nebo práškové formě, jak je popsáno v Kibbe (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., Pharmaceutical Press, pp. 324-328. V současnosti výhodné vysokotvářitelné sacharidy zahrnují maltózu, • a ··«« ·· a* a ·· a a a • a a « · • a · aaaaa • · a a ···· ·· · maltitol a sorbitol. Alternativně lze použít určité oligosacharidy. Použitý oligosacharid není nikterak zvláště omezen, pokud vykazuje rychlé rozpouštění v ústní dutině a sestává ze dvou nebo více mono sacharidových zbytků. Pokud se použije oligosacharid, potom je výhodný ten, který obsahuje 2 až 6 monosacharidové zbytky, přičemž typ a kombinace monosacharidových zbytků tvořících oligosacharid není omezena. Zvláště výhodnými vysoce-tvářitelnými sacharidy jsou maltóza a maltitol, přičemž výhodnější je maltóza.

Pokud je v přípravku podle vynálezu přítomen jak vysokotvářitelný sacharid, tak nizkotvářitelné sacharid, potom je pro zachování vhodné kombinace přijatelné tvrdosti tablety a rychlé intraorální dezintegrace důležitý hmotnostní poměr vysokotvářitelného sacharidu ku nízkotvářitelnému sacharidu. Vhodným poměrem je přibližně 2 až přibližně 20 dílů hmotnosti, výhodně přibližně 5 až přibližně 10 dílů hmotnosti, a výhodněji přibližně 5 až přibližně 7,5 dílů hmotnosti, vysokotvářitelného sacharidu na 100 dílů hmotnosti nízkotvářitelného sacharidu.

Pokud je poměr vysokotvářitelného ku nízkotvářitelnému sacharidu přibližně 2:100 hmotnosti, potom tablety zpravidla nedosahují požadované tvrdosti, a v důsledku toho dochází k jejích zvýšené lámavosti a drolivosti během skladování, transportu nebo při manipulaci. Alternativně, pokud je poměr vysokotvářitelného ku nízkotvářitelnému sacharidu vyšší než přibližně 20:100 hmotnosti, potom se tablety stanou příliš tvrdými a nedosáhnou požadované rychlé dezintegrace v ústní dutině.

Jeden nebo více excipientů, které vykazují rychlé orální rozpouštění, je zpravidla v přípravcích podle ·* φφφφ • φ φ φ φ φ • φ φ φ

• φ φφφφ φ

vynálezu přítomno v celkovém množství přibližně 45 % až přibližně 95

o.

výhodně přibližně 50 % až přibližně 87 %, a výhodněji přibližně 55 % až přibližně 80 %.

Smáčecí činidla

Přípravky podle vynálezu případně obsahují jeden nebo více farmaceuticky přijatelných smáěecích činidel. Jako smáčecí činidla, která pomohou smáčet hydrofobní účinnou látku, jakou je například valdecoxib, během granulačního způsob sušení rozprašováním lze použít povrchově aktivní činidla, hydrofilní polymery a určité jíly.

Neomezující příklady povrchově aktivních činidel, která lze použít jako smáčecí činidla v přípravcích podle vynálezu, zahrnují kvarterní amoniové sloučeniny, například benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid a cetylpyridiniumchlorid, dioktylnátriumsulfosukcínát, polyoxyethylenalkylfenylethery, například nonoxynol 9, · nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery (polyoxyethylenové a polyoxypropylenové blokové kopolymery), polyoxyethylenové glyceridy a oleje mastných kyselin, například polyoxyethylen (8) monoa diglycerid kyseliny kaprylové/kaprové (např. Labrasol společnosti Gattefossé), polyoxyethylen (35) ricinový olej a polyoxyethylen (40) hydrogenovaný ricinový olej; polyoxyethylenalkylethery, například polyoxyethylen (20) cetostearylether, polyoxyethylenové estery mastné kyseliny, například polyoxyethylen (40) stearát, polyoxyethylen sorbitan estery, například polysorbát 20 a polysorbát 80 (např. Tween 80 společnosti ICI), propylenglykol esterů mastných kyselin, například propylenglykollaurát (např. Lauroglykol společnosti Gattefossé), nátriumlaurylsulfát, mastné kyseliny a jejich soli, například kyselina olejová, oleát sodný a triethanolaminoleát, glycerylestery mastných • · · · • · · · · • · fl • · · a kyselin, například glycerylmonostearát, sorbitan estery, například sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitát a sorbitan monostearát, tyloxapol, a jejich směsi. Laurylsulfát sodný je výhodným smáčecím činidlem v přípravcích podle vynálezu.

Jedno nebo více smáčecích činidel, pokud jsou žádoucí, jsou zpravidla v přípravcích podle vynálezu přítomny v celkovém množství přibližně 0,05 % až přibližně 5 %, výhodně přibližně 0,075 % až přibližně 2,5 %, a výhodněji přibližně 0,25 % až přibližně 1 %, například přibližně 0,5 %, hmotnosti přípravku.

Ve vodě nerozpustná maziva

Přípravky podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě nerozpustných maziv jako nosný materiál. Vhodná ve vodě nerozpustná maziva zahrnují, buď samostatně nebo v kombinaci, glycerylbehapat (např. Compritol 888), stearáty (hořečnatý, vápenatý a sodný), kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje (např. Sterotex), koloidní oxid křemičitý, mastek, vosky a jejich směsi. Případně lze ve vodě nerozpustné mazivo použít ve směsi se smáčecím činidlem, jako například ve směsích stearátu vápenatého a laurylsulfátu sodného (např. Sterowet). Stearát hořečnatý, kyselina ·stearová a jejich směsi jsou výhodnými ve vodě nerozpustnými mazivy.

Jedno nebo více ve vodě nerozpustných maziv jsou případně v přípravcích podle vynálezu přítomny v typickém celkovém množství přibližně 0,05 % až přibližně 5 %, výhodně přibližně 0,75 % až přibližně 2,5 %, a výhodněji • · · · · ·

přibližně 1 % až přibližně 2 %, hmotnosti přípravku.

například přibližně 1,5 %,

Ve vodě rozpustná maziva

Přípravky podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných maziv. Ve vodě rozpustná maziva mohou pomáhat zlepšovat rozpouštěcí charakteristiky tablet. Ve vodě rozpustná maziva, která lze použít v přípravcích podle vynálezu, buď samostatně nebo v kombinaci, zahrnují například kyselinu borovou, benzoát sodný, acetát sodný, fumarát sodný, chlorid sodný, DL-leucin, polyethylenglykoly (např. Carbowax 4000 a Carbowax 6000) a oleát sodný.

Dezintegrační činidla

Přípravky podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných dezintegračních činidel. Nicméně zde poskytnuté orální rychle tavné tablety zpravidla dezintegrují v ústní dutině rychle a nevyžadují tedy přídavek dalšího dezintegrační činidla. Vhodná dezintegrační činidla, pokud jsou žádoucí, zahrnují, buď samostatně nebo v kombinaci, škroby, škrobglykolát sodný, jíly (například Veegum HV) , celulózy (jako například purifikovanou celulózu, methylcelulózu, nátriumkarboxymethylcelulózu a karboxymethylcelulózu), nátriumkroskarmelózu, algináty, předželatinované kukuřičné škroby (jako například National 1551 a National 1550) , krospovidon, a pryže (jako například agarová guma, guarová guma, guma ze svatojánského chleba, guma Sterculie, pectin a tragant). Dezintegrační činidla lze přidat v libovolném vhodném kroku během přípravy přípravku, zejména před granulací nebo během mletí před lisováním tablet. Nátrium kroskarmelóza a nátriumškrobglykolát jsou výhodnými dezintegračními činidly.

Jeden nebo více dezintegrační činidla jsou případně přítomny v celkovém množství přibližně 0,0 % až přibližně 15 %, výhodně přibližně 0,5 % až přibližně 10 %, a výhodněji přibližně 1 % až přibližně 3,5 %, hmotnosti přípravku.

Kluzná činidla

Přípravky podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných kluzných činidel, například pro zlepšení proudění’ tabletového materiálu do tabletovacích forem, pro zabránění nalepení tabletového materiálu na písty a formy nebo pro produkci tablety mající lesk. Kluzná činidla lze přidat v libovolném vhodném kroku během přípravy přípravku, zejména před granulací nebo během míchání před lisováním tablety.

Aniž bychom se vázali na určitou konkrétní teorii, dá se předpokládat, že v některých situacích budou kluzná činidla, například mastek nebo oxid křemičitý, snižovat interfaciální napětí mezi částicemi účinné látky, které má tendenci inhibovat a/nebo omezovat aglomeraci účinná látka, snižovat elektrostatické náboje na povrchu práškové účinné látky, a snižovat tření a povrchovou drsnost mezi částicemi účinné látky. Viz například, York (1975) J. Pharm. Sci. , 64(7}, 1216-1221.

Oxid křemičitý je výhodným kluzným činidlem. Vhodné produkty na bázi oxidu křemičitého pro použití při přípravě přípravků podle vynálezu zahrnují dýmavý oxid křemičitý nebo koloidní oxid křemičitý (např. Cab-O-Sil společnosti Cabot Corp. a Aerosil společnosti Degussa). Oxid křemičitý, pokud je přítomen v přípravcích podle vynálezu, potom je přítomen v celkovém množství přibližně 0,05 % až přibližně 5 %, výhodně přibližně 0,1 % až přibližně 2 %, a výhodněji přibližně 0,25 % až přibližně 1 %, například přibližně 0,5 %, hmotnosti přípravku.

Sladidla

Přípravky podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných sladidel. Neomezující příklady sladidel, které lze použít v přípravcích podle vynálezu, zahrnují mannitol, propylenglykol, sacharin sodný, acesulfam K, neotam, aspartam atd.

Ochucovadla

Přípravky podle vynálezu případně obsahují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ochucovadel. Neomezující příklady ochucovadel, která lze použít v přípravcích podle vynálezu, zahrnují peppermint, spearmint, hroznové víno, třešně, jahody, citron, atd.

• · · · • · · • · · «···· • · · · ··«···· • · · · · · ·

Vlastnosti tablet

Velikost a tvar

U výhodného provedení mají přípravky podle vynálezu formu diskrétních pevných dávkových jednotek, nejvýhodněji tablet. Tablety podle vynálezu lze vyrobit v libovolné požadované velikosti, například 8mm, lOmm, 12mm, atd.; tvaru, například kulaté, ovální, obdélníkové atd.; hmotnosti; a tloušťce. Případně pevné dávkové jednotky podle vynálezu mohou mít jednu nebo obě strany opatřené rytinami nebo monogramy.

Dezintegrace

Výhodné tabletové přípravky podle vynálezu dezintegrují v době kratší než 300 s, výhodně kratší než přibližně 200 s, a výhodněji, kratší než přibližně 100 s, například přibližně 30 s po zahájení standardního in vitro dezintegračního testu (např. prováděného podle lékopisu US 24 (2000) , Test No. 701) .

Alternativně nebo navíc, výhodné rychle tavné přípravky podle vynálezu dezintegrují během přibližně 60 s, výhodně během přibližně 30 s, a výhodněji během přibližně 15 s po umístění do ústní dutiny subjektu.

Tvrdost

Pevné dávkové formy podle vynálezu mají tvrdost, která může záviset, kromě mnoha dalších vlastností, na velikosti a tvaru a stejně tak na konkrétním přípravku. Tvrdost

• · · · tablet lze měřit libovolným v daném oboru známým způsobem, například pomocí přístroje pro měření tvrdosti tablet (např. Schleuniger). Výhodně mají přípravky podle vynálezu tvrdost přibližně 9,8 N až přibližně 98 N, a výhodněji přibližně 9,8 N až přibližně 58,8 N.

U zvláště výhodného provedení mají pevné dávkové formy podle vynálezu dostatečnou tvrdost pro manipulaci a lze je tedy používat v praxi stejně jako běžné tablety. Výraz „dostatečná tvrdost pro manipulovatelnost, jak je zde použit, znamená tvrdost, která umožní vyjmutí tablety alespoň ze standardního typu blistrového obalu, nebo taková tvrdost, která umožní tabletě odolávat při ostatních manipulacích, jako například balení, dopravě přenášení apod.

Tablety podle vynálezu mají výhodně minimální tvrdost, aby byly odolné proti porušení během vyjímání tablety ze standardního blistrového obalu protlačením tablety skrze krycí fólii. Vhodnou tvrdostí je přibližně 9,8 N nebo více pro tabletu mající průměr přibližně 8 mm, přibližně 14,8 N nebo více pro tabletu mající průměr přibližně 10 mm, a přibližně 19,6 N nebo více, pokud má tableta průměr přibližně 12 mm.

U dalšího v současné době výhodného provedení mají tablety podle vynálezu dostatečnou tvrdost na to, aby mohla být množina takových tablet balena dohromady, například ve skleněné nebo plastikové lékovce, bez zvláštního balení jednotlivých tablet, a aby při tom nedocházelo k významnějšímu porušení nebo slepování a/nebo stavení tablet během normální dopravy a manipulace. Tablety určené pro takový způsob balení mají výhodně tvrdost přibližně 29,4 N nebo více.

• · · ·

Baleni

Přípravky podle vynálezu lze balit libovolným v daném oboru známým způsobem. Množinu rychle tavných tablet lze například balit společně, například do skleněné nebo plastikové láhve nebo zásobníku. Alternativně lze rychle tavné tablety podle vynálezu balit jednotlivé, například do plastu nebo fólie, nebo je lze balit do známých blistrových balení. Blistrová balení se zlepšenou distribucí síly, jako jsou například popsány v patentu US 5 954 204 (Grabowski) , jehož obsah je zde zabudován formou odkazu, mohou být zvláště vhodné pro balení rychle tavných tablet podle vynálezu.

Podávání rychle tavných tablet

Přípravky podle vynálezu lze subjektu podávat libovolným orálním způsobem podání, který je v souladu s volbou nebo stavem subjektu. Rychle tavné tablety podle vynálezu lze například podávat bez vody. Po vložení do dutiny ústní a zejména do oblasti tváří nebo nad jazyk, je tato tableta vystavena působení slin a rychle se dezintegruje a rozpouští. Rychlost dezintegrace a/nebo rozpouštění se dále zvyšuje, pokud se na tabletu aplikuje intraorální tlak, například tlak mezi patrem a jazykem nebo lízání nebo sací tlak.

Alternativně lze tablety podle vynálezu podávat společně s vodou v množství, které je dostatečné pro smáčení ústní dutiny a které napomáhá při dezintegraci tablety. Tablet podle vynálezu lze rovněž polykat s malým množství vody po kompletní nebo částečné dezintegraci v dutině ústní.

• · · · • ·

Přípravky podle vynálezu lze rovněž polykat přímo s vodou.

Způsob výroby rychle tavných tablet

Způsob popsaný níže představuje neomezující ilustrativní způsob přípravy rychle tavných tablet valdecoxibu podle vynálezu. Je důležité zmínit, že specifická nastavení a parametery výrobního způsobu může odborník v daném oboru snadno optimalizovat s cílem dosáhnout produkce tablet se zvláště požadovanými vlastnostmi.

U tohoto ilustrativního způsobu se maltóza a mannitol rozpustí v nádobě s vodou, která je ohřátá přibližně na 50 °C až přibližně 80 °C, například přibližně 70 °C. Valdecoxib se následně v nádobě disperguje za použití homogenizéru. V druhé nádobě s vodou se rozpustí smáčecí činidlo, například laurylsulfát sodný. Obsah první a druhé nádoby se následné smísí za vzniku směsi. Získaná směs se následně suší rozprašováním za použití rozprašovacího sušiče Liro Laboratory Mobile Minér Spray Dryer za vzniku suchých granulí. Tyto suché granule se' následně případně smísí s libovolnými požadovanými excipienty, například ochucovadly, sladidly a mazivy, za vzniku tabletové směsi. Výsledná tabletová směs se následně lisuje v rotačním tabletovacím lisu za účelem dosažení cílové hmotnosti a tvrdosti tablet. Výsledné tablety se následně podrobí ošetření, jakým je například ošetření proudem vzduchu v komoře s řízenou vlhkostí, jehož účelem je zvýšení tvrdosti tablety.

• 444 • 4 4 4444 444 · · . · · · 4

4 4 · 4 · · 44··· • 4 4 4 4 4 4

4444 4 444 4444 44 4

Lisování tablet

Lisování je způsob, pomocí kterého lze z tabletové směsi produkovat granule o vhodném objemu, a to tak, že se tabletovací směs lisuje mezi horním a spodním lisovníkem za účelem zhutnění materiálu do jediné pevné dávkové formy, například do formy tablet.

Při provádění způsobů výroby rychle tavných tablet podle vynálezu lze použít libovolný vhodný prostředek pro lisování, například včetně tabletovacího stroje s jedním, lisovníkem nebo vysokorychlostního rotačního tabletovacího lisu. Tabletový tlak není nikterak omezen a vhodný tlak lze zvolit v závislosti na požadované tvrdosti a schopnosti rozpouštění výsledných tablet. V případě, že budou tablety . podrobeny teplotnímu a vlhkostnímu ošetření, které je popsáno v bezprostředně následujícím odstavci, potom jsou tablety výhodně lisovány do počáteční tvrdosti (před teplotním a vlhkostním ošetřením) přibližně 7,35 N až přibližně 14,7 N.

Teplotní a vlhkostní ošetření

Případně lze tablety podle vynálezu po slisování podrobit teplotnímu a vlhkostnímu ošetření. Toto ošetření lze provádět ve vlhkostní komoře, například za účelem zvýšení tvrdosti tablet. Během tohoto ošetření lze například tablety nejprve vystavit proudění vzduchu s nízkou teplotou a vysokou vlhkostí, například přibližně 25 °C až přibližně 32 °C a' přibližně 80% s relativní vlhkost, po dobu přibližně 45 min až přibližně 120 min. Tablety se potom vystaví to vysoké teplotě a nízké vlhkosti, například přibližně 35 °C až přibližně 50 °C a • 9 ♦ · *· · • · · • · · · • · · · ·

9 9

30% relativní vlhkosti po dobu přibližně 45 min až přibližně 120 min. Aniž bychom se vázali na určitou konkrétní teorii, dá se předpokládat, že ošetření rychle tavných tablet v komoře s nízkou teplotou a vysokou vlhkostí, po kterém následuje ošetření v komoře s vysokou teplotou a nízkou vlhkostí zvýší tvrdost tablet a sníží křehkost tablet bez toho, že by byly zhoršeny požadované rychle tavné vlastnosti, jakými jsou například rychlá dezintegrace a rychlé rozpouštění.

Použitelnost přípravků podle vynálezu

Tvářené výrobky, zde rovněž označované jako přípravky, podle vynálezu jsou použitelné při léčbě a prevenci širokého spektra poruch mediovaných bicyklooxygenázou-2 (COX-2), zahrnujících neomezujícím způsobem poruchy charakteristické zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Tyto přípravky jsou použitelné zejména jako' protizánětlivá činidla, například při léčbě artritidy, přičemž dalším' jejich přínosem je to, že mají podstatně menší škodlivé vedlejší účinky než přípravky konvenčních nesteroidních protizánětlivých účinných látek (NSAIDs) které postrádají selektivitu pro COX-2 oproti COX-1. Tyto přípravky mají zejména omezený potenciál pro gastrointestinální toxicitu a. gastrointestinální dráždění včetně horní gastrointestinální ulcerace a krvácení, omezený potenciál pro renální vedlejší účinky, například omezení renální funkce vedoucí k zadržování tekutin a exacerbaci hypertenze, omezené účinky na doby krvácení včetně inhibice funkce krevních destiček, a případně sníženou schopnost indukovat astmatické záchvaty u astmatických subjektů citlivých na aspirin, v porovnání s přípravky konvenčních NSAIDs. Tyto přípravky podle vynálezu

AA

A

A AAAA

AA A A A A • · · A

obsahující selektivně COX-2 inhibující účinnou látku jsou vhodné zejména jako alternativa ke konvenčním NSAIDs tam, kde jsou tyto konvenční NSAIDs kontraindikovány, například u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, regionální enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou nebo s rekurentní historií gastrointestinálních lézí; gastrointestinálního krvácení, poruch srážlivosti včetně anémie, jako například hypoprothrombinemie, hemofilie nebo dalších problémů spojených s krvácením; onemocněním ledvin; nebo u pacientů před operací nebo u pacientu, kteří berou antikoagulanty.

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě artritických poruch, které zahrnují neomezujícím způsobem kloubní revmatizmus, spondyloartropatii, artritidu prostaty, osteoartritidu, systemický lupus erythematodes a juvenilní artritidu.

Tyto přípravky jsou rovněž použitelné při léčbě astmatu, bronchitidy, menstruačních křečí, předčasného porodu, tendinitidy, bursitidy, alergické neuritidy, cytomegalovirové infekce, apoptózy vřetně HIV-indukované apoptózy, bolestí v kříži (housera), onemocnění jater včetně hepatitidy, chorobných stavů pokožky, například psoriázy, ekzému, akné, popálenin, dermatitidy a poškození způsobeného ultrafialovým zářením včetně spálení na slunci, a pooperačního zánětu včetně zánětu následujícího po oftalmického operačního zákroku, například operace šedého zákalu nebo refrakce.

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě gastrointestinálních stavů, například zánětlivého onemocnění střev, Crohnovy choroby, gastritidy, syndromu dráždivého tráčníku a ulcerativní kolitidy.

99 ·

9 99 99 99«

9 99··*

9 9 9 9 99 99999

9 9 9 9 9 9

9999 9 999 9999 99 9

9999

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě zánětu, například onemocnění, jako jsou migrénových bolestí hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova choroba, sklerodermie, revmatická horečka, diabetes typu I, onemocnění neuromuskulárních spojů včetně Myasthenia gravis, onemocnění bílé hmoty včetně roztroušené sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndromu, Behcetova syndromu, polymyozitidy, zánětu dásní, nefritidy, hypersenzitivity, otoků, ke kterým dochází po chirurgickém zákroku, například mozkového edému, ischémie myokardu apod..

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě očních chorob, jako například retinitidy, skleritidy, episkleritidy, konjunktivitidy, retinopatie, uveitidy, okulární fotofobie a akutního poranění oční tkáně.

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě zápalu plic, který například souvisí s virovými infekcemi a cystickou fibrózou, a při resorpci kosti například té, která souvisí s osteoporózou.

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě určitých poruch centrálního nervového systému, jako například kortikální demence zahrnující Alzheimerovu chorobu, neurodegenerativní chorobu a poškození centrálního nervového systému v důsledku mrtvice, ischémii a trauma. Výraz „léčba v kontextu vynálezu zahrnuje parciální nebo celkovou inhibici demenci, včetně Alzheimerovy choroby, vaskulární demence, multiinfarktové demence, presenilní demence, alkoholové demence a senilní demence.

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě alergické rhinitidy, syndromu akutní respirační tísně, endotoxinového šokového syndromu a onemocnění jater.

·· · • · 9 9 9 • · · · · • · 9 · 99 ·

9 9 9

9999 9· 9

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě bolesti, zahrnující neomezujícím způsobem pooperační bolest, bolest zubů, muskulární bolest, a bolest způsobenou rakovinou. Tyto přípravky jsou například použitelné při úlevě od bolesti, horečky a zánětu v případě celé řady stavů, které zahrnují revmatickou horečku, chřipku a další virové infekce zahrnující běžné nachlazení, bolest krku a zad, dysmenoreu, bolest hlavy, bolest zubů, podvrknutí a natažení, myositidu, neuralgii, synovitidu, artritidu, včetně kloubního revmatizmu, degenerativních onemocnění kloubů (osteoartritidy), dnu a ankylozující spondylitidu, bursitidu, popáleniny a trauma po chirurgickém nebo dentistickém zákroku.

Tyto přípravky jsou použitelné neomezujícím způsobem pro léčbu nebo prevenci se záněty spojených kardiovaskulárních poruch u subjektu. Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě a prevenci vaskulárních onemocnění, koronárního arteriálního onemocnění, aneuryzmu, vaskulární rejekce, arteriosklerózy, atherosklerózy včetně atherosclerózy srdečního transplantu, infarktu myokardu, embolizmu, mrtvice, trombózy zahrnující venózní trombózu, angíny včetně nestabilní angíny, zánětu koronárního plaku, bakteriálně vyvolaného zánětu včetně Chlamydií-vyvolaného zánětu, virově indukovaného zánětu a zánětu souvisejícího s chirurgickými zákroky, například při zavádění pypassu do koronární artérie, při revaskularizačních procesech zahrnujících angioplastiku, zavádění stentu, endarterektomii, nebo dalšími invazivními zákroky prováděnými na cévách, žílách a kapilárách.

Tyto přípravky jsou neomezujícím způsobem použitelné při léčbě s angiogenezí souvisejících poruch u subjektu, například při inhibici nádorové angiogeneze.

• · ···· · • · · « · · · • · ···· • · · ·· · ·« ·

Tyto přípravky jsou použitelné při léčbě neoplazie, včetně metastáz; oftalmologických stavů, jako například odhojení korneálního transplantátu, okulární neovaskulárizace, retinální neovaskulárizace včetně neovaskulárizace následující po zranění nebo po prodělání infekce, diabetické retinopatíe, makulární degenerace, retrolentální fibroplazie a glaukomu, včetně neovaskulárního glaukomu; ulcerativních chorob, jako například žaludečního vředu; patologických, ale nikoliv maligních, stavů, jako například hemangiomů, včetně infantilních hemangíomů, angiofibromu nosohltanu a avaskulární nekrózy kostí; a poruch ženského reprodukčního systému, jako například endometrióze.

karcinomu, karcinomu žaludku,

Tyto přípravky jsou použitelné při prevenci nebo léčbě benigních a maligních nádorů/neoplazie včetně karcinomů, například lolorektálního karcinomu, karcinomu mozku, karcinomu kostí, z epiteliálních buněk odvozené neoplazie (epiteliálního karcinomu), jako například karcinomu bazálních buněk, adenokarcinomu, gastrointestinálního jako například karcinomu rtů, karcinomu úst, jícnu, karcinomu tenkého střeva, karcinomu karcinomu tlustého střeva, karcinomu jater, karcinomu močového měchýře, karcinomu slinivky, karcinom ovaria, cervikální karcinomu, karcinom plic, karcinom prsu a karcinomu kůže, jako například spinocelulárního karcinomu a bazocelulárního karcinomu, karcinomu prostaty, karcinomu ledvin a dalších známých karcinomů, které ovlivňují epiteliální buňky v celém těle. Neoplaziemi, při jejichž léčbě lze použít přípravky podle vynálezu, jsou zejména gastrointestinální karcinom, Barrettův jícen, karcinom .jater, karcinom močového měchýře, karcinom slinivky, karcinom ovaria, karcinom prostaty, cervikální karcinom, plicní karcinom, karcinom prsu a karcinom kůže, jako ·♦····.♦·» ·* · • .· ·.··· * · · * « » · · « · · '» !». · .· ·»*.·· • · . » · · · »·»♦ · ·»»·»·» ·'«

9 .

například spinocelulární karcinom, a bazo.celulární karcinom. Přípravky podle vynálezu lze rovněž použít při léčbě ' fibrózy, která se objevuje při; ozařovací terapii. Tyto přípravky lze použít při léčbě. subjektů .majících' adenomatózní polypy, včetně těch s familiální adenomatózní polypózou (FAP).Kromě toho lze tyto přípravky použít jako prevenci před tvorbou polypů u pacientů, u kterých existuje' riziko FAP.

Tyto přípravky inhibují prostanoidy indukovanou kontrakci hladkého svalstva tím, že brání syntéze ' kontrakčních prostanoidů a tak mohou být použity při léčbě bolestivé menstruace, předčasného porodu, astmatu a š eosinof ily-sou.visej ících poruch. Rovněž je lze použít při snižování kostní ztráty, zejména u postmenopauzálníčh žen (tj . při léčbě osteoporózy), a při léčbě glaukomu.

Výhodné uplatnění nacházejí přípravky . podle' vynálezu pří léčbě kloubní artritidy a osteoartritidy, při . obecném zvládání bolesti (zejména bolest přicházející po. operaci úst, bolesti po operaci v oblasti obecné chirurgie, bolesti po .operaci v oblasti ortopedie, a při akutním vzplanutí' .osteoartritidy), při léčbě Alzheimerovy choroby, a při chemo-prevenci karcinomu tlustého střeva.

Kromě toho, že jsóu přípravky podle vynálezu použitelné pro humánní medicínu, jsou rovněž použitelné veterinární léčbu domácích zvířat., exotických zvířat, hospodářských zvířat apod., zejména savců včetně hlodavců. Přípravky podle vynálezu jsou zejména použitelné při veterinární léčbě cyklooxygenasou-2 mediovaných poruch u koní, psů a koček.

·* · »*· • * • · « • ·· · · .3 0

Vynález se rovněž týká terapeutického způsobu léčby stavu nebo poruchy,- při které je indikována léčba cyklooxygenázu-2 inhibující účinnou látkou, přičemž tento· zahrnuje orální podání jednoho nebo více přípravků podle vynálezu, pacientovi, který tuto léčbu potřebuje. Dávkový režim, který působí jako prevence před, poskytuje úlevu od nebo zmírňuje stav nebo poruchu výhodně odpovídá aplikaci jednou denně nebo dvakrát denně, ale lze jej upravit v závislosti na celé řadě faktorů. Tyto zahrnují typ, věk, hmotnost, pohlaví, stravovací režim a zdravotní stav pacienta a povahu a závažnost poruchy. Takže v praxi skutečně použitý dávkový režim lze v širokém rozmezí měnit a lze jej tedy odchýlit od výše nastíněných výhodných dávkových režimů.

Počáteční léčba pacienta trpícího některým z uvedených chorobných stavů nebo poruch, kdy se indikuje léčba cyklooxygenasu-2 inhibující účinnou látkou, lze zahájit výše naznačeným dávkovým režimem. V léčbě se zpravidla pokud je to nezbytné pokračuje po dobu několika týdnů až několika měsíců nebo roků dokud není stav nebo porucha pod kontrolou nebo eliminovaná. Pacienti, kteří podstupují léčbu přípravkem podle vynálezu, lze běžně monitorovat libovolnou v daném oboru známou metodou pro stanovení účinnosti léčby. Kontinuální analýza takto monitorovanýchdat umožňuje provést modifikaci léčebného režimu během terapie, tak aby se v libovolném okamžiku podávalo optimální efektivní množství účinné látky, a aby bylo možné stanovit dobu trvání léčby. Tímto způsobem lze léčebný režim a harmonogram dávek v průběhu trvání léčby rozumně modifikovat, takže se podává nejnižší množství účinné látky, které vykazuje uspokojující účinnost, a v podání se •4 9999

9 9

9

9 • 9

9999 9 ·· · « · 9

9 9 9

C ···«

9 9

9 .31 pokračuje pouze po dobu nezbytnou pro dosažení úspěšné léčby stavu nebo poruchy.

Přípravky lze používat při kombinovaných terapiích s opioidy a dalšími analgetiky, například včetně narkotických analgetik, antagonistů Mu receptoru, antagonístů Kappa nenarkotických (tj. nenávykových) analgetik, receptoru, inhibitorů adenosin, činidla regulujícího antagonistů Látky P, monaminového uptake, derivátů kannabinoidu, antagonistů receptoru neurokininu-1 a blokátorů sodíkových kanálků. Výhodné kombinované terapie zahrnují použití přípravku podle vynálezu s jednou nebo více sloučeninami zvolenými z aceclofenacu, acemetacinu, kyseliny e-acetamidokapronové, acetaminofenu, acetaminosalolu, acetanilidu, kyseliny acetylsalicylové (aspirin), S-adenosylmethioninu, alclofenacu, alfentanilu, allylprodinu, alminoprofenu, aloxiprinu, alfaprodinu, aluminiumbis(acetylsalicylatu) , amfenacu, aminochlorthenoxazinu, kyseliny 3-amíno-4-hydroxybutyrové, 2-amino-4-pikolinu, aminopropylonu, aminopyrinu, amixetrinu, salicylatu amonného, ampiroxicamu, amtolmetinu guacilu, anileridinu, antipyrinu, antipyrinu salicylatu, antrafeninu, apazonu, bendazacu, benorylatu, benoxaprofenu, benzpiperylonu,.

benzydaminu, benzylmorfinu, bermoprofenu, bezitramidu, p-bromoacetanilidu, acetátu bromsaligeninu, bučetinu, α-bisabololu, bromfenacu, kyseliny 5-bromsalicylové, kyseliny bukloxové, bucolomu, bufexamacu, bumadizonu, buprenorphinu, butacetinu, butibufenu, butophanolu, acetylsalicylatu vápenatého, karbamazepinu, karbifenu, karprofenu, carsalamu, chlorbutanolu, chlorthenoxazinu, cholinu salicylatu, cinchofenu, cinmetacinu, ciramadolu, clidanacu, clometacinu, clonítazenu, clonixinu, clopiracu, hřebíčku, kodeinu, kodeinu methylbromidu, kodeinu fosfátu, ·* ···· ·· · · · · · • · · « · · » · » 4 < ···· • 4 · · · ·*· ···· ·· · di clofenaku diflunisalu, kodeinu sulfátu, cropropamidu, crotethamidu, desomorfinu, dexoxadrolu, dextromoramidu, dezocinu, diampromidu, sodného, difenamizolu, difenpiramidu, dihydrokodeinu, dihydrokodeinonu enolu acetatu, dihydromorfinu, dihydroxyaluminiumacetyl-salicylatu, dimenoxadolu, dimepheptanolu, dimethylthiambutenu, díoxafetylbutyratu, dipipanonu, diprocetylu, dipyronu, ditazolu, droxicamu, emorfazonu, kyseliny enfenamové, epirizolu, eptazocinu, etersalatu, ethenzamidu, ethoheptazinu, ethoxazenu, ethylmethylthiambutenu,.

ethylmorfinu, etodolacu, etofenamatu, etonitazenu, eugenolu, felbinacu, fenbufenu, kyseliny fenclozové, fendosalu, fenoprofenu, fentanylu, fentiazacu, fepradinolu, feprazonu, floctafeninu, kyseliny flufenamové, flunoxaprofenu, fluoresonu, flupirtinu, fluproguazonu, flurbiprofenu, fosfosalu, kysleiny gentisové, glafeninu, glucametacinu, glykolsalicylatu, guaiazulenu, hydrokodonu, hydroxypethidinu, ibufenacu, ibuprofenu, imidazol salicylatu, indomethacinu, isofezolacu, isoladolu, isomethadonu, isonixinu, isoxepacu, isoxicamu, ketobemidonu, ketoprofenu, ketorolacu, p-lactofenétidu, lefetaminu, levorphanolu, lofentanilu, lonazolacu, lornoxicamu, loxoprofenu, lysinu acetylsalicylatu, acetylsalicylatu horečnatého, kyseliny meclofenamové, kyseliny mefenamové, meperidinu, meptazinolu, mesalaminu, metazocinu, methadonu hydrochloridu, methotrimeprazinu, kyseliny metiazinové, metofolinu, metoponu, mofebutazonu, mofezolacu, morazonu, morfinu, morfinu hydrochloridu, morfinu sulfátu, morfolinu salicylatu, myrofinu, nabumetonu, nalbufinu, 1-nafthylnaproxenu, narceinu, nefopamu, nikomorfinu, kyseliny niflumové, nimesulidu, 5'-nitro-2'hydromorfonu, ibuproxamu, indoprofenu, salicylatu, nifenazonu, propoxyacetanílidu, norlevorfanolu, normethadonu, • · oxaceprolu, oxymorfonu, parsalmidu, fenadoxonu, fenocollu, lorpipanonu, olsalazinu, opia, oxaprozinu, oxycodonu, paranylinu, fenacetinu, hydrochloridu, , papavereta, perisoxalu, fenazopyridinu fenopyrazonu, fenylacetylsalicylatu, fenylsalicylatu, fenyramidolu, piminodinu, pipebuzonu, piperylonu, pirazolacu, piritramidu, proglumetacinu, proheptazinu, propiramu, propoxyfenu, kyseliny protizinové, rimazoliummetilsulfátu, piroxicamu, promedolu, propyfenazonu, ramifenazonu, salacetamidu, normorfinu, : oxametacinu, oxyfenbutazoni pentazocinu, fenazocinu, fenoperidinu, fenylbutazonu, piketoprofenu, piprofenu, pranoprofenu, propacetamolu, proquazonu, remifentanilu, salicinu, salicylamidu, salicylamidu kyseliny o-octové, kyseliny salicylsulfurové, salsaltu, salverinu, simetridu, salicylatu sodného, sufentanílu, sulfasalazinu, sulindacu, superoxidu dismutasy, suprofenu, suxibuzonu, talniflumatu, tenidapu, tenoxicamu, terofenamatu, tetrandrinu, thiazolinobutazonu, kyseliny tiaprofenové, tiaramidu, tilidinu, tinoridinu, kyseliny tolfenamové, tolmetinu, tramadolu, tropesinu, viminolu, xenbucínu, ximoprofenu, zaltoprofenu a zomepiracu (viz The Merck Index,12th Edition (1996), Therapeutic Category a Biological Activity Index, seznamy pod záhlavím „Analgesic, „Anti-inflammatory a „Antipyretic) .

Zvláště výhodné kombinační terapie zahrnují použití přípravku podle vynálezu, například přípravku valdecoxibu podle vynálezu, s opioidovou sloučeninou, výhodněji s opioidovou sloučeninou, kterou je kodein, meperidin, morfin. nebo jejich deriváty.

Sloučeninu, která má být podávána v kombinaci s valdecoxibem, lze formulovat samostatně nebo společně s • · valdecoxibem v přípravku podle vynálezu. Pokud je valdecoxib formulován společně s druhou účinnou látkou, například opioidovou účinnou látkou, potom lze druhou účinnou látku formulovat v okamžitě se. uvolňující formě, formě s rychlým nástupem, dlouhodobě se uvolňuj ící formě nebo duálně se uvolňující formě.

U provedení podle vynálezu, zejména pokud je cyklooxygenasou-2 mediovaným stavem bolest hlavy nebo migréna, se přípravek valdecoxibu podává v kombinované léčbě s vasomodulatorem, výhodně derivátem xanthinu majícím vazomodulační účinek, výhodněji alkylxanthinovou sloučeninou .

Kombinované terapie, kde se alkylxanthinová sloučenina podává společně s přípravkem valdecoxibu podle vynálezu, spadají do provedení podle vynálezu, a to bez ohledu na to, zda je alkylxanthin vasomodulátorem či nikoliv a zda terapeutická účinnost kombinace přispívá určitou měrou k vasomodulačnímu účinku či nikoliv. Výraz „alkylxanthin zde zahrnuje deriváty xanthinu mající jeden nebo více Ci_₄ alkylových skupin, výhodně methylových skupin, nebo substituentů, a farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů xanthinu. Zvláště výhodné jsou dimethylxanthiny a trimethylxanthiny, včetně kofeinu, theobrominu a theofyllinu. Nejvýhodnější alkylxanthinovou sloučeninou je kofein.

Celková a relativní dávková množství valdecoxibu a. vazomodulatoru nebo alkylxanthinu se zvolí tak, aby byla terapeuticky a/nebo profylakticky účinná pro úlevu od bolesti související s bolestí hlavy nebo migrénou. Vhodná dávková množství budou záviset na závažnosti bolesti a konkrétní volbě vazomodulátoru nebo alkylxanthinu.

• · · · • · · • · · • · · · • · · ·

Například při kombinované terapii s valdecoxibem a kofeinem, bude valdecoxib zpravidla podáván v denním dávkovém množství přibližně 1 mg až přibližně 100 mg, výhodně přibližně 5 mg až přibližně 50 mg, a kofein v denním dávkovém množství přibližně 1 mg až přibližně 500 mg, výhodně přibližně 10 mg až přibližně 400 mg, výhodněji přibližně 20 mg až přibližně 300 mg.

Vazomodulatorovou nebo alkylxanthinovou složku kombinované terapie lze podávat v libovolné vhodné dávkové formě libovolnou vhodnou cestou, výhodně orálně. Vasomodulator nebo alkylxanthin lze případně formulovat společně s valdecoxibem v tvářeném výrobku podle vynálezu. Tento tvářený výrobek podle vynálezu případně zahrnuje jak valdecoxib, tak vazomodulator nebo alkylxanthin, jako například kofein, v celkových a relativních množstvích konzistentních s dávkovými množstvími uvedenými výše.

Výraz „celková a relativní množství účinná pro úlevu od bolesti, v souvislosti s množstvím valdecoxibu a vazomodulatoru nebo alkylxanthinu v přípravku podle některého provedení vynálezu, znamená to, že tato množství jsou taková, že (a) tyto složky jsou společně účinné pro úlevu od bolestí a (b) každá složka je nebo by byla schopná přispívat k účinku ulevující od bolesti, pokud druhá složka (složka) není nebo nejsou přítomny v tak velkém množství, které poskytne tento příspěvek.

Příklady provedení vynálezu

Následující příkladná provedení vynálezu mají ilustrativní charakter a nikterak neomezují pouze rozsah ·· · • · · · • · · · · · a • · · ······· • · · · · · • ······· · · · vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklad 1

Rychlotavné tablety valdecoxibu (Vsázka A, dále rovněž označované jako Rychlotavné A) se připravily podle následujícího postupu. V první nádobě se za ohřevu (70 °C) a za míchání ve vodě rozpustily maltóza (28,03 g) a mannitol (367,6 g). Valdecoxib (46,25 g) se rozpustil v roztoku maltózy a mannitolu a homogenizoval po dobu 10 min za použití homogenizéru Silverson. V druhé nádobě se za mírného míchání rozpustil ve vodě laurylsulfat sodný (SLS) za vzniku roztoku smáčecího činidla. Roztok smáčecího činidla se přidal do první nádoby za vzniku rozprašovatelného roztoku. Rozprašovatelný roztok se za použití sušičky Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer sušil rozprašováním za následuj icích podmínek: rychlost rozprašování: 32 g/min; průtok vstupního provozního plynu:

0,28 kPa; systémový tlak: 0,16 kPa; tlak vstupního provozního plynu 2 kPa; atomizační tlak 0,16 kPa; procento atomizačního proudu: 57; vstupní teplota: 160 °C; výstupní teplota: přibližně 55 °C; teplota hořáku atomizačního vzduchu: 287 °C, za vzniku suchých granulí.

Stearát hořečnatý (1 g) , kyselinu stearovou (3 g), acesulfam K (1 g) a peppermintová příchuť (1 g) se daly do polyethylenového vaku a intenzivně protřepávaly za vzniku směsi. Získaná směs se následně geometricky ředila výše připraveným suchým granulátem až do okamžiku, kdy bylo přidáno 200 g suchého granulátu. Tablety se potom připravily samostatným lisováním 400 mg tabletové směsi za • · · · • · · · ···· • · · · · · · ···· · ··· ···· 0· · vzniku tablet majících přechodnou tvrdost 14,7 N. Výsledné tablety se umístily do komory, kde se 1 hodinu udržovala teplota 25 °C a 80% relativní vlhkost, a druhou hodinu se zde udržovala teplota 40 °C a 30% .'relativní vlhkost. Složení (% hmotn.) rychlotavných tablet A ukazuje následující tabulka 1.

Tabulka 1. Složení rychlotavných tablet A

Složka	Množství
Valdecoxib	10
Maltóza	6,06
Mannitol	79,48
SLS	1,45
Stearát hořečnatý	0,5
Kyselina stearová	1,5
Acesulfam K	0,5
Peppermint	0,5

Příklad 2

Provedla se studie, jejímž úkolem bylo stanovit farmakokinetické vlastnosti rychlotavného valdecoxibu A u bíglů. Rychlotavný valdecoxib A se jednotlivě podával každému ze 4 psů. Prováděl se odběr krve ze žíly, a to před podáním první dávky a 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání orální dávky. Plazma se separovala z krve odstřeďováním při 3 000 G a vzorky se skladovaly při -20 °C až do okamžiku analýzy. Koncentrace valdecoxibu v plazmě se stanovily za použití HPLC testu. Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 2.

·· ·

Tabulka 2 Farmakokinetické vlastnosti rychlotavného valdecoxibu A u psů

Parametr	Rychlotavný A
Cmax (ng/ml)	8800
AUC (h*ng/ml)	2710
Tmax (h)	1,4

Příklad 3

Rychlotavné tablety Valdecoxibu (Vsázka B, dále rovněž označované jako rychlotavný B) se připravily podle následujícího postupu. Maltóza (0,158 kg) a mannitol (2,047 kg) se za míchání rozpustily ve vodě (14,167 kg) za vzniku roztoku. Do roztoku se za míchání přidal laurylsulfat sodný (0,037 kg) a v míchání se pokračovalo až do úplného rozpuštění. Valdecoxib (0,258 kg) se dispergoval v roztoku a homogenizoval za použití homogenizéru Silverson přibližně při 5000 min'¹ po dobu 15 min za vzniku suspenze. Získaná suspenze se následně míchala za použití konvenční námořního rotačního míchadla při přibližně 300 min'¹ přibližně 2 h. Suspenze se za použití Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer sušila rozprašováním za následujících podmínek: rychlost rozprašování: 30 g/min;

průtok vstupního provozního plynu: 40 mm H₂0; tlak v komoře: -100 mm H₂0; atomizační tlak rozprašovací tekutiny 0,1 MPa; procento atomizačního proudu: 70; vstupního teplota vzduchu: 175 °C; výstupní teplota vzduchu:

přibližně 90 °C; za vzniku suchého granulátu. Celkový teoretický výtěžek byl 2,500 Kg. Výše popsaný způsob se provedl dvakrát a získal se rozprašováním sušený granulát. série A (1414,3 g) a série B (1971,9 g).

·«··«· · ·· ··· ·· · · · · · · · · ·» · · · · · · • · · · ······· • · · · · · · «··· · ··· «··· ·· 9

Rozprašováním sušený granulát série A a série B se přesily a přeseté granuláty se po dobu 15 min mísily za sucha s peppermintovou příchutí (17,5 g) a acesulfamem K (17,5 g) ve V-míchačce za vzniku směsi. Do směsi se přidal stearát hořečnatý (17,5 g), míkronizovaná kyselina stearová (52,5 g) a koloidní oxid křemičitý (8,8 g) a vše se míchalo za vzniku tabletové směsi. Tablety se lisovaly z tabletové směsi do cílové tvrdosti 14,7 N a cílové hmotnosti tablet. 391,58 mg. Po lisování se tablety přemístily do komory pro IBC vlhkostní zpracování (17 litrů) , kde se 1 h udržovala teplota 25 °C, 80% relativní vlhkost a 75 CFM průtok vzduchu, a druhou hodinu při 40 °C, 30% relativní vlhkosti a 75 CFM průtoku vzduchu. Složení rychlotavných tablet B (mg/tabletu) ukazuje tabulka 3.

Tabulka 3. Složení rychlotavných tablet B

Složka	Množství (mg)
Granulát série A	158,22
Granulát série B	220,61
Stearát hořečnatý NF	1,96
Kyselina stearová NF (míkronizovaná)	5,87
Koloidní oxid křemičitý	1,00
Acesulfam K	1,96
Peppermínt	1,96
Celkem	391,58

Příklad 4

Profily in vitro rozpouštění rychlotavných tablet B z příkladu 3 a komerčních tablet 40mg Bextra se určovaly za použití 1000 ml 1% roztoku laurylsulfatu sodného a zařízení USP Typu II. Data jsou shrnuta v tabulce 4. Rychlotavné > · • ·

9 9 ··· tablety B vykazovaly velmi rychlé rozpouštění. Veškerý valdecoxib se při testu rozpustil během 15 minut.

Tabulka 4. Množství (% hmotn.) rozpuštěného valdecoxibu

Čas (min)	Rychlotavný B	Tableta Bextra
15	101	62
30	101	79
45	100	88
60	101	93

Příklad 5

Rychlotavné tablety B z příkladu 3 se individuálně podávaly 25 lidským subjektům. Parametry orální biologické dostupnosti se stanovovaly a porovnávaly s parametry orální biologické dostupnosti komerčních tablet 40mg Bextra. Data jsou shrnuta v tabulce 5.

Tabulka 5. Orální biologická dostupnost rychlotavných tablet B a tablet 40 mg Bextra u lidských subjektů

Parametr	Rychlotavný B	Tableta Bextra
Tjnax (L)	3,22	3,3
6-max (ng/ml)	580	468
AUC (ng/ml)/h	6833	6126

Tato data naznačují, že rychlotavné B vykazují velmi dobrou biologickou dostupnost po podání lidským subjektům.

···· · ·· ·· » • ·♦ · · · · · * * · · » · · • · · · · · · · · · 9

9 9 9 9 9

9999999 99 9

Příklad 6

U rychlotavných tablet B z příkladu 3 se podle následujícího postupu hodnotila chuť. Zvolili se čtyři až pět profesionálních degustátorů a každý z těchto degustátorů umístil pod svůj jazyk tychlotavnou tabletu. Degustátor mírně poválel tabletu proti patru, a to bez žvýkání, a současně zaznamenával senzorické informace a čas úplné dezintegrace.

Senzorické informace zahrnují organoleptické atributy související s každou tabletou, jako například kvalita příchuti, hořkost, plnost, textura, pocit v ústech a chuť, která zůstane v ústech po rozpuštění tablety. Každý z těchto atributů získal známku na základě hodnocení podle stupnice 1 až 5, aby se vyjádřily postřehnutelné rozdíly, kterými se liší od ostatních komerčně prodávaných tavných produktů, porovnáním s rychle tavnými tabletami valdecoxibu, které obsahují jednu z následujících příchutí: višeň, jahoda, pomeranč, peppermint nebo spearmint, a porovnáním s rychle tavnými tabletami obsahujícími různé účinné složky.

Po úplné dezintegrace tablet zaznamenal degustátor chuť, která zůstane v ústech 30 min po rozpuštění tablety.

Každá tableta se hodnotila třikrát a všechny vzorky se kódovaly pro prezentaci degustátorů. Rychle tavné tablety B vykazovaly průměrnou dezintegrační dobu 23,6 s. Celkově rychle tavné tablety valdecoxibu B vykazovaly přijatelnou příchuť (data nejsou uvedena) a dezintegrační dobu.

Claims (30)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   - Ψ51 • · · 4 • * · · · * · · 4 4 4 4 • 4 4

   1. Orální rychle tavný přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje: (a) částicový valdecoxib v terapeuticky účinném množství, a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění a který je v bezprostředním spojení s částicemi valdecoxibu; přičemž alespoň jeden excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění je přítomen v celkovém množství přibližně 50% až přibližně 99%, hmotnosti.
2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je cukr.
3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je sacharid.
4. 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, se zvolí z množiny sestávající z maltózy, maltitolu, sorbitolu, laktózy a mannitolu.

   • · · · · • · ♦ φ φ φ φφφ φ φφφ
5. 5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jeden excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je přítomen v celkovém množství přibližně 50 % hmotn. až. přibližně 90 % hmotn.
6. 6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, zahrnuje vysocetvářitelný sacharid a nízkotvářitelný sacharid.
7. 7. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr vysokotvářitelného sacharidu ku nízkotvářítelnému sacharidu je přibližně 2 až přibližně 20 dílů vysokotvářitelného sacharid na 100 dílů nízkotvářitelného sacharidu.
8. 8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr vysokotvářitelného sacharidu ku nízkotvářitelnému sacharid je přibližně 5 až přibližně 7,5 dílů vysokotvářitelného sacharidu na 100 dílů nízkotvářitelného sacharidu.
9. 9. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že mající tvrdost přibližně 1 až přibližně 10 kp.

   ··· ···· •9 >··· • · · • · ···· ····
10. 10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že valdecoxib je přítomen v množství přibližně 5 až přibližně 50 mg.
11. 11. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pokud se podrobí in vitro dezintegračnímu testu číslo 701 podle Lékopisu Spojených států 24, potom vykazuje dezintegrační čas kratší než přibližně 300 s.
12. 12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pokud se podrobí in vitro dezintegračnímu testu číslo 701 podle Lékopisu Spojených států 24, potom vykazuje dezintegrační čas kratší než přibližně 100 s.

    .
13. 13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dezintegruje během přibližně 60 s po umístění do dutiny ústní lidského subjektu.
14. 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že se dezintegruje během přibližně 30 s po umístění do dutiny ústní lidského subjektu.
15. 15. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je organolepticky přijatelný.

    ·««»«· · 9 9 999

    99 9 9999 999

    9 9 · 99999

    99 9 9 9999 9999

    9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 999 9999 99 9
16. 16. Způsob přípravy přípravku valdecoxibu ve formě intraorálně dezintegrujících tablet, vyznačující se tím, že zahrnuj e:

    krok poskytnutí valdecoxibu v částicové formě;

    krok rozpuštění alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientů, který vykazuje rychlé orální rozpouštění ve vodě, v nádobě, přičemž tento alespoň jeden excipient se rozpustí v celkovém množství, které bude takové, že po ukončení způsobu podle vynálezu bude excipient představovat přibližně 50 % až přibližně 99 % celkové hmotnosti tablet;

    krok dispergace valdecoxibu ve vodě; přičemž krok rozpouštění a dispergace se provádějí v libovolném pořadí nebo současně za vzniku rozprašovatelné kapaliny;

    krok sušení rozprašovatelné kapaliny rozprašováním za vzniku tabletové směsi; a krok lisování tabletové směsi za vzniku tablet.
17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje krok ohřívání nádoby s vodou před, současně s nebo po kroku rozpouštění a/nebo dispergace ale před krokem sušení rozprašováním.
18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje krok rozpuštění smáčecího činidla ve vodě před, současně s nebo po kroku rozpouštění a/nebo dispergace ale před krokem sušení rozprašováním.

    • ·· · ·· · • · · • · · · • · ··· • · · ·· *
19. 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále obsahuje krok rozpuštění vodného roztok smáčecího činidla ve vodě před, současně s nebo po kroku rozpouštění a/nebo dispergace ale před krokem sušení rozprašováním.
20. 20. Způsob podle nároku 16,vyznačující se tím, že alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je cukr.
21. 21. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že alespoň jedním farmaceuticky přijatelnýmexcipientem, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, je sacharid.
22. 22. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, zvolí z množiny sestávající z maltózy, maltitolu, sorbitolu, laktózy a mannitolu.
23. 23. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se alespoň jeden excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, rozpustí v celkovém množství, které je takové, že po ukončení způsobu podle vynálezu excipient představuje přibližně 50 % hmotn. až přibližně 95 % hmotn. celkové hmotnosti tablety.

    ·« ···· • · · · ♦ · · · · · • · A 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9999

    9 9 9 9 9 9 9

    9999 9 999 99 99 99 9
24. 24. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se alespoň jeden excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění rozpustí v celkovém množství, které je takové, že po ukončení způsobu podle vynálezu excipient představuje přibližně 50 % hmotn. až přibližně 90 % hmotn. celkové hmotnosti tablety.
25. 25. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient, který vykazuje rychlé orální rozpouštění, . zahrnuje vysokotvářitelný sacharid a nízkotvářitelný sacharid.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr vysokotvářitelného sacharidu ku nízkotvářitelnému sacharidu je přibližně 2 až přibližně 20 dílů vysokotvářitelného sacharidu na 100 dílů nízkotvářitelného sacharidu.
27. 27. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr vysokotvářitelného sacharidu ku nízkotvářitelnému sacharidu je přibližně 5 až přibližně 7,5 dílů vysokotvářitelného sacharidu na 100 dílů nízkotvářitelného sacharidu.
28. 28. Přípravek valdecoxibu ve formě intraorálně dezintegrující tablety připravený způsobem podle nároku 16.

    •4 ··»· > « · • · • ·· . ·<* β

    99 9 9 9 9 9

    4 · · 4 · 4 • · · · 9 99 9

    9 9 9 9 9

    999 9999 99 4
29. 29. Způsob léčby nebo prevence zdravotního stavu nebo poruchy u subjektu, kde je indikována léčba cyklooxygenasu2 inhibující účinnou látkou, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání tablety podle nároku 1 subjektu.
30. 30. Způsob léčby nebo prevence zdravotního stavu nebo poruchy u subjektu, kde je indikována léčba cyklooxygenasu2 inhibující účinnou látkou, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podání přípravku podle nároku 28 subjektu.