HRP20040331A2 - Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by spray drying process - Google Patents

Description

Područje izuma

Ovaj izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji se razgrađuju intraoralno i koji kao aktivnu tvar sadrže valdekoksib, na postupke priprave takvih pripravaka i na postupke tretiranja poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 koji se sastoje od davanja subjektu takvih pripravaka.

Pozadina izuma

Spoj 4-(5-metil-3-fenil-4-izoksazol)benzensulfonamid, u tekstu naveden i kao valdekoksib, je opisan u U.S. Patentu br. 5 633 272, Talley i sur. te je ovdje naveden u obliku reference, zajedno s postupcima za pripravljanje ovog i sličnih spojeva. Valdekoksib ima strukturu:

[image]

Spojevi opisani u gore citiranom U.S. Patentu br. 5, 633, 272, uključujući valdekoksib, su opisani kao spojevi koji su korisni protuupalni, analgetički i antipiretički lijekovi s visokim stupnjem selektivnosti za inhibiranje ciklooksigenaze-2 (COX-2) u odnosu na ciklooksigenazu-1 (COX-1). Gore citirani U.S. Patent br. 5, 633, 272 također sadrži opće reference za pripravke za davanje takvih spojeva, uključujući oralno dostupne oblike doziranja kao što su tablete i kapsule.

Valdekoksib je izrazito slabo topljiv u vodi. Za primjer vidjeti Dionne (1999), "COX-2 inhibitori – IBC konferencija, 12-13 travanj 1999, Coronado, CA, U.S.A.", Idrugs, 2 (7), 664-666.

U.S. Patent br. 5, 576, 014, ovdje naveden referencom, opisuje komprimirani kalup koji se otapa u usnoj šupljini i koji je pripravljen postupkom vlažne granulacije u kojem je saharid niske kalupljivosti granuliran sa saharidom visoke kalupljivosti da se formira granulat, koji se nakon toga komprimira u kalup. Dobiveni kalup se može inkorporirati u lijek te se smatra da se brzo razgrađuje i otapa u usnoj šupljini, ali i da održava odgovarajuću tvrdoću te se ne lomi tijekom priprave i distribucije. Komprimirani kalup iz U. S. Patenta br. 5, 576, 014 je oblik za doziranje poznat kao "brzootapajuća tableta" koja se brzo razgrađuje i obično je povezana s nosačima, obično šećerima i koja se istodobno brzo otapa ili dispergira u ustima, obično bez potrebe za vodom, osim onom koja je sadržana u slini. Lijek koji je oblikovan u takvu tabletu se lako proguta.

Međunarodni Patent br. WO 01/41761 opisuje oralno dostupne pripravke valdekoksiba koji imaju svojstva brzog djelovanja. Nijedan od ovdje opisanih pripravaka nema svojstva intraoralnog razgrađivanja.

Dobro poznati problem s mnogim pripravcima koji se razgrađuju intraoralno, čak i kod pripravaka koji sadrže šećere i/ili zaslađivače i/ili sredstva za poboljšanje okusa jest da su neukusni zbog prisustva aktivnog lijeka. Općenito, što je količina aktivnog lijeka, prisutnog u određenom obliku za doziranje koji se razgrađuje intraoralno, manja i/ili što je manja topljivost lijeka u vodi, okus oblika za doziranje će biti manje gorak i/ili kiseo. Za primjer vidjeti Lieberman i sur. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 1, str. 381, Marcel Dekker, New York. Za valdekoksib, lijek sa vrlo slabom topljivošću u vodi i sa relativno malim zahtjevima pri doziranju, se očekuje da će, kad je pripravljen kao pripravak koji se razgrađuje intraoralno, imati prihvatljiva ili barem umjereno neugodna organoleptička svojstva. Valdekoksib ima iznenađujuće izrazito neugodan okus. Stoga je potrebno pripraviti pripravak valdekoksiba koji se razgrađuje intraoralno, a koji ima prihvatljiva organoleptička svojstva.

Prilikom priprave farmaceutskih oblika za doziranje bili su primijenjeni postupci poboljšavanja okusa koji djeluju inhibiranjem razgradnje u usnoj šupljini lijekova koji imaju umjerenu ili visoku topljivost u vodi. Za primjer vidjeti Lieberman i sur. (1989), op. cit. U takvim slučajevima poboljšani okus je posljedica smanjenja količine lijeka koji se otapa u ustima, prije ulaska u probavni sustav. S obzirom na već postojeću izuzetno nisku topljivost valdekoksiba u vodi ipak se ne očekuje da bi daljnje smanjenje topljivosti valdekoksiba u ustima poboljšalo organoleptička svojstva valdekoksiba. Za očekivati je da bi daljnje smanjenje topljivosti valdekoksiba u vodi rezultiralo neprihvatljivim terapijskim djelovanjem. Ipak je otkriven postupak priprave organoleptički prihvatljivih pripravaka valdekoksiba koji se razgrađuju intraoralno i koji imaju brz terapijski učinak.

Bit izuma

U skladu s tim osiguran je postupak priprave pripravka valdekoksiba koji se razgrađuje intraoralno (npr. brzootapajuća tableta) koji se sastoji od nekoliko koraka; korak osiguravanja valdekoksiba u odgovarajućem obliku; korak otapanja najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa koji se brzo otapa u vodi; korak dispergiranja valdekoksiba u vodi te prema izboru korak zagrijavanja vode. Koraci otapanja, dispergiranja i izbornog zagrijavanja se izvode bilo kojim redoslijedom ili istodobno, da bi se dobila tekućina koja se može rabiti u raspršivaču. Postupak se dodatno sastoji od sušenja raspršivanjem da se dobije smjesa za uporabu u tabletama te od komprimiranja smjese u tablete. U postupku ovog izuma najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima je otopljen u vodi u ukupnoj količini koja je takva da se po završetku postupka najmanje jedan ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima sačinjava od oko 50% do oko 90%, poželjno od oko 50% do oko 95%, a najviše poželjno od oko 50% do oko 90% masenog udjela tablete.

Postupak izborno sadrži dodatni korak dodavanja u smjesu sredstva za vlaženje ili vodene otopine takvog sredstva za vlaženje prije sušenja raspršivanjem.

Pripravci pripravljeni takvim postupkom su osnova ovog izuma.

Trenutno postoji pripravak koji se razgrađuje intraoralno koji se sastoji od (a) čestičnog valdekoksiba u terapijski učinkovitoj količini te od (b) najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa koji se brzo otapa u ustima i koji je u usko povezan s česticama valdekoksiba. Takav pripravak je organoleptički prihvatljiv te je prisutan najmanje jedan ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99%, poželjno od oko 50% do oko 95%, a najviše poželjno od oko 50% do oko 90% masenog udjela pripravka.

"Uska povezanost" u ovom kontekstu podrazumijeva, na primjer, valdekoksib koji je pomiješan s ekscipijensom koji se brzo otapa u ustima, valdekoksib koji je ugrađen ili inkorporiran u ekscipijens sa svojstvima brzog otapanja u ustima, valdekoksib oblaže čestice ekscipijensa koji ima svojstva brzog otapanja u ustima ili obrnuto te značajno homogenu disperziju valdekoksiba u ekscipijensu koji ima svojstva brzog otapanja u ustima.

Valdekoksib u uskoj vezi s ekscipijensom koji ima svojstva brzog otapanja u ustima se u tekstu također navodi i kao "mješoviti valdekoksib". Izraz "značajno homogen" u odnosu na mješavinu ili farmaceutsku mješavinu koja sadrži više komponenti, podrazumijeva da su sastojci dobro promiješani tako da nisu prisutni u zasebnim slojevima i da ne oblikuju koncentracijske gradijente u pripravku. Vjeruje se da relativno visok udjel ekscipijensa koji ima svojstva brze razgradnje u ustima u odnosu na valdekoksib predstavlja u postupcima i pripravcima ovog izuma i/ili uska povezanost valdekoksiba sa ekscipijensom koji ima svojstva brzog otapanja u ustima rezultira pripravkom mješavine valdekoksiba koji ima poboljšana organoleptička svojstva.

Posebice korisna mješavina ovog izuma koja se razgrađuje intraoralno je oblik za doziranje koji se brzo razgrađuje intraoralno i koji se otapa u ustima bez potrebe za uzimanjem vode ili drugih tekućina (tj. brzootapajući oblik). Izraz "brzootapajući" koji se rabi u tekstu se odnosi na pripravak, kao što je tableta u kojoj je aktivni sastojak ili lijek raspodijeljen ili dispergiran u nosaču, koji se po oralnom davanju pripravka subjektu, razgrađuje u usno šupljini otpuštajući lijek u obično u čestičnom obliku kao priprema za ulazak u probavni sustav gutanjem i nakon toga apsorpcijom. Izraz "usna šupljina" uključuje cjelokupnu unutrašnjost usta, uključujući ne samo usnu šupljinu (dio usne šupljine ispred zubiju i desni) nego i sublingvalne i supralingvalne prostore.

"Organoleptički prihvatljivi" oblici za doziranje ili oblici za doziranje koji imaju "organoleptički prihvatljiva svojstva" su oni koji, po intraoralnoj interakciji u količini koja osigurava jediničnu dozu terapijskog sredstva, nema izrazito neugodan okus, na primjer izrazito gorak okus, kako ga doživljava većina ljudi ili kako je određeno testiranjem na slijepo kako je niže opisano.

Postupci i pripravci ovog izuma nadilaze neprihvatljiva organoleptička svojstva valdekoksiba bez neprihvatljivog žrtvovanja brze terapijske učinkovitosti. Stoga, uz značajni napredak struke, valdekoksib je predstavljen kao organoleptički prihvatljiv pripravak koji se brzo otapa. Posebne pogodnosti pripravaka ovog izuma su poboljšana organoleptička svojstva, prihvatljiva terapijska učinkovitost te se takvi pripravci mogu učinkovito pripraviti ovdje opisanim postupcima.

Detaljni opis izuma

Posebna izvedba ovog izuma je pripravak koji se brzo otapa u ustima i koji sadrži (a) čestični valdekoksib u terapijski učinkovitoj količini i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima; u kojem je pripravak organoleptički prihvatljiv. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima je u uskoj vezi s česticama valdekoksiba prisutnim u pripravku te je prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99%, poželjno od oko 50% do oko 95%, a najviše poželjno od oko 50% do oko 90% masenog udjela pripravka.

Slična izvedba ovog izuma osigurava pripravak koji se razgrađuje intraoralno i koji sadrži (a) čestični valdekoksib u terapijski učinkovitoj količini i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima i koji je u uskoj vezi s česticama navedenog valdekoksiba; u kojem je pripravak organoleptički prihvatljiv; i u kojem je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99% masenog udjela pripravka; i u kojem se pripravak razgrađuje unutar 60 sekundi, poželjno unutar 30 sekundi, a najviše poželjno unutar 15 sekundi nakon uzimanja u usta.

Druga slična izvedba ovog izuma osigurava pripravak koji se razgrađuje intraoralno i koji sadrži (a) čestični valdekoksib u terapijski učinkovitoj količini i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima i koji je u uskoj vezi s česticama navedenog valdekoksiba; u kojem je pripravak organoleptički prihvatljiv; i u kojem je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99% masenog udjela pripravka; i u kojem se pripravak, kad je postavljen u United States Pharmacopeia 24 in vitro test razgrađivanja broj 701, razgrađuje u manje od 300 sekundi, poželjno u manje od 200 sekundi, a najviše poželjno u manje od 100 sekundi.

Druga izvedba ovog izuma osigurava pripravak koji se razgrađuje intraoralno i koji sadrži (a) čestični valdekoksib u terapijski učinkovitoj količini i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima i koji je u uskoj vezi s česticama navedenog valdekoksiba; u kojem je pripravak organoleptički prihvatljiv; i u kojem je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99% masenog udjela pripravka; i u kojem davanje pripravka ljudima rezultira graničnom koncentracijom valdekoksiba s terapijskim učinkom unutar 0,5 h, poželjno unutar 0,3 h od oralnog davanja.

"Graničnom koncentracijom s terapijskim učinkom" podrazumijeva se minimalna koncentracija valdekoksiba u krvnom serumu koja osigurava terapijski učinak za određenu indikaciju za koju se valdekoksib primjenjuje. Obično je ova granična koncentracija 20 ng/ml, na primjer oko 25 ng/ml do oko 75 ng/ml.

Podrazumijeva se da količina valdekoksiba koja učinkovito osigurava graničnu koncentraciju s terapijskim učinkom ovisi, između ostalog, o tjelesnoj težini tretiranog subjekta. Ako je subjekt dijete ili manja životinja ( na primjer pas), na primjer, relativno niska terapijski učinkovita količina valdekoksiba u opsegu od oko 1 mg do oko 100 mg će osigurati koncentracije u krvnom serumu koje su u skladu s graničnim koncentracijama i Cmax kriteriju. Kad je subjekt odrastao čovjek ili velika životinja (na primjer konj) indicirane količine valdekoksiba u serumu će zahtijevati veće doziranje količine valdekoksiba. Za odraslog čovjeka, odgovarajuća količina valdekoksiba po doziranju u pripravku ovog izuma, da bi se osigurala indicirana koncentracija u krvnom serumu, je obično oko 5 mg do oko 40 mg.

Slična izvedba ovog izuma osigurava pripravak koji se razgrađuje intraoralno i koji sadrži (a) čestični valdekoksib u terapijski učinkovitoj količini i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima i koji je u uskoj vezi s česticama navedenog valdekoksiba; u kojem je pripravak organoleptički prihvatljiv; i u kojem je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99% masenog udjela pripravka; i u kojem davanje pripravka ljudima rezultira maksimalnom koncentracijom (Cmax) u krvnom serumu koja nije ispod 100 ng/ml.

Drugo slično ostvarenje izuma osigurava pripravak koji se razgrađuje intraoralno i koji sadrži (a) čestični valdekoksib u terapijski učinkovitoj količini i (b) najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima i koji je u uskoj vezi s česticama navedenog valdekoksiba; u kojem je pripravak organoleptički prihvatljiv; i u kojem je najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99% masenog udjela pripravka; i u kojem davanje pripravka ljudima postiže maksimalnu koncentraciju u vremenu (Tmax) ne duljem od 5 h, poželjno ne duljem od 4 h i najpoželjnije ne duljem od 3 h.

Sastojci pripravaka ovog izuma

Pripravak ovog izuma sadrži valdekoksib kao aktivni sastojak i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens koji ima svojstva brzog otapanja u ustima. Po želji pripravak ovog izuma može sadržati jedan ili više dodatnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa uključujući, ali ne ograničavajući se na, lubrikanse topljive u vodi, lubrikanse netopljive u vodi, sredstva za razgrađivanje, sredstva za klizanje, zaslađivače, sredstva za poboljšanje okusa, bojila itd. Takvi izborni dodatni sastojci bi trebali biti fizikalno i kemijski kompatibilni s ostalim sastojcima pripravka i ne smiju imati štetno djelovanje na recipijenta.

Valdekoksib

Postupci i pripravci izuma su posebice pogodni za valdekoksib kao aktivni lijek. Postupci priprave čestičnog valdekoksiba su, tako reći, poznati, kako je, na primjer, opisano u gore citiranom U. S. Patent br. 5, 474, 995, koji je u tekstu naveden kao referenca. Značajno je da se bilo koji kruti oblik valdekoksiba, primjerice onaj opisan u Međunarodnoj patent publikaciji br. 98/0678, koji je u tekstu naveden kao referenca, može biti rabljen u postupcima i pripravcima ovog izuma.

Jedinična doza valdekoksiba ovog izuma se sastoji od valdekoksiba u terapijski učinkovitoj količini od oko 1 mg do oko 100 mg, poželjno od oko 5 mg do oko 50 mg. Pripravci ovog izuma sadrže valdekoksib u čestičnom obliku. Primarne čestice valdekoksiba, dobivene mljevenjem ili usitnjavanjem ili taloženjem iz otopine, se mogu aglomerirati tako da tvore sekundarno agregirane čestice. Izraz "veličina čestica" koji se rabi u tekstu se odnosi na veličinu primarnih čestica, osim ako nije drugačije zahtijevano. Smatra se da je veličina čestica važan parametar koji utječe na kliničku učinkovitost valdekoksiba. Stoga, u jednoj od izvedbi ovog izuma, oblik za doziranje valdekoksiba ima distribuciju veličina čestica valdekoksiba takvu da je D90 veličina čestica manja od oko 75 μm. "D90 veličina čestica" je ovdje definirana kao veličina čestica takva da je 90% masenog udjela čestica manje od te veličine čestica.

Dodatno ili u zamjenu, čestice valdekoksiba u obliku za doziranje ovog izuma, poželjno imaju prosječne veličine čestica od oko 1 μm do oko 10 μm, a najpoželjnije od oko 5 μm do oko 7μm.

Ekscipijensi koji se brzo razgrađuju u ustima

Odgovarajući ekscipijensi koji se brzo razgrađuju u ustima su oni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji su topljivi, slobodno topljivi ili vrlo topljivi u vodi, kao na primjer oni opisani u Ansel i sur. (1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. izdanje, str. 228, Williams & Wilkins, Baltimore. Poželjno takvi ekscipijensi imaju sladak okus. Ugljikohidrati su trenutno najpoželjnija klasa ekscipijensa koji se brzo otapaju u ustima za uporabu u pripravcima i postupcima ovog izuma. Posebno poželjni ekscipijensi koji se brzo otapaju u ustima su saharidi, uključujući saharide niske i visoke kalupljivosti.

Trenutno poželjni saharidi niske kalupljivosti uključuju laktozu i manitol, posebice manitol u svom neizravno komprimiranom obliku ili u obliku praška, kao što je opisao Kibbe (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 izdanje, Pharmaceutical Press, str. 324-328. Trenutno poželjni saharidi visoke kalupljivosti uključuju maltozu, maltitol i sorbitol. Uz to se mogu rabiti i određeni oligosaharidi. Uporabljeni oligosaharid nije unaprijed određen sve dok posjeduje svojstva brzog otapanja u usnoj šupljini i dok se sastoji od dva ili više monosaharidnih ostataka. Kad se rabe oligosaharidi, poželjni su oni koji imaju od 2 do 6 monosaharidnih ostataka, dok tip i kombinacije monosaharidnih ostataka koji sačinjavaju oligosaharid nisu unaprijed određeni. Posebice poželjni saharidi visoke kalupljivosti su maltoza i maltitol, posebice maltoza.

Kad su u pripravku ovog izuma prisutni saharid i visoke i niske kalupljivosti, maseni udio saharida visoke kalupljivosti u odnosu na saharid niske kalupljivosti je važan u održavanju povoljne kombinacije prihvatljive tvrdoće tablete i brze intraoralne razgradnje. Odgovarajući omjer je otprilike od oko 2 do oko 20 masenih jedinica, poželjno od oko 5 do oko 10 masenih jedinica i najpoželjnije od oko 5 do oko 7,5 masenih jedinica saharida visoke kalupljivosti naprama 100 masenih jedinica saharida niske kalupljivosti.

Ako je omjer saharida visoke naprama saharidima niske kalupljivosti manji od oko 2:100 masenog udjela, tablete obično nemaju odgovarajuću tvrdoću što rezultira povećanim lomljenjem tijekom pohranjivanja, transporta ili rukovanja. Ako je omjer saharida visoke naprama saharidima niske kalupljivosti iznad 20:100 masenog udjela, tablete su pretvrde te se ne postiže željena brza razgradnja u usnoj šupljini.

Jedan ili više ekscipijensa koji se brzo otapaju u ustima su obično prisutni u pripravcima ovog izuma u ukupnoj količini od oko 45% do oko 95%, poželjno od oko 50% do oko 87% i najviše poželjno od oko 55% do oko 80%.

Sredstva za vlaženje

Pripravci ovog izuma sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za vlaženje. Surfaktanti, hidrofilni polimeri i određene gline mogu biti korisna sredstva za vlaženje hidrofobnog lijeka kao što je valdekoksib, za vrijeme granulacijskog postupka sušenja raspršivanjem.

Neograničavajući primjeri surfaktanata koji se mogu rabiti kao sredstva za vlaženje u pripravcima ovog izuma uključuju kvaterne spojeve amonija, na primjer benzalkonij klorid, benzetonij klorid i cetilpiridinij klorid, dioktil natrij sulfosukcinat, polioksietilen alkilfenil etere, na primjer nonoksinol 9, nonoksinol 10 i oktoksinol 9, poloksamere (polioksietilen i poloksipropilen blok kopolimere), polioksietilen gliceride i ulja masnih kiselina, na primjer polioksietilen (8) kaprilne/kaprinske mono- i digliceride (npr. LabrasolTM proizvođača Gattefossé), polioksietilen (35) ulje ricinusa i polioksietilen (40) hidrogenirano ulje ricinusa; polioksietilen alkilne etere, na primjer polioksietilen (20) cetostearil eter, polioksietilen estere masnih kiselina, na primjer polioksietilen (40) stearat, polioksietilen sorbitan estere, na primjer polisorbat 20 i polisorbat 80 (npr. TweenTM 80 proizvođača ICI), estere propilen glikol masne kiseline, na primjer propilen glikol laurat (npr. LauroglikolTM proizvođača Gattefossé), natrij lauril sulfat, njihove masne kiseline i soli, na primjer oleinska kiselina, natrij oleat i trietanolamin oleat, estere gliceril masne kiseline, na primjer gliceril monostearat, estere sorbitana, na primjer sorbitan monolaurat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat i sorbitan monostearat, tiloksapol i njihove smjese. Natrij lauril sulfat je preferirano sredstvo za vlaženje u pripravcima ovog izuma.

Jedno ili više sredstava za vlaženje su po želji prisutni u pripravcima ovog izuma u ukupnoj količini od oko 0,05% do oko 5%, poželjno oko 0,075% do oko 2,5% i najviše poželjno oko 0,25% do oko 1%, na primjer 0,5% masenog udjela pripravka.

Lubrikansi netopljivi u vodi

Pripravci ovog izuma, prema izboru, kao nosače sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih lubrikansa netopljivih u vodi. Odgovarajući lubrikansi koji su netopljivi u vodi obuhvaćaju, bilo pojedinačno bilo u kombinaciji, gliceril behapat (npr. CompritolTM 888), stearate (magnezij, kalcij i natrij), stearinsku kiselinu, hidrogenirana biljna ulja (npr. SterotexTM), koloidni silicij, puder, voskove i njihove smjese. Prema izboru se lubrikans koji je netopljiv u vodi može rabiti u smjesi sa sredstvom za vlaženje, kao na primjer u smjesama kalcij stearat/natrij lauril sulfata (npr. SterowetTM).

Magnezij stearat, stearinska kiselina i njihove smjese su preferirani lubrikansi koji su netopljivi u vodi.

Jedan ili više lubrikansa netopljivih u vodi su, prema izboru, prisutni u pripravcima ovog izuma u uobičajenoj ukupnoj količini od oko 0,05% do oko 5%, poželjno oko 0,75% do oko 2,5%, i najviše poželjno oko 1% do oko 2%, na primjer oko 1,5% masenog udjela pripravka.

Lubrikansi topljivi u vodi

Pripravci ovog izuma, prema izboru, sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih lubrikansa topljivih u vodi. Lubrikansi topljivi u vodi mogu pomoći u poboljšavanju topljivosti tablete. Lubrikansi topljivi u vodi koji se mogu pojedinačno ili u kombinaciji rabiti u pripravcima ovog izuma uključuju, na primjer, bornu kiselinu, natrij benzoat, natrij acetat, natrij fumarat, natrij klorid, DL-leucin, polietilen glikole (npr. CarbowaxTM 4000 i CarbowaxTM 6000) te natrij oleat.

Sredstva za razgradnju

Pripravci ovog izuma, prema izboru, sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za razgradnju. Ipak, brzootapajuće tablete koje su opisane u tekstu se obično brzo razgrađuju u usnoj šupljini te ne postoji potreba za dodatnim sredstvom za razgradnju. Odgovarajuća sredstva za razgradnju uključuju, pojedinačno ili u kombinaciji, škrob, natrij škrob glikolat, gline (kao što je VeegumTM HV), celuloze (kao što je pročišćena celuloza, metilceluloza, natrij karboksimetilceluloza i karboksimetilceluloza), kroskarmeloza natrij, alginate, predgelatinizirani kukuruzni škrob (kao što je NationalTM 1551 i NationalTM 1550), krospovidon i smole (kao što su agar, guar guma, rogač, karaja guma, pektin i tragakant guma). Sredstva za razgradnju se mogu dodati u bilo kojem odgovarajućem koraku za vrijeme priprave pripravka, posebice prije granulacije ili za vrijeme miješanja koje prethodi komprimiranju tableta. Kroskarmeloza natrij i natrij škrob glikolat su poželjna sredstva za razgradnju.

Sredstva za klizanje

Pripravci ovog izuma, prema izboru, sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za klizanje, na primjer za poboljšavanje protoka materijala za tablete u boje za tablete, da se spriječi lijepljenje materijala za tablete za bušila i boje, ili da se stvori sjaj tablete. Sredstva za klizanje se mogu dodati u bilo kojem odgovarajućem koraku za vrijeme priprave pripravaka, posebice prije granulacije za vrijeme miješanja koje prethodi kompresiji tablete.

Smatra se da u nekim slučajevima sredstva za klizanje, na primjer puder ili silicij dioksid, djeluju na smanjenje površinske napetosti između čestica lijeka, inhibirajući i/ili reducirajući aglomeraciju lijeka te da djeluju na smanjenje elektrostatičkih naboja na površini praškastog lijeka te djeluju na smanjivanje međučestičnog trenja te površinske hrapavosti čestica lijeka. Za primjer vidjeti York (1975) J. Pharm. Sci. 64 (7), 1216-1221.

Preferirano sredstvo za klizanje je silicij dioksid. Odgovarajući produkti silicij dioksida za uporabu u pripravi pripravaka ovog izuma uključuju dimeći silicij ili koloidni silicij (npr. Cab-O-SilTM proizvođača Cabot Corp. i AerosilTM proizvođača Degussa). Silicij dioksid je u pripravcima izuma prisutan u ukupnoj količini od oko 0,05% do oko 5%, poželjno oko 0,1% do oko 2% i najpoželjnije oko 0,25% do oko 1%, na primjer oko 0,5% masenog udjela pripravka.

Sredstva za zaslađivanje

Pripravci ovog izuma, prema izboru, sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za zaslađivanje. Neograničavajući primjeri zaslađivača koji se mogu rabiti u pripravcima ovog izuma uključuju manitol, propilen glikol, natrij saharin, acesulfam K, neotam, aspartam itd.

Sredstva za poboljšanje okusa

Pripravci ovog izuma, prema izboru, sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih sredstava za poboljšanje okusa. Neograničavajući primjeri sredstava za poboljšanje okusa koji se mogu rabiti u pripravcima ovog izuma uključuju pepermint, spearmint, grejp, trešnja, jagoda, limun itd.

Svojstva tableta

Veličina i oblik

U preferiranoj izvedbi pripravci ovog izuma su u obliku diskretnih krutih jediničnih doza, najpoželjnije tableta. Tablete izuma se mogu pripraviti u bilo kojoj željenoj veličini, na primjer 8 mm, 10 mm, 12 mm itd.; obliku, na primjer okruglom, ovalnom, duguljastom itd.; težini i debljini. Prema izboru, krute jedinične doze izuma mogu imati ureze ili monograme na jednoj ili obje strane.

Razgradnja

Preferirani pripravci ovog izuma u obliku tableta se razgrađuju u manje od 300 sekundi, poželjno, manje od oko 200 sekundi i najpoželjnije u manje od oko 100 sekundi, na primjer oko 30 sekundi nakon postavljanja tablete u standardni in vitro test razgradnje (npr. provodi se prema U.S. Pharmacopeia 24 (2000), test br. 701).

Alternativno ili dodatno se preferirani brzootapajući pripravci ovog izuma se razgrađuju unutar 60 sekundi, poželjno unutar 30 sekundi i najpoželjnije unutar 15 sekundi nakon što subjekt uzme lijek u usnu šupljinu.

Tvrdoća

Kruti oblici za doziranje ovog izuma imaju tvrdoću koja, uz ostala svojstva, može ovisiti o veličini i obliku, kao i o sastavu tablete. Tvrdoća tablete se može mjeriti bilo kojim, u struci poznatim, postupkom, na primjer testerom tvrdoće tableta (npr. Schleuniger). Poželjno, pripravci ovog izuma imaju tvrdoću od oko 1 do oko 10 kp, a više poželjno od oko 1 do oko 6 kp.

U trenutno preferiranoj izvedbi ovog izuma, kruti oblici za doziranje imaju odgovarajuću tvrdoću za rukovanje te se stoga stavljaju u praktičnu uporabu na isti način kao i obične tablete. Izraz „odgovarajuća tvrdoća za rukovanje“ kako se rabi u tekstu označava tvrdoću koja može barem podnijeti uklanjanje iz standardnog blister tipa pakiranja, ili će takva tvrdoća podnijeti ostale načina rukovanja kao što su pakiranje, dostava, prenošenje i slično.

Tablete ovog izuma preferirano imaju minimalnu tvrdoću da bi se izbjeglo slamanje tableta za vrijeme vađenja iz standardnog blister pakiranja guranjem tablete kroz pokrovni sloj. Odgovarajuća tvrdoća je oko 1 kp ili više za tablete promjera od oko 8 mm, oko 1,5 kp ili više za tablete promjera oko 10 mm i oko 2 kp ili više za tablete promjera oko12 mm.

U drugoj trenutno preferiranoj izvedbi, tablete ovog izuma imaju odgovarajuću tvrdoću takvu da se veći broj ovih tableta može zajedno pakirati, na primjer u staklenu ili plastičnu bocu, bez pojedinačnog pakiranja, bez opasnosti lomljenja te zaljepljivanja ili spajanja tableta za vrijeme uobičajenog transporta i rukovanja. Tablete namijenjene za takva pakiranja preferirano imaju tvrdoću od oko 3 kp ili više.

Pakiranje

Pripravci ovog izuma se mogu pakirati na bilo koji odgovarajući način poznat u struci. Na primjer, veći broj brzootapajućih tableta se može zajedno pakirati, na primjer u staklenim ili plastičnim bocama ili spremnicima. Alternativno, brzootapajuće tablete ovog izuma mogu biti pojedinačno omotane, na primjer u plastiku ili foliju, ili pakirane u poznate oblike blister pakiranja. Blister pakiranje s poboljšanim svojstvima potiskivanja tableta, kao što je opisano u U.S. patentu br. 5, 954, 204 od Grabowski i koje je navedeno u tekstu referencom, može biti posebno korisno za pakiranje brzootapajućih tableta ovog izuma.

Davanje brzootapajućih tableta

Pripravke ovog izuma subjekt može uzimati načinima oralnog davanja u skladu s izborom ili stanjem subjekta. Na primjer, brzootapajuće tablete izuma se mogu uzimati bez vode. Nakon stavljanja tablete u usnu šupljinu, posebice u obraz ili iznad jezika, takva tableta je izložena djelovanju sline te se brzo razgrađuje i otapa. Brzina razgradnje i/ili otapanja se dalje povećava s povećanjem pritiska u ustima, na primjer pritiska između nepca i jezika ili pritiska od lizanja ili sisanja.

Alternativno se tableta ovog izuma može uzeti uz pomoć vode u količini koja je dostatna da ovlaži usnu šupljinu i pomogne u razgradnji tablete. Također, tableta ovog izuma se može progutati zajedno s malom količinom vode nakon potpune i djelomične razgradnje u usnoj šupljini. Pripravci ovog izuma se također mogu izravno progutati s vodom.

Postupak izrade brzootapajućih tableta

Niže opisani postupak ne ograničava već samo prikazuje postupak priprave brzootapajućih valdekoksib tableta ovog izuma. Važno je naglasiti da iskusni stručnjak može prilagoditi specifične postavke i parametre ovog izuma s ciljem izrade tableta koje imaju posebna željena svojstva.

U ovom ilustrativnom postupku, maltoza i manitol se otapaju u posudi s vodom koja je grijana na otprilike 50°C do 80°C, na primjer oko 70°C. Nakon toga se valdekoksib pomoću homogenizatora raspršuje u posudi. Sredstvo za vlaženje, na primjer natrijev lauril sulfat, je otopljeno u drugoj posudi s vodom. Sadržaj prve i druge posude je pomiješan te je smjesa sušena raspršivanjem rabeći Niro Laboratory Mobile Minor uređaj za sušenje raspršivanjem da se dobije suhi granulat. Suhi granulat je nakon toga, prema izboru, pomiješan s bilo kojim željenim ekscipijensom, na primjer sa sredstvima za okus, zaslađivačima i lubrikansima, da se dobije smjesa za tablete. Dobivena smjesa za tablete je nakon toga komprimirana na kružnoj preši za tablete do željene težine i tvrdoće tablete. Dobivene tablete su nakon toga podvrgnute tretiranju, na primjer tretiranju protokom zraka u komori s kontroliranom vlažnošću radi povećavanja tvrdoće tableta.

Komprimiranje tableta

Komprimiranje je postupak kojim se odgovarajući volumen smjese granulata za tablete, pripravljenog kako je gore opisano, komprimira između gornjeg i donjeg bušila da se materijal presloži u pojedinačne krute oblike za doziranje kao što je tableta. U postupcima izrade brzootapajućih tableta ovog izuma može se rabiti bilo koji odgovarajući postupak kompresije uključujući, na primjer, uređaj za izradu tableta s jednim bušilom ili brza kružna preša za tablete. Pritisak pri izradi tableta nije predodređen, može se izabrati odgovarajući pritisak ovisno o željenoj tvrdoći i željenim svojstvima otapanja dobivenih tableta. Kad se tablete podvrgnu toplinskom tretmanu i tretmanu vlagom kako je niže opisano, tablete se poželjno komprimiraju do početne tvrdoće (prije toplinskog tretmana i tretmana vlagom) od oko 0,75 do oko 1,75 kp.

Toplinski tretman i tretman vlagom

Prema izboru, tablete ovog izuma se, nakon postupka kompresije, izlažu toplinskom tretmanu i tretmanu vlagom. Takav tretman se može izvoditi u vlažnoj komori, na primjer radi povećavanja tvrdoće tableta. Za vrijeme ovog tretmana tablete su prvo izlažu niskoj temperaturi, uvjetima protoka zraka visokog stupnja vlažnosti, na primjer od oko 25°C do oko 32°C te oko 80% relativne vlažnosti, tijekom 45 do oko 120 minuta. Nakon toga su tablete izložene uvjetima visoke temperature i smanjene vlažnosti, na primjer oko 35°C do oko 50°C i 30% relativne vlažnosti tijekom 45 do 120 minuta. Bez teoretskog ograničavanja, smatra se da tretiranje brzootapajućih tableta u komori s niskom temperaturom/visokom vlagom i nakon toga u komori s visokom temperaturom/niskom vlagom povećava tvrdoću tableta i smanjuje lomljivost tableta bez gubitka željenih svojstava kao što su brza razgradnja i brzo otapanje.

Iskorištavanje pripravaka izuma

Ukalupljeni spojevi ovog izuma, na koje se u tekstu odnosi i kao na pripravke, su korisni za tretiranje i sprječavanje velikog broja poremećaja u kojima posreduje ciklooksigenaza-2 (COX-2), uključujući, ali ne ograničavajući se na, poremećaje karakterizirane upalom, bolju i/ili vrućicom. Takvi pripravci su posebno korisni kao protuupalna sredstva, kao na primjer za tretiranje artritisa, s dodatnom koristi što ima manje štetnih nuspojava nego pripravci uobičajenih nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) koji nisu selektivni za COX-1 i COX-2. Takvi pripravci imaju smanjenu mogućnost izazivanja gastrointestinalne toksičnosti ili nadraženosti uključujući čireve gornjeg gastrointestinalnog trakta i krvarenja, smanjenu mogućnost izazivanja bubrežnih nuspojava kao što su smanjenje bubrežne funkcije koje dovodi do zadržavanja tekućine te pojačavanja hipertenzije, smanjenog učinka na vrijeme krvarenja inhibiranjem funkcije trombocita te potencijalno smanjenu mogućnost izazivanja napada astme kod astmatičara koji su osjetljivi na aspirin, u usporedbi s pripravcima uobičajenih NSAID. Stoga su pripravci ovog izuma koji sadrže lijek, koji je selektivni inhibitor za COX-2, posebice korisni kao alternativa uobičajenim NSAID gdje su takvi NSAID kontraindicirani, na primjer u pacijenata s čirom na želucu, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulceroznim kolitisom, divertikulitisom ili s poviješću ponavljanja gastrointestinalnih oštećenja; gastrointestinalnim krvarenjem; poremećajima koagulacije uključujući anemiju kao što je hipoprotrombinemija, hemofilija ili ostali problemi s krvarenjem; bolesti bubrega; ili kod predoperativnih pacijenata ili kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje poremećaja povezanih s artritisom, uključujući, ali ne ograničavajući se na reumatoidni artritis, spondiloartropatiju, urični artritis, osteoartritis, sistemski lupus eritematosus i juvenilni artritis.

Takvi pripravci su također korisni za tretiranje astme, bronhitisa, menstrualnih bolova, prijevremenog porođaja, tendinitisa, bursitisa, alergijskog neuritisa, infekcije citomegalovirusom, apoptoze, uključujući apoptozu izazvanu virusom HIV-a, lumbago, bolesti jetre, uključujući hepatitis, bolesti kože kao što su psorijaza, ekcem, akne, opekline, dermatitis te oštećenja od ultraljubičastog zračenja, uključujući opekline od sunca i post-operativne upale, uključujući upale nakon operacija oka, kao što je operacija katarakte ili refrakcijska operacija.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje gastrointestinalnih bolesti kao što su upalna bolest crijeva, Kronova bolest, gastritis, sindrom iritirabilnog crijeva i ulcerozni kolitis.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje upala kod takvih bolesti kao što su glavobolje uzrokovane migrenom, periarteris nodosa, tiroiditis, aplastična anemija, Hodgkinova bolest, sklerodom, reumatska groznica, dijabetes tipa I, bolest živčano-mišićne spojnice, uključujući miasteniju gravis, bolest bijele tvari uključujući multiplu sklerozu, sarkoidozu, nefrotički sindrom, Benchetov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, oteknuće koje se pojavljuje nakon ozljeda uključujući edem mozga, ishemiju miokarda i slično.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje očnih bolesti kao što su retinitis, skleritis, episkleritis, konjunktivitis, retinopatija, uveitis, okularna fotofobija i akutna ozljeda očnog tkiva.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje upala pluća kao što su one povezane s virusnim infekcijama i cističnom fibrozom kao i kod resorpcije kostiju kao što je ona vezana s osteoporozom.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje određenih poremećaja središnjeg živčanog sustava kao što su kortikalne demencije uključujući Alzheimerovu bolest, neurodegradaciju kao i oštećenje središnjeg živčanog sustava koje je posljedica moždanog udara, ishemije i traume. Izraz „tretiranje“ u ovom kontekstu podrazumijeva djelomično ili potpuno inhibiranje demencija, uključujući Alzheimerovu bolest, vaskularnu demenciju, multi-infarktnu demenciju, presenilnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje alergijskog rinitisa, difuzno alveolarno oštećenje, sindroma endotoksinskog šoka i bolesti jetre.

Takvi pripravci su korisni za tretiranje boli, uključujući, ali ne ograničavajući se na postoperativnu bol, dentalnu bol, mišićnu bol i bol kao posljedicu raka. Na primjer takvi pripravci su korisni za oslobađanje od boli, groznice i upale u brojnim stanjima uključujući reumatsku groznicu, gripu i ostale virusne infekcije uključujući običnu nahladu, bolesti vrata i križa, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, istegnuća i iščašenja, miozitis, neuralgiju, sinovitis, artritis, uključujući reumatoidni artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), giht i ankilozni spondilitis, bursitis, opekline i traume nakon operativnih i dentalnih postupaka.

Takvi pripravci su korisni za, ali ne ograničavaju se na, tretiranje i sprječavanje kardiovaskularnih poremećaja vezanih uz upale. Takvi pripravci su korisni za tretiranje i sprječavanje vaskularnih bolesti, koronarne bolesti arterija, aneurizme, vaskularnog odbacivanja, arterioskleroze, ateroskleroze uključujući aterosklerozu nakon transplantacije srca, infarkt miokarda, emboliju, moždani udar, trombozu uključujući vensku trombozu, anginu uključujući nestabilnu anginu, upalu srčane ovojnice, bakterijske upale uključujući upalu uzrokovanu klamidijom, virusne upale uključujući i upale povezane s kirurškim postupcima kao što su vaskularne transplantacije uključujući operaciju ugradnje srčane premosnice, postupke revaskularizacije uključujući angioplastiju, ugradnju umetaka, endarterektomiju ili ostale invazivne postupke koji uključuju arterije, vene i kapilare.

Takvi pripravci su korisni za, ali ne ograničavaju se na, tretiranje poremećaja povezanih s angiogenezom, na primjer za inhibiranje tumorske angiogeneze. Takvi pripravci su korisni za tretiranje neoplazije, uključujući metastaze; oftalmološka stanja uključujući odbacivanje transplantata rožnice, okularnu neovaskularizaciju, neovaskularizaciju mrežnice uključujući neovaskularizaciju nakon ozljede ili infekcije, dijabetesnu retinopatiju, makularnu degeneraciju, retrolentalnu fibroplaziju i glaukom, uključujući neovaskularni glaukom; ulcerozne bolesti kao što je čir na želucu; patološka, ali ne i zloćudna stanja kao što su hemangiomi, uključujući dječje hemangiome, angiofibrome nosnog dijela ždrijela i avaskularnu nekrozu kosti te poremećaje ženskog reproduktivnog sustava kao što je endometrioza.

Takvi pripravci su korisni za sprječavanje i tretiranje dobroćudnih i zloćudnih tumora/neoplazija uključujući rak, na primjer kolorektalni rak, rak mozga, rak kostiju, epitelna neoplazija koja nastaje u stanicama (epitelni karcinom) kao što je karcinom bazalnih stanica, adenokarcinom, gastrointestinalni rak kao što je rak usnice, rak ustiju, rak jednjaka, rak tankog crijeva, rak želuca, rak debelog crijeva, rak jetre, rak mokraćnog mjehura, rak gušterače, rak jajnika, rak maternice, rak pluća, rak grudiju i rak kože, kao što je rak skvamoznih stanica i rak bazalnih stanica, rak prostate, karcinom renalnih stanica i ostali poznati rakovi koji utječu na epitelne stanice tijela. Neoplazije za čije tretiranje su pripravci ovog izuma posebno korisni su gastrointestinalni rak, Barrettov jednjak, raj jetre, rak mokraćnog mjehura, rak gušterače, rak jajnika, rak prostate, rak maternice, rak pluća, rak grudiju i rak kože, kao što je rak skvamoznih stanica i rak bazalnih stanica. Pripravci ovog izuma se također mogu rabiti za tretiranje fibroze koja se pojavljuje kao posljedica terapije zračenjem. Takvi pripravci se mogu rabiti za tretiranje subjekata s adenoznim polipima, uključujući one koji obiteljskom adenomatoznom polipozom (FAP). Dodatno se takvi pripravci mogu rabiti za sprječavanje razvijanje polipa kod pacijenata s rizikom razvijanja FAP.

Takvi pripravci inhibiraju prostanoidnu kontrakciju glatkog mišićja sprečavanjem sinteze kontraktibilnih prostanoida te se stoga mogu rabiti za tretiranje dismenoreje, prijevremenog porođaja, astme i poremećaja povezanih s eozinofilom. Također se mogu rabiti za smanjenje gubitka koštane mase, posebice kod žena u postmenopauzi (npr. liječenje osteoporoze) te za tretiranje glaukoma.

Poželjne uporabe pripravaka ovog izuma su za tretiranje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, općenito za ublažavanje boli (posebice postoperativne boli dentalne, opće i ortopedske kirurgije te akutnih upala osteoartritisa), za tretiranje Alzheimerove bolesti te kemoprevenciju raka debelog crijeva.

Uz korist za tretiranje ljudi, spojevi ovog izuma se također mogu rabiti za veterinarsko liječenje kućnih ljubimaca, egzotičnih životinja, stoke i slično, posebice sisavaca uključujući štakore. Pripravci ovog izuma su posebno korisni za veterinarsko liječenje poremećaja izazvanih ciklooksigenazom-2 kod konja, pasa i mačaka.

Ovaj izum je također namijenjen terapijskom postupku tretiranja stanja ili poremećaja kad je potrebno tretiranje s lijekom koji je inhibitor ciklooksigenaze-2, koji se sastoji od oralnog davanja jednog ili više pripravaka ovog izuma pacijentu kojemu je to potrebno. Poželjni režim doziranja za sprječavanje, olakšanje ili ublažavanje stanja ili poremećaja je jednom ili dvaput dnevno, ali se može mijenjati u skladu s brojnim čimbenicima. Ti čimbenici uključuju tip, dob, težinu, spol, prehranu i zdravstveno stanje pacijenta, kao i prirodu i ozbiljnost poremećaja. Stoga, režim doziranja koji će se rabiti može jako varirati i odstupati od preferiranih režima doziranja koji su gore navedeni.

Početni tretman pacijenta koji pati od bolesti ili poremećaja za koje je potrebno tretiranje s lijekom koji je inhibitor ciklooksigenaze-2 mogu početi s gore navedenim režimom doziranja. Tretman se obično po potrebi nastavlja tijekom nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci ili godina do potpune kontrole ili nestanka poremećaja. Pacijenti koji su podvrgnuti tretmanu s pripravkom izuma se mogu, radi procjene učinkovitosti terapije, rutinski pratiti bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u struci. Stalna obrada podataka takvih praćenja dozvoljava promjenu režima tretmana za vrijeme trajanja terapije tako da se u bilo koje vrijeme daju optimalne učinkovite količine lijeka te se može odrediti vrijeme trajanja tretmana. Na ovaj način se režim tretiranja i plan doziranja se mogu racionalno mijenjati za vrijeme trajanja terapije tako da se daje najniža količina lijeka koja pokazuje zadovoljavajuću učinkovitost te se davanje nastavlja tako dugo dok je to potrebno za zadovoljavajuće tretiranje bolesti ili poremećaja.

Ovi izumi se mogu rabiti u kombinacijskim terapijama s opijatima i drugim analgeticima, uključujući i narkotičke analgetike, agoniste Mu receptora, antagoniste Kappa receptora, nenarkotičke analgetike (tj. one koji ne izazivaju ovisnost), inhibitore apsorpcije monamina, agense reguliranja adenozina, derivate kanabisa, antagoniste tvari P, antagoniste neurokinin-1 receptora te blokatore natrijevih kanala. Preferirane kombinacijske terapije obuhvaćaju uporabu pripravka izuma s jednim ili više spojeva izabranih iz aciklofenaka, acemetacina, e-acetamidokapronske kiseline, acetaminofena, acetaminosalola, acetanilida, acetilsalicilne kiseline (aspirina), S-adenozilmetionina, alklofenaka, alfentanila, alilprodina, alminoprofena, aloksiprina, alfaprodina, aluminij bis (acetilsalicilata), amfenaka, aminoklortenoksazina, 3-amino-4-hidroksimaslačne kiseline, 2-amino-4-pikolina, aminopropilona, aminopirina, amiksetrina, amonij salicilata, ampiroksikama, amtolmetin guacila, anileridina, antipirina, antipirin salicilata, antrafenina, apazona, bendazaka, benorilata, benoksaprofena, benzpiperilona, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofena, bezitramida, α-bisabolola, bromfenaka, p-bromoacetanilida, acetata 5-bromosalicilne kiseline, bromosaligenina, bucetina, bukloksične kiseline, bukoloma, bufeksamaka, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufena, butofanola, kalcij acetilsalicilata, karbamazepina, karbifena, karprofena, karsalama, klorobutanola, klortenoksazina, kolin salicilata, cinhofena, cinmetacina, ciramadola, klidanaka, klometacina, klonitazena, kloniksina, klopiraka, klovea, kodeina, kodein metil bromida, kodein fosfata, kodein sulfata, kropropamida, krotetamida, dezomorfina, deksoksadrola, dekstromoramida, dezocina, diampromida, diklofenak natrija, difenamizola, difenpiramida, diflunizala, dihidrokodeina, dihidrokodeinon enol acetata, dihidromorfina, dihidroksialuminij acetilsalicilata, dimenoksadola, dimepheptanola, dimetiltiambutena, dioksafetil butirata, dipipanona, diprocetila, dipirona, ditazola, droksikama, emorfazona, enfenamične kiseline, epirizola, eptazocina, etersalata, etenzamida, etoheptazina, etoksazena, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etodolaka, etofenamata, etonitazena, eugenola, felbinaka, fenbufena, fenklozične kiselina, fendosala, fenoprofena, fentanila, fentiazaka, fepradinola, feprazona, floktafenina, flufenamične kiseline, flunoksaprofena, fluorezona, flupirtina, fluprokazona, flurbiprofena, fosfosala, 2,5-dihidroksibenzojeve kiseline, glafenina, glukametacina, glikol salicilata, guaiazulena, hidrokodona, hidromorfona, hidroksipetidina, ibufenaka, ibuprofena, ibuproksama, imidazol salicilata, indometacina, indoprofena, izofezolaka, izoladola, izometadona, isoniksina, isoksepaka, isoksikama, ketobemidona, ketoprofena, ketorolaka, p-laktofentida, lefetamina, levorfanola, lofentanila, lonazolaka, lornoksikama, loksoprofena, lizin acetilsalicilata, magnezij acetilsalicilata, meklofenamične kiseline, mefenamične kiseline, meperidina, meptazinola, mezalamina, metazocina, metadon klorovodika, metotrimeprazina, metiazinske kiseline, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolaka, morazona, morfina, morfin klorovodika, morfin sulfata, morfolin salicilata, mirofina, nabumetona, nalbufina, 1-naftil salicilata, naproksena, narceina, nefopama, nikomorfina, nifenazona, 2-(3-(trifluorometil)anilino)nikotinske kiseline, nimezulida, 5'-nitro-2'-propoksiacetanilida, norlevorfanola, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opija, oksaceprola, oksametacina, oksaprozina, oksikodona, oksimorfona, oksifenbutazona, papaveretuma, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoksala, fenacetina, fenadoksona, fenazocina, fenazopiridin klorovodika, fenokola, fenoperidina, fenopirazona, fenil acetilsalicilata, fenilbutazona, fenil salicilata, feniramidola, piketoprofena, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofena, pirazolaka, piritramida, piroksikama, pranoprofena, proglumetacina, proheptazina, promedola, propacetamola, propirama, propoksifena, propifenazona, prokvazona, protizinske kiseline, ramifenazona, remifentanila, rimazolij metilsulfata, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamid o-octene kiseline, salicilsulfatne kiseline, salsalte, salverina, simetrida, natrij salicilata, sufentanila, sulfasalazina, sulindaka, superoksid dismutaze, suprofena, suksibuzona, talniflumata, tenidapa, tenoksikama, terofenamata, tetrandrina, tiazolinobutazona, tiaprofenske kiseline, tiaramida, tilidina, tinoridina, tolfenamične kiseline, tolmetina, tramadola, tropezina, viminola, ksenbucina, ksimoprofena, zaltoprofena and zomepiraka (vidjeti Merck Index, 12. izdanje (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, popisi pod naslovima "Analgesic", "Anti-inflammatory" i "Antipyretic").

Posebno poželjne kombinacijske terapije sadržavaju uporabu pripravka izuma, na primjer valdekoksib pripravaka ovog izuma s opijatnim spojem, posebice kad je opijatni spoj kodein, meperidin, morfin ili njihovi derivati.

Spoj koji će se davati u kombinaciji s valdekoksibom se može pripraviti zasebno ili zajedno s valdekoksibom u pripravku izuma. Kad se valdekoksib pripravlja s drugim lijekom, na primjer opijatnim lijekom, drugi lijek se može pripraviti u oblicima za trenutno otpuštanje, brzo djelovanje, polagano otpuštanje ili dvojno otpuštanje.

U izvedbi ovog izuma, posebice kad je stanje posredovano ciklooksigenazom-2, glavobolja ili migrena, pripravak valdekoksiba se daje u kombinacijskoj terapiji s vazomodulatorom, preferirano derivatom ksantina koji ima vazomodulacijski učinak, a više preferirano s alkilksantinskim spojem.

Kombinacijske terapije u kojima se alkilksantin paralelno daje s pripravkom valdekoksiba su obuhvaćene ovom izvedbom izuma, neovisno o tome da li je alkilksantin vazomodulator i da li se terapijska učinkovitost kombinacije može pripisati vazomodulacijskom učinku. Izraz “alkilksantin” obuhvaća derivate ksantina koji imaju jedan ili više C1-4 alkilnih, poželjno metilnih supstituenata i farmaceutski prihvatljivih soli takvih derivata ksantina. Posebno su poželjni dimetilksantini i trimetilksantini, uključujući kofein, teobromin i teofilin. Još više poželjan alkilksantinski spoj je kofein.

Ukupne i relativne količine za doziranje valdekoksiba i vazomodulatora ili alkilksantina su izabrane kao terapijski i/ili profilaktički učinkovite za uklanjanje boli vezane s glavoboljom ili migrenom. Odgovarajuće količine za doziranje će ovisiti o ozbiljnosti boli i pojedinačnom izabranom vazomodulatoru ili alkilksantinu. Na primjer, u kombinacijskoj terapiji s valdekoksibom i kofeinom, obično će se valdekoksib davati u dnevnim doziranjima od oko 1 mg do oko 100 mg, preferirano od oko 5 mg do oko 50 mg, a kofein u dnevnim doziranjima od oko 1 mg do oko 500 mg, preferirano od oko 10 mg do oko 400 mg, još više preferirano od oko 20 mg do oko 300 mg.

Vazomodulacijski ili alkilksantinski sastojak kombinacijske terapije se može davati u odgovarajućim oblicima za doziranje bilo kojim odgovarajućim načinom, poželjno oralno. Vazomodulator ili alkilksantin se može prema izboru paralelno pripremiti s valdekoksibom u ukalupljenom spoju izuma. Stoga ukalupljeni spoj izuma, prema izboru, sadrži i valdekoksib i vazomodulator ili alkilksantin kao što je kofein, u ukupnim i relativnim količinama koje su u skladu s gore navedenim količinama za doziranje.

Izraz „u ukupnim i relativnim količinama učinkovitima za uklanjanje boli“, u odnosu na valdekoksib i vazomodulator ili alkilksantin u pripravku ove izvedbe, označava one količine takve da (a) ovi sastojci zajedno učinkovito uklanjaju bol i (b) svaki sastojak je ili bi mogao doprinijeti učinku uklanjanja boli, ako drugi sastojak nije prisutan u toliko velikoj količini da bi ometao takav doprinos.

Primjeri

Slijedeći primjeri prikazuju aspekte ovog izuma, ali se ne bi trebali smatrati ograničavajućima u tom pogledu.

Primjer 1

Valdekoksib brzootapajuće tablete (serija A, u tekstu naveden kao Brzootapajući Valdekoksib A) su pripravljene prema slijedećem postupku. Maltoza (28,03 g) i manitol (367,6 g) su otopljeni u vodi u prvoj posudi uz grijanje (70°C) i miješanje. Valdekoksib (46,25 g) je raspršen u otopini maltoza/manitol te deset minuta homogeniziran rabeći Silverson homogenizator. Natrijev lauril sulfat (SLS) je, u drugoj posudi, otopljen u vodi uz blago treskanje da se dobije otopina sredstva za vlaženje. Otopina sredstva za vlaženje je dodana u prvu posudu da nastane otopina za raspršivanje koja je sušena raspršivanjem da se dobije suhi granulat rabeći Niro laboratorijski pokretni uređaj za sušenje raspršivanjem u slijedećim uvjetima: brzina raspršivanja: 32 g/min; protok plina: 2,8 mbar; sistemski tlak: 1,6 mbar; tlak protočnog plina: 20 mbar; tlak atomizacije: 1,6 mbar; postotak protoka atomizacije: 57; temperatura dovoda: 160°C; temperatura odvoda: oko 55°C; temperatura grijača atomizirajućeg zraka: 287°C.

Magnezij stearat (1 g), stearinska kiselina (3 g), acesulfam K (1 g) i aroma peperminta (1 g) su dodani u polietilensku vrećicu i snažno miješani do nastanke smjese. Nakon toga je smjesa geometrijski razrijeđena sa suhim granulatom pripravljenim na gore navedeni način do dodavanja 200 g suhog granulata. Nakon toga su pripravljene tablete pojedinačnim komprimiranjem 400 mg smjese za tablete da nastanu tablete srednje tvrdoće od 1,5 kp. Dobivene tablete su postavljene u komoru održavanu na 25°C i 80% relativne vlažnosti tijekom 1 sata te na 40°C i 30% vlažnosti slijedećih 1 sat. Sastav (% masenog udjela) Brzootapajućeg Valdekoksiba A je prikazan u tablici 1.

Tablica 1. Sastav Brzootapajućeg Valdekoksiba A

[image]

Primjer 2

Provedeno je istraživanje da se odrede farmakokinetička svojstva Brzootapajućeg Valdekoksiba A na psima pasmine beagle. Brzootapajući Valdekoksib A je pojedinačno davan 4 psa. Prije doziranja te 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 sata nakon oralnog doziranja je uzeta venska krv. Plazma je izolirana iz krvi centrifugiranjem na 3000 G te su uzorci pohranjeni na -20°C do analiziranja. Koncentracije valdekoksiba u plazmi su određene HPLC analizom. Rezultati su prikazani u tablici 2.

Tablica 2. Farmakokinetička svojstva Brzootapajućeg Valdekoksiba A kod pasa

[image]

Primjer 3

Valdekoksib brzootapajuće tablete (serija B, u tekstu naveden kao Brzootapajući Valdekoksib B) su pripravljene prema slijedećem postupku. Maltoza (0,158 kg) i manitol (2,047 kg) su otopljeni u vodi (14,167 kg) uz miješanje da nastane otopina. U otopinu je dodan natrijev lauril sulfat (0,037 kg) uz miješanje do otapanja. Valdekoksib (0,258 kg) je raspršen u otopini te homogeniziran na otprilike 5000 okretaja u minuti tijekom 15 minuta rabeći Silversonov homogenizator da se dobije gusta smjesa. Nakon toga je gusta smjesa miješana uobičajenim propelerom morskog tipa na otprilike 3000 okretaja u minuti tijekom 2 sata. Gusta smjesa je osušena raspršivanjem da se dobije suhi granulat rabeći Niro laboratorijski pokretni uređaj za sušenje raspršivanjem u slijedećim uvjetima: brzina raspršivanja: 30 g/min; protok plina: 40 mm H2O; tlak u komori: -100 mm H2O; tlak tekućeg atomizacijskog spreja: 1,0 bar; postotak protoka atomizacije: 70; temperatura dovoda: 175°C; temperatura odvoda: oko 90°C. Ukupno teoretsko iskorištenje je 2500 kg. Gornji postupak je izveden dva puta da se dobije granulat Lot A (1414,3 g) i Lot B (1971,9 g) koji su osušeni raspršivanjem.

Granulati Lot A i Lot B, osušeni raspršivanjem, su prosijani te su prosijani granulati pomiješani s aromom peperminta (17,5 g) i acesulfamom-K (17,5 g) u V-mikseru tijekom 15 minuta da nastane smjesa. Magnezij stearat (17,5 g), stearinska kiselina usitnjena do mikronske veličine (52,5 g) i koloidni silicij dioksid (8,8 g) su dodani u smjesu uz dodatno miješanje da nastane smjesa za tablete. Tablete su komprimirane iz smjese za tablete do tvrdoće tableta od 1,5 kp i željene težine tableta od 391,58 mg. Nakon kompresije, tablete su prebačene u IBC komoru za tretiranje vlagom (17 litara) održavanoj na 25°C, 80% relativne vlažnosti i 75 CFM protoku zraka tijekom 1 sata te na 40°C, 30% relativne vlažnosti i 75 CFM protoka zraka slijedećih sat vremena. Sastav Brzootapajućeg Valdekoksiba B (mg/tableta) je prikazan u tablici 3.

Tablica 3. Sastav Brzootapajućeg Valdekoksiba B

[image]

Primjer 4

In vitro profili otapanja Brzootapajućeg Valdekoksiba B iz primjera 3 i komercijalne Bextra® tablete od 40 mg su određeni rabeći 1000 ml 1% otopine natrijevog lauril sulfata i USP uređaj tip II. Podaci su prikazani u tablici 4. Brzootapajući Valdekoksib B je pokazao svojstva vrlo brzog otapanja s tim da se cijeli valdekoksib otopio unutar 15 minuta.

Tablica 4. Količina (% masenog udjela) otopljenog valdekoksiba

[image]

Primjer 5

Brzootapajući Valdekoksib B iz primjera 3 je pojedinačno dan 25 ljudskih subjekata. Određeni su parametri oralne biodostupnosti te uspoređeni s onima komercijalne Bextra® tablete od 40 mg. Podaci su prikazani u tablici 5.

Tablica 5. Oralna biodostupnost Brzootapajućeg Valdekoksiba B i Bextra® tablete od 40 mg kod ljudi

[image]

Primjer 6

Brzootapajući Valdekoksib B iz primjera 3 je procijenjen u ispitivanju okusa u skladu sa slijedećim postupkom. Izabrano je četiri do pet stručnih kušača te je svakom na jezik dana brzootapajuća tableta. Kušač je lagano jezikom prelazio tabletom preko nepca, istovremeno bilježeći osjetilne podatke i vrijeme potpune razgradnje. Osjetilni podaci obuhvaćaju organoleptička svojstva povezana sa svakom tabletom kao što su kvaliteta okusa, gorčina, punoća, tekstura, okus u ustima i okus nakon uzimanja tablete. Svako od ovih svojstava je definirano u skladu sa ljestvicom kategorija od 1 do 5, radi izražavanja razlike s ostalim komercijalno dostupnim brzootapajućim produktima, u usporedbi s brzootapajućim tabletama valdekoksiba s okusom trešnje, jagode, naranče, peperminta ili spearminta te u usporedbi s brzootapajućim tabletama koje sadrže različite aktivne sastojke.

Nakon potpunog otapanja tablete, kušač tijekom 30 minuta zabilježava vrijeme tijekom kojeg se osjeća okus tablete u ustima. Svaka tableta je ispitivana tri puta te su svi uzorci šifrirani za prikazivanje kušačima. Brzootapajući Valdekoksib B ima prosječno vrijeme otapanja od 23,6 sekundi. Ukupno gledano, Brzootapajući Valdekoksib B ima prihvatljivi okus (podaci nisu prikazani) i vrijeme razgradnje.

Claims (30)

1. Tableta koje se brzo otapa u ustima, naznačena time da se sastoji od: (a) čestičnog valdekoksiba u terapijski učinkovitoj količini i (b) najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa sa svojstvima brze razgradnje u ustima, koji je u bliskoj vezi s česticama valdekoksiba, i gdje je najmanje jedan ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 99% masenog udjela pripravka.

2. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je ugljikohidrat.

3. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je saharid.

4. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je izabran iz skupine koja se sastoji od maltoze, maltitola, sorbitola, laktoze i manitola.

5. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je prisutan u ukupnoj količini od oko 50% do oko 90% masenog udjela pripravka.

6. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima sadrži saharid visoke kalupljivosti i saharid niske kalupljivosti.

7. Pripravak zahtjeva 6, naznačen time da težinski omjer saharida visoke kalupljivosti u odnosu na saharid niske kalupljivosti iznosi oko 2 do oko 20 dijelova saharida visoke kalupljivosti na 100 dijelova saharida niske kalupljivosti.

8. Pripravak zahtjeva 6, naznačen time da težinski omjer saharida visoke kalupljivosti u odnosu na saharid niske kalupljivosti iznosi oko 5 do oko 7,5 dijelova saharida visoke kalupljivosti na 100 dijelova saharida niske kalupljivosti.

9. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da ima tvrdoću od oko 1 do oko 10 kp.

10. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da je valdekoksib prisutan u količini od oko 5 do oko 50 mg.

11. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da, kad je postavljen u United States Pharmacopeia 24 in vitro test razgradnje broj 701, ima vrijeme razgradnje manje od oko 30 sekundi.

12. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da kad je postavljen u United States Pharmacopeia 24 in vitro test razgradnje broj 701, ima vrijeme razgradnje manje od oko 100 sekundi.

13. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da se razgrađuje unutar 60 sekundi nakon uzimanja u usnu šupljinu.

14. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da se razgrađuje unutar 30 sekundi nakon uzimanja u usnu šupljinu.

15. Pripravak zahtjeva 1, naznačen time da je organoleptički prihvatljiv.

16. Postupak priprave tableta valdekoksiba koje se intraoralno razgrađuju, naznačen time da se sastoji od slijedećih koraka: - korak osiguravanja valdekoksiba u čestičnom obliku; - korak otapanja najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa koji ima svojstva brze razgradnje u ustima u posudi s vodom te da se najmanje jedan ekscipijens otapa u ukupnoj količini takvoj da po završetku postupka ekscipijens sačinjava oko 50% do oko 99% ukupne težine tablete; korak raspršivanja valdekoksiba u vodi, gdje su navedeni koraci otapanja i raspršivanja izvedeni bilo kojim redoslijedom ili istodobno da se dobije tekućina za raspršivanje; - korak sušenja raspršivanjem tekućine za raspršivanje da se dobije smjesa za tablete; i - korak komprimiranja smjese za tablete da se dobije tableta.

17. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da se dalje sastoji od koraka grijanja posude s vodom, prije, istovremeno ili nakon navedenih koraka otapanja i/ili disperzije, ali prije navedenog koraka sušenja raspršivanjem.

18. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da se dalje sastoji od koraka otapanja sredstva za vlaženje u vodi, prije, istovremeno ili nakon navedenih koraka otapanja i/ili disperzije, ali prije navedenog koraka sušenja raspršivanjem.

19. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da se dalje sastoji od koraka otapanja vodene otopine sredstva za vlaženje u vodi, prije, istovremeno ili nakon navedenih koraka otapanja i/ili disperzije, ali prije navedenog koraka sušenja raspršivanjem.

20. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je ugljikohidrat.

21. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je saharid.

22. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je izabran iz skupine koja se sastoji od maltoze, maltitola, sorbitola, laktoze i manitola.

23. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da najmanje jedan ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je otopljen u ukupnoj količini takvoj da po završetku postupka ekscipijens sačinjava oko 50% do oko 95% ukupne težine tablete.

24. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da najmanje jedan ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima je otopljen u ukupnoj količini takvoj da po završetku postupka ekscipijens sačinjava oko 50% do oko 90% ukupne težine tablete.

25. Postupak zahtjeva 16, naznačen time da najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens sa svojstvima brze razgradnje u ustima sadrži saharid visoke kalupljivosti i saharid niske kalupljivosti.

26. Postupak zahtjeva 25, naznačen time da težinski omjer saharida visoke kalupljivosti u odnosu na saharid niske kalupljivosti iznosi oko 2 do oko 20 dijelova saharida visoke kalupljivosti na 100 dijelova saharida niske kalupljivosti.

27. Postupak zahtjeva 25, naznačen time da težinski omjer saharida visoke kalupljivosti u odnosu na saharid niske kalupljivosti iznosi oko 5 do oko 7,5 dijelova saharida visoke kalupljivosti na 100 dijelova saharida niske kalupljivosti.

28. Tableta valdekoksiba koja se razgrađuje intraoralno, naznačena time da je pripravljena postupkom zahtjeva 16.

29. Postupak tretiranja ili prevencije bolesti ili poremećaja kad je indiciran tretman lijekom inhibitorom ciklooksigenaze-2, naznačen time da se sastoji od oralnog davanja subjektu tablete zahtjeva 1.

30. Postupak tretiranja ili prevencije bolesti ili poremećaja kad je indiciran tretman lijekom inhibitorom ciklooksigenaze-2, naznačen time da se sastoji od oralnog davanja subjektu pripravka zahtjeva 28.