KR20050035138A - 분무건조 공정에 의해 제조된 구강내 붕해 발데콕시브조성물 - Google Patents

분무건조 공정에 의해 제조된 구강내 붕해 발데콕시브조성물 Download PDF

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KR20050035138A
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조셉 피. 레오
유데이 제이. 샤아
겐 야마모또
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파마시아 코포레이션
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Abstract

본 발명은 구강내에서 붕해되는 발데콕시브 고속-용해 정제 및 이러한 제형의 제조방법을 제공한다. 이 조성물은 시클로옥시게나제-2 매개되는 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

분무건조 공정에 의해 제조된 구강내 붕해 발데콕시브 조성물 {Intraorally Disintegrating Valdecoxib Compositions Prepared by Spray Drying Process}
본 발명은 활성 성분으로서 발데콕시브를 함유하는 구강내 붕해 약학 조성물, 이러한 조성물의 제조방법, 및 이러한 조성물을 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 시클로옥시게나제-2-매개된 장애의 치료방법에 관한 것이다.
본원에서 발데콕시브라고도 칭해지는 화합물 4-(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴) 벤젠술폰아미드는, 본원에서 참고로 인용된 탈레이(Talley) 등의 미국특허 제 5,633,272 호에, 그의 제조방법 및 관련 화합물과 함께 개시되어 있다. 발데콕시브는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
발데콕시브를 포함하여, 상기 미국특허 제 5,633,272 호에 보고된 화합물들은 시클로옥시게나제-1(COX-1)에 비해 시클로옥시게나제-2(COX-2)의 억제에 대한 선택성이 높은 유용한 소염제, 진통제 및 해열제로서 개시되어 있다. 상기 미국특허 제 5,633,272 호는 또한 정제 및 캡슐과 같은 경구투여용 제형을 포함하는, 상기 화합물을 투여하기 위한 제제에 대해서도 전반적으로 언급한다.
발데콕시브는 물에 대한 용해성이 매우 낮다. 예를 들면 디온(Dionne)의 문헌[(1999), "COX-2 inhibitors-IBC Conference, 12-13 April 1999, Coronado, CA, U.S.A.", IDrugs, 2(7), 664-666]을 참고하도록 한다.
본원에서 참고로 인용된 미국특허 제 5,576,014 호는, 성형성이 낮은 당류를 성형성이 높은 당류와 함께 과립화하여 과립을 형성하고, 이어서 이것을 압축 성형하는 습식 과립화 공정으로 제조한 구강내 용해되는 압축성형물을 개시한다. 이렇게 얻은 성형물은 약물을 함유할 수 있으며, 구강내에서 빠르게 붕해 및 용해되면서도 제조 및 유통 중에 파괴되지 않도록 충분한 경도를 유지한다고 한다. 미국특허 제 5,576,014 호의 압축성형물은 통상적으로 담체 물질(전형적으로 당)과 조합되어 있는데, 통상적으로는 타액에 함유된 것 이외의 물을 필요로 하지 않고서, 빠르게 붕해됨과 동시에 입 안에서 빠르게 약물을 용해 또는 분산시키는 "고속-용해 정제(fast-melt tablet)"로서 알려진 종류의 제형이다. 이러한 정제내에 배합된 약물은 삼키기에 용이하다.
공동-양도된 국제특허공개 제 WO 01/41761 호는 고속-약물작용개시(fast-onset) 성질을 갖는 경구투여용 발데콕시브 조성물을 개시한다. 상기 문헌에 개시된 조성물중 어떤 것도 구강내 붕해 조성물이 아니다.
많은 구강내 붕해 조성물, 심지어 당 및/또는 감미제 및/또는 향미제를 함유하는 구강내 붕해 조성물과 관련해 잘 알려진 문제점은, 그러한 조성물내에 활성 약물이 포함됨으로 인해서 맛이 좋지 않다는 점이다. 일반적으로 특정 구강내 붕해 제형내에 존재하는 활성 약물의 양이 감소하고/하거나 약물의 수-용해성이 감소할수록, 제형의 맛은 덜 쓰고/쓰거나 시게 될 것이다. 예를 들면 리베르만(Lieberman) 등의 문헌[(1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol.1, pp.381. Marcel Dekker, New York]을 참고하도록 한다. 따라서, 수-용해성이 매우 낮고 투여량이 비교적 적은 약물인 발데콕시브는 구강내 붕해 조성물로서 배합될 경우, 허용가능한 정도의, 또는 아무리 최악의 경우라도, 적당한 정도는 되는 불쾌한 감각수용성(organoleptic property)을 가질 것이 기대되었다. 그러나 놀랍게도, 발데콕시브는 맛이 극히 안 좋다는 것을 알게 되었다. 따라서 허용가능한 감각수용성을 갖는 구강내 붕해 발데콕시브 조성물이 필요하다.
수-용해성이 보통이거나 높은 약물이 구강내에서 용해되는 것을 억제함으로써 작용하는 맛-은폐법(taste-masking technology)이 약학 제형에 응용되어 왔다. 예를 들면 앞에서 인용된 리베르만 등의 문헌(1989)을 참고하도록 한다. 이러한 경우, 약물이 위장관에 들어가기 전에 입 안에서 용해되는 약물의 양이 감소한 결과 맛이 좀 나아질 것이라고 생각되었다. 그러나 발데콕시브의 수-용해성이 이미 너무 낮기 때문에, 발데콕시브의 구강내 용해를 더욱 감소시킴으로써 감각수용성을 개선하는 것은 기대하지 못했다. 더우기, 발데콕시브의 수-용해성을 추가로 감소시키면 치료효과의 개시가 허용불가능한 정도로 지연될 것이라고 생각되었다. 그러나 놀랍게도, 개선된 감각수용성을 나타내면서도 여전히 치료효과의 빠른 개시를 나타내는, 감각수용적으로 허용가능한 구강내 붕해 발데콕시브 조성물의 제조방법을 발견하게 되었다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 입자 형태의 발데콕시브를 제공하는 단계; 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 용기에 담긴 물에 용해시키는 단계; 이 물에 발데콕시브를 분산시키는 단계; 및 임의적으로 물을 가열하는 단계를 포함하는, 구강내 붕해 발데콕시브 조성물(예를 들면 고속-용해 정제)의 제조방법을 제공한다. 용해 단계, 분산 단계 및 임의적 가열 단계를 임의의 순서대로 수행하거나 동시에 수행하여 분무가능한 액체를 얻는다. 본 발명의 방법은 추가로 분무가능한 액체를 분무건조함으로써 정제화 블렌드를 형성하는 단계, 및 이 정제화 블렌드를 압축함으로써 정제를 형성하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를, 공정이 완결되었을 때, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 부형제가 정제의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 50 내지 약 95 %, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 90 %를 차지하는 총량으로서, 물에 용해시킨다.
본 발명의 방법은 임의적으로는 추가로, 분무건조 단계 전에, 용기에 습윤제 또는 이러한 습윤제의 수용액을 첨가하는 단계를 포함한다.
이러한 방법으로 제조된 조성물은 본 발명의 실시양태를 대표한다.
본 발명은 또한 (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브, 및 (b) 이 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되는, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 구강내 붕해 조성물을 제공한다. 조성물은 감각수용적으로 허용가능하며, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 50 내지 약 95 %, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 90 %의 총량으로서 존재한다.
본원의 문맥에서, "긴밀하게 조합됨"이란, 예를 들면, 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제와 발데콕시브가 혼합되는 것, 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제에 발데콕시브가 함침되거나 혼입되는 것, 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제의 입자 위에 발데콕시브가 코팅을 형성하는 것 또는 그 반대, 및 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제에 발데콕시브가 사실상 균질하게 분산되는 것을 포함한다. 이러한 긴밀한 조합을 앞에서 개시된 공정으로 예시적으로 형성하고, 대안으로서 또는 추가적으로, 긴밀한 조합을 형성하는 다른 수단을 본 발명의 조성물을 제조하는데에 사용할 수 있다.
구강내에서 빠르게 용해되는 부형제와 긴밀하게 조합되는 발데콕시브를 본원에서는 "발데콕시브 복합물"이라고도 한다. 본원에서 여러 성분들을 포함하는 복합물 또는 약학 조성물과 관련하여 사용된 "사실상 균질한"이란, 개개의 성분들이 조성물내에서 개별적인 층으로서 존재하지 않고 응집체를 형성하지 않을 정도로 성분들이 충분히 혼합됨을 의미한다. 이론적으로 뒷받침된 것은 아니지만, 본 발명의 방법 및 조성물 및/또는 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제와 발데콕시브의 긴밀한 조합에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제 대 발데콕시브의 비가 비교적 높으면, 개선된 감각수용성을 갖는 발데콕시브 복합물이 형성된다고 생각된다.
본 발명의 특히 유용한 구강내 붕해 조성물은 음료수 또는 기타 유체가 없이도 입 안에서 용해되는 고속 붕해(예를 들면 고속-용해) 경구용 제형이다. 본원에서 사용된 "고속-용해"란, 약물을 삼킴 작용에 의해 위장관으로 진입시킨 후 흡수시키기 위해, 조성물이 환자에게 경구 투여되자마자 구강내에서 붕해되어, 전형적으로는 입자 형태의 약물을 방출하는 담체에 의해 형성된 매트릭스에 활성 약제 또는 약물이 분배 또는 분산된, 정제와 같은 조성물을 말한다. "구강"이란 협면 와동(치아와 잇몸의 정면 구강 부분)을 포함할 뿐만 아니라, 혀 밑과 혀 위의 공간을 포함하는 입 안 전체를 포함한다.
본원에서 "감각수용적으로 허용가능한" 제형 또는 "허용가능한 감각수용성"을 갖는 제형이란, 1회 투여량의 치료제를 제공하는 양으로 구강내에서 상호작용할 때, 대다수의 사람들이 느끼기에 또는 나중에 기술되는 바와 같은 맛 맹검시험의 분석에 의해 결정될 때, 맛, 냄새 또는 식감이 지나치게 나쁘지 않은, 예를 들면 너무 쓰지 않는 제형을 말한다.
본 발명의 방법 및 조성물은 빠른 약물작용개시 특성 또는 치료효과를 희생하지 않고도 발데콕시브의 허용불가능한 감각수용성을 극복하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 당해 분야의 뚜렷한 발전으로서, 발데콕시브는 이제 감각수용적으로 허용가능한 고속-용해 제제로서 제시되었다. 본 발명의 조성물의 특별한 이점은 이러한 조성물이 개선된 감각수용성 및 허용가능한 치료적 약물작용개시 특성을 갖는다는 점이며, 이러한 조성물은 본원에서 기술된 방법으로 효율적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브, 및 (b) 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 감각수용적으로 허용가능한 구강내 고속-용해 조성물이다. 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물내에서 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되며, 중량 기준으로 약 50 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 50 내지 약 95 %, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 90 %의 총량으로서 존재한다.
본 발명의 관련 실시양태는 (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브, 및 (b) 이 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되는, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 구강내 붕해 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 감각수용적으로 허용가능하며, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 %의 총량으로서 존재하고, 조성물은 인간 환자의 구강내에 놓인 후 약 60 초 이내, 바람직하게는 약 30초 이내, 더욱 바람직하게는 약 15초 이내에 붕해된다.
본 발명의 또다른 관련 실시양태는 (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브, 및 (b) 이 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되는, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 구강내 붕해 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 감각수용적으로 허용가능하며, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 %의 총량으로서 존재하고, 조성물은 미국약전 24의 시험관내 붕해 시험 701번에 적용될 때, 약 300초 미만, 바람직하게는 약 200초 미만, 더욱 바람직하게는 약 100초 미만의 붕해 시간을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태는, (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브, 및 (b) 이 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되는, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 구강내 붕해 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 감각수용적으로 허용가능하며, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 %의 총량으로서 존재하고, 조성물이 인간 환자에게 투여될 때, 치료효과를 나타내기 위한 발데콕시브의 한계농도(threshold concentration)는 경구 투여 후 약 0.5 시간 이내, 바람직하게는 약 0.3 시간 이내에 달성된다.
"치료효과를 나타내기 위한 한계농도"란 발데콕시브의 투여를 필요로 하는 특정 적응증의 경우 치료효과가 일어나게 하는 혈청내 발데콕시브의 최소 농도를 뜻한다. 전형적으로 이러한 한계농도는 약 20ng/㎖ 이상, 예를 들면 약 25 내지 약 75 ng/㎖이다.
치료효과를 나타내기 위한 한계농도를 제공하기에 효과적인 발데콕시브의 양은 그 무엇보다도 치료되는 환자의 체중에 따라 달라진다는 것을 알 것이다. 환자가 소아 또는 소형 동물인 경우(예를 들면 개), 예를 들면 약 1 내지 약 100 ㎎의 치료효과 범위내의 비교적 적은 양의 발데콕시브가 한계농도 및 Cmax 기준과 일치하는 혈청 농도를 제공하는 것 같다. 환자가 성인 또는 대형 동물(예를 들면 말)인 경우, 발데콕시브의 특정 혈청 농도는 발데콕시브의 비교적 더 많은 투여량을 필요로 하는 것 같다. 성인의 경우, 특정 혈청 농도를 제공하기에 적합한, 본 발명의 조성물중 투여량당 발데콕시브의 양은 전형적으로 약 5 내지 약 40 ㎎이다.
본 발명의 관련 실시양태는, (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브, 및 (b) 이 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되는, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 구강내 붕해 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 감각수용적으로 허용가능하며, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 %의 총량으로서 존재하고, 상기 조성물은 인간 환자에게 투여되면, 약 100ng/㎖ 이상의 최대혈청농도(Cmax)를 달성한다.
본 발명의 또다른 관련 실시양태는, (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브, 및 (b) 이 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되는, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 구강내 붕해 조성물을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 감각수용적으로 허용가능하며, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물의 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 %의 총량으로서 존재하고, 상기 조성물은 인간 환자에게 투여되면, 약 5 시간 이하, 바람직하게는 약 4 시간 이하, 더욱 바람직하게는 약 3 시간 이하의 최대혈청농도 도달 시간(Tmax)을 달성하게 된다.
본 발명의 조성물의 성분들
본 발명의 조성물은 활성 성분으로서의 발데콕시브, 및 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 임의적으로, 본 발명의 조성물은, 수-용해성 윤활제, 수-불용성 윤활제, 붕해제, 활택제, 감미제, 향미제, 착색제 등을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 1종 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 임의적이고 추가적인 성분들은 물리적으로나 화학적으로 조성물의 다른 성분들과 혼화성이어야 하고, 약물의 수용자에게 유해하지 말아야 한다.
발데콕시브
본 발명의 방법 및 조성물은 특히 활성 약물로서의 발데콕시브에 적합하다. 입자상 발데콕시브의 제조방법은 그 자체로 공지되어 있으며, 예를 들면 앞에서 언급된, 본원에서 참고로 인용된 미국특허 제 5,474,995 호에 기술되어 있다. 중요한 것은, 예를 들면 본원에서 참고로 인용된 국제특허공개 제 98/06708 호에 기술된 바와 같은 임의의 고체 상태의 발데콕시브를 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다는 점이다.
본 발명의 발데콕시브 제형 단위는 약 1 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 ㎎의 치료효과량의 발데콕시브를 포함한다. 본 발명의 조성물은 입자 형태의 발데콕시브를 함유한다. 예를 들면 분쇄 또는 제분, 또는 용액으로부터의 침전에 의해 생성된 1차 발데콕시브 입자는 응집하여 2차 응집 입자를 형성할 수 있다. 본원에서 사용된 "입경"이란 달리 언급이 없는 한 1차 입자의 가장 긴 크기를 말한다. 입경은 발데콕시브의 임상적 효과에 영향을 미치는 중요한 변수라고 생각된다. 따라서 한 실시양태에서, 발데콕시브 제형은 D90 입경이 약 75㎛ 미만이 되게 하는 발데콕시브 입경 분포를 갖는다. "D90 입경"이란 본원에서는 입자의 90중량%의 가장 긴 치수가 D90 입경보다 작게 되는 입경을 뜻한다.
추가적으로 또는 대안으로서, 본 발명의 제형내의 발데콕시브 입자는 바람직하게는 중량평균입경이 약 1 내지 약 10 ㎛, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 7 ㎛이다.
구강내에서 빠르게 용해되는 부형제
구강내에서 빠르게 용해되는 부형제로서 적합한 것은, 예를 들면 안셀(Ansel) 등의 문헌[(1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 6th Ed, pp. 228. Williams & Wilkins, Baltimore]에 기술된 바와 같은, 물에 용해되거나, 자유로이 용해되거나, 매우 잘 용해되는 약학적으로 허용가능한 부형제이다. 바람직하게는 이러한 부형제는 단 맛을 갖는다. 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 바람직한, 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제의 군은 탄수화물이다. 특히 바람직한, 구강내에서 빠르게 용해되는 부형제는 낮은 성형성의 당류와 높은 성형성의 당류를 둘 다 포함하는 당류이다.
본 발명에서 바람직한 낮은 성형성의 당류는, 키브(Kibbe)의 문헌[(2000), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., Pharmaceutical Press, pp.324-328]에 기술된 바와 같이 비-직접식 압축 또는 분말 형태의, 락토스 및 만니톨, 특히는 만니톨을 포함한다. 본 발명에서 바람직한 높은 성형성의 당류는 말토스, 말티톨 및 소르비톨을 포함한다. 대안으로서, 특정 올리고당류도 유용할 수 있다. 사용되는 올리고당류는, 그것이 구강내에서 빠르게 용해되고 2개 이상의 단당류 잔기로 이루어지는 한, 특별하게 제한되지는 않는다. 올리고당류가 사용되는 경우, 2 내지 6 개의 단당류 잔기로 이루어진 것이 바람직하며, 올리고당류를 구성하는 단량류 단기의 종류 및 조합은 제한되지 않는다. 특히 바람직한 높은 성형성의 당류는 말토스 및 말티톨이며, 더욱 바람직하게는 말토스이다.
높은 성형성의 당류와 낮은 성형성의 당류 둘 다가 본 발명의 조성물내에 존재하는 경우, 낮은 성형성의 당류에 대한 높은 성형성의 당류의 중량비는, 허용가능한 정제 경도와 빠른 구강내 붕해의 조합을 유지하는데에 중요하다. 적합한 비는 낮은 성형성의 당류 100중량부당 높은 성형성의 당류 약 2 내지 약 20 중량부, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량부, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 7.5 중량부이다.
높은 성형성의 당류 대 낮은 성형성의 당류의 중량비가 약 2:100보다 낮을 경우, 정제는 전형적으로 목적하는 경도를 달성하지 못하므로, 저장, 운송 또는 취급 동안에 파괴될 수가 있다. 한편 높은 성형성의 당류 대 낮은 성형성의 당류의 중량비가 약 20:100을 넘을 경우, 정제는 너무 딱딱해서 구강내에서 목적하는 빠른 붕해를 달성하지 못한다.
구강내에서 빠르게 붕해되는 1종 이상의 붕해제는 전형적으로 본 발명의 조성물내에 약 45 내지 약 95 %, 바람직하게는 약 50 내지 약 87 %, 더욱 바람직하게는 약 55 내지 약 80 %의 총량으로서 존재한다.
습윤제
본 발명의 조성물은 임의적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 습윤제를 포함한다. 계면활성제, 친수성 중합체 및 특정 점토는 분무건조 과립화 공정 동안에 발데콕시브와 같은 소수성 약물의 습윤을 돕는 습윤제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비-제한적인 예는 4급 암모늄 화합물, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 소디움 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들면 노녹시놀(nonoxynol) 9, 노녹시놀 10 및 옥톡시놀 (octoxynol) 9, 폴록사머(poloxamer)(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드 및 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴릭/카프릭 모노- 및 디글리세라이드(예를 들면 가테포세(Gattefosse)의 라브라솔(Labrasol, 등록상표)), 폴리옥시에틸렌(35) 카스터유 및 폴리옥시에틸렌(40) 수소화 카스터유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들면 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80(예를 들면 아이씨아이(ICI)의 트윈(Tween, 등록상표) 80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면 프로필렌 글리콜 라우레이트(예를 들면 가테포세의 라우로글리콜(Lauroglycol, 등록상표)), 소디움 라우릴 술페이트, 지방산 및 그의 염, 예를 들면 올레산, 올레산나트륨 및 트리에탄올아민 올레에이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸옥사폴 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 조성물에서는 소디움 라우릴 술페이트가 바람직한 습윤제이다.
필요에 따라서는 1종 이상의 습윤제가 전형적으로는 본 발명의 조성물내에 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 5 %, 바람직하게는 약 0.075 내지 약 2.5 %, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1 %, 예를 들면 약 0.5 %의 총량으로서 존재한다.
수-불용성 윤활제
본 발명의 조성물은 임의적으로 담체 물질로서 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 수-불용성 윤활제를 포함한다. 적합한 수-불용성 윤활제는 개별적으로 또는 조합하여, 글리세릴 베하페이트(예를 들면 콤프리톨(Compritol, 등록상표) 888), 스테아르산염(마그네슘, 칼슘 및 나트륨), 스테아르산, 수소화 식물유(예를 들면 스테로텍스(Sterotex, 등록상표)), 콜로이드성 실리카, 활석, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 임의적으로 수-불용성 윤활제를 습윤제와의 혼합물 형태로, 예를 들면 스테아르산칼슘/소디움 라우릴 술페이트 혼합물(예를 들면 스테로웨트(Sterowet, 등록상표)) 형태로 사용할 수 있다.
스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 이들의 혼합물이 바람직한 수-불용성 윤활제이다.
1종 이상의 수-불용성 윤활제가 임의적으로 본 발명의 조성물내에 조성물의 중량을 기준으로 전형적으로 약 0.05 내지 약 5 %, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 2.5 %, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2 %, 예를 들면 약 1.5%의 총량으로서 존재한다.
수용성 윤활제
본 발명의 조성물은 임의적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 수용성 윤활제를 포함한다. 수용성 윤활제는 정제 용해성을 개선하는 것을 도울 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 수용성 윤활제는 개별적으로 또는 조합해서, 예를 들면 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 푸마르산나트륨, 염화나트륨, DL-류신, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면 카르보왁스(Carbowax, 등록상표) 4000 및 카르보왁스 6000) 및 올레산나트륨을 포함한다.
붕해제
본 발명의 조성물은 임의적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 붕해제를 포함한다. 그러나, 본원에서 제공되는 구강내 고속-용해 정제는 전형적으로 구강내에서 빠르게 붕해되므로 추가의 붕해제를 필요로 하지 않는다. 필요에 따라서, 적합한 붕해제는 개별적으로 또는 조합해서, 전분, 소디움 전분 글리콜레이트, 점토(예를 들면 비검(Veegum, 등록상표) HV), 셀룰로스(예를 들면 정제된 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스), 크로스카멜로스 소디움, 알긴산염, 예비젤라틴화 옥수수 전분(예를 들면 네셔널(National, 등록상표) 1551 및 네셔널 1550), 크로스포비돈, 및 검(예를 들면 아가, 구어, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트라가캔스 검)을 포함한다. 조성물의 제조공정중 임의의 적합한 단계에서, 특히는 과립화 전, 또는 정제 압축전 블렌딩 단계에서 붕해제를 첨가할 수 있다. 크로스카멜로스 소디움 및 소디움 전분 글리콜레이트가 바람직한 붕해제이다.
1종 이상의 붕해제가 임의적으로는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 15 %, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 %, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 3.5 %의 총량으로서 존재한다.
활택제
본 발명의 조성물은 예를 들면 정제화 물질이 정제 다이로 흐르는 것을 향상시키거나, 정제화 물질이 펀치 및 다이에 들러붙는 것을 방지하거나, 광택을 갖는 정제를 제조하기 위해서, 임의적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 활택제를 포함한다. 조성물의 제조공정중 임의의 적합한 단계에서, 특히는 과립화 전, 또는 정제 압축전 블렌딩 단계 동안에 활택제를 첨가할 수 있다.
이론적으로 뒷받침되어 있지는 않지만, 어떤 경우에서는, 활택제, 예를 들면 활석 또는 이산화규소는 약물 입자들간의 계면장력을 감소시켜 약물의 응집을 억제 및/또는 감소시키는 효과를 가지고, 약물 분말 표면의 정전기 전하를 감소시키는 작용을 하며, 약물 입자들간의 마찰 및 약물 입자의 표면 주름을 감소시키는 작용을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들면 요크(York)의 문헌[(1975) J.Pharm.Sci., 64(7), 1216-1221]을 참고하도록 한다.
이산화규소가 바람직한 활택제이다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 이산화규소 제품은 퓸드(fumed) 실리카 또는 콜로이드성 실리카(예를 들면 카보트 코포레이션(Cabot Corp.)의 카브-오-실(Cab-O-Sil, 등록상표) 및 데구사(Degussa)의 에어로실(Aerosil, 등록상표))를 포함한다. 이산화규소는 본 발명의 조성물내에 존재하는 경우, 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05 내지 약 5 %, 바람직하게는 0.1 내지 약 2 %, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1 %, 예를 들면 약 0.5%의 총량으로서 존재한다.
감미제
본 발명의 조성물은 임의적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 감미제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 감미제의 비-제한적인 예는 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소디움 사카린, 아세술팜 K, 네오탐, 아스파르탐 등을 포함한다.
향미제
본 발명의 조성물은 임의적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 향미제를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 향미제의 비-제한적인 예는 박하, 양 박하, 포도, 체리, 딸기, 레몬 등을 포함한다.
정제의 특징
크기 및 형태
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 개별적인 고체 제형 단위, 가장 바람직하게는 정제의 형태이다. 본 발명의 정제는 예를 들면 8㎜, 10㎜, 12㎜ 등의 임의의 목적하는 크기; 예를 들면 원형, 타원형, 장방형 등의 형태; 중량; 및 두께로 만들어질 수 있다. 임의적으로는, 본 발명의 고체 제형 단위는 한 면 또는 양면에 에칭 또는 모노그램을 가질 수 있다.
붕해
본 발명의 바람직한 정제 조성물은 표준 시험관내 붕해 분석법(예를 들면 미국약전 24(2000), 시험 701번에 따라 수행됨)에 적용된 후 300초 미만 이내, 바람직하게는 약 200초 미만 이내, 더욱 바람직하게는 약 100초 미만 이내, 예를 들면 약 30초에 붕해된다.
대안으로서 또는 추가적으로, 본 발명의 바람직한 고속-용해 조성물은 환자의 구강내에 놓인 후 약 60초 이내, 바람직하게는 약 30초 이내, 더욱 바람직하게는 약 15초 이내에 붕해된다.
경도
본 발명의 고체 제형은 그 무엇보다도 크기 및 형태 뿐만 아니라 조성에 따라서 달라질 수 있는 경도를 갖는다. 정제의 경도를 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로, 예를 들면 정제 경도계(예를 들면 슈레우니거(Schleuniger))로 측정할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경도가 약 1 내지 약 10 kp, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 6 kp이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 고체 제형은 취급에 충분한 경도를 가지므로, 통상적인 정제의 경우와 동일한 방식으로 실제의 사용에 적용할 수 있다. 본원에서 "취급에 충분한 경도"란 적어도 표준 형태의 블리스터 포장으로부터의 제거를 견딜 수 있는 경도, 또는 포장, 송달, 운반 등과 같은 기타 취급을 견디는 경도를 의미한다.
본 발명의 정제는 바람직하게는 커버 시트를 통해 정제를 눌러 표준 블리스터 포장으로부터 정제를 제거하는 동안에 정제의 파괴에 견딜만한 최소 경도를 갖는다. 적합한 경도는 직경이 약 8㎜인 정제의 경우 약 1kp 이상, 직경이 약 10㎜인 정제의 경우 약 1.5kp 이상, 직경이 약 12㎜인 정제의 경우 약 2kp 이상이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 정제는 여러개의 정제가 예를 들면 유리병 또는 플라스틱병에 함께 포장될 수 있을 정도로 충분한 경도를 가지므로, 개별 포장되지 않고서도 통상적인 선적 및 취급 동안에 사실상 파괴 또는 점착 및/또는 융합되지 않는다. 이러한 포장에 사용되는 정제는 바람직하게는 경도가 약 3kp 이상이다.
포장
본 발명의 조성물을 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방식으로 포장할 수 있다. 예를 들면 여러개의 고속-용해 정제를 예를 들면 유리제 또는 플라스틱제의 병 또는 용기에 함께 포장할 수 있다. 대안으로는, 본 발명의 고속-용해 정제를 예를 들면 플라스틱 또는 호일로 개별 포장하거나, 공지된 형태의 블리스터 포장에 포장할 수 있다. 본원에서 참고로 인용된 그라보우스키(Grabowski)의 미국특허 제 5,954,204 호에 개시된 바와 같은 개선된 힘 분배 성질을 갖는 블리스터 포장이 본 발명의 고속-용해 정제를 포장하는데 특히 유용할 수 있다.
고속-용해 정제의 투여
본 발명의 조성물을 환자의 선택 또는 상태에 따라서 임의의 경구투여방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들면 본 발명의 고속-용해 정제를 물 없이 복용할 수 있다. 정제는 구강내, 특히 볼 안 또는 혀 위에 놓이자 마자, 침에 노출되고, 빠르게 붕해되어 용해된다. 붕해 및/또는 용해 속도는, 구강내 압력, 예를 들면 입 천장과 혀 사이의 압력, 또는 핥기 또는 흡입 압력이 정제에 가해지면, 더욱 증가한다.
대안으로는, 본 발명의 정제를, 구강을 습윤시키고 정제의 붕해를 돕기에 충분한 양의 물의 도움을 받아 복용할 수 있다. 또한 본 발명의 정제를 구강내에서 완전히 또는 부분적으로 붕해시킨 후에, 소량의 물과 함께 삼킬 수도 있다.
본 발명의 조성물을 또한 물과 함께 직접 삼킬 수도 있다.
고속-용해 정제의 제조방법
아래에 기술된 공정은 본 발명의 발데콕시브 고속-용해 정제를 제조하는 비-제한적 예시적 방법이다. 중요한 것은, 특별히 원하는 특성을 갖는 정제를 제조하기 위해서, 당해 분야의 숙련자들이 제조공정의 특정 설정 조건 및 변수를 용이하게 최적화할 수 있다는 점이다.
이러한 예시적인 공정에서는, 말토스와 만니톨을 약 50 내지 약 80℃, 예를 들면 약 70℃로 가열된 물이 담긴 용기에서 용해시킨다. 이어서 발데콕시브를 균질화기로 용기내에 분산시킨다. 습윤제, 예를 들면 소디움 라우릴 술페이트를 제 2 용기내 물에 용해시킨다. 제 1 용기의 내용물과 제 2 용기의 내용물을 합해서 혼합물을 형성한다. 니로 래보러토리 모바일 마이너 스프레이 드라이어(Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer)를 사용하여 혼합물을 분무건조하여 건조 과립을 형성한다. 이어서 이 건조 과립을 임의적으로는 임의의 목적하는 부형제, 예를 들면 향미제, 감미제 및 윤활제와 블렌딩하여 정제화 블렌딩을 형성한다. 이어서 이렇게 얻은 정제화 블렌드를 회전 정제 프레스에서 목표 정제 중량 및 경도로 압축한다. 이어서 이렇게 얻은 정제를, 정제 경도를 증가시키는 효과가 있는 습도-조절되는 챔버에서 처리, 예를 들면 공기 유동 처리한다.
정제 압축
압축은 위에서 기술된 바와 같이 제조된 적당량의 과립의 정제화 블렌드를 상부 펀치와 하부 펀치 사이에서 압축시켜, 물질을 정제와 같은 단일 고체 제형으로 만드는 공정이다. 본 발명의 고속-용해 정제의 제조공정에서는, 예를 들면 단일 펀치 정제기 또는 고속 회전식 정제 프레스를 포함하는, 압축에 적합한 임의의 수단을 사용할 수 있다. 정제화 압력은 제한되지 않으며, 정제의 목적하는 경도 및 용해성에 따라서 적당한 압력을 선택할 수 있다. 정제를 바로 다음에 기술할 바와 같이 열 및 습기 처리할 경우, 정제를 바람직하게는 초기 경도(열 및 습기 처리 전의 경도)가 약 0.75 내지 약 1.5 kp가 되도록 압축한다.
열 및 습기 처리
임의적으로는, 본 발명의 정제를 정제 압축 단계 후에 열 및 습기 처리한다. 이러한 처리를, 예를 들면 정제의 경도를 증가시키는 습기 처리 챔버에서 수행할 수 있다. 예를 들면 이러한 처리를 하는 동안에, 정제를 우선 저온 고습 공기 유동 조건에, 예를 들면 약 25 내지 약 32 ℃의 온도 및 약 80% 상대습도 조건에 약 45 내지 약 120 분 동안 적용한다. 이어서 정제를 고온 저습 조건에, 예를 들면 약 35 내지 약 50 ℃의 온도 및 30%의 상대습도 조건에 약 45 내지 약 120 분 동안 적용한다. 이론적으로 뒷받침된 것은 아니지만, 고속-용해 정제를 저온 고습 챔버에 둔 후에 고온 저습 챔버에 두면, 빠른 붕해 및 빠른 용해와 같은 목적하는 고속-용해 특성이 손상되지 않고도, 정제의 경도가 증가하고 정제의 파쇄성이 감소되는 것으로 생각된다.
본 발명의 조성물의 유용성
본 발명의 성형품(본원에서는 조성물이라 함)은, 염증, 통증 및/또는 발열을 특징으로 하는 장애를 포함하나 여기에만 국한되지는 않는, 시클로옥시게나제-2(COX-2)에 의해 매개되는 광범위한 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 조성물은 예를 들면 관절염의 치료에서 소염제로서 특히 유용하며, COX-1에 비해 COX-2에 대한 선택성이 결여된 종래의 비스테로이드계 소염제(NSAID)의 조성물보다 현저히 덜 해로운 부작용을 가진다는 추가의 이점을 갖는다. 특히 이러한 조성물은 종래의 NSAID 조성물과 비교하여, 상부 위장 궤양 및 출혈을 포함하는 위장 독성 및 위장 자극을 일으킬 가능성이 낮고, 유체 체류 및 고혈압의 악화를 가져오는 신장 기능의 감소와 같은 신장 부작용을 일으킬 가능성이 낮고, 혈소판 기능의 억제를 포함하는 출혈시간에 미치는 영향이 보다 작고, 아마도 아스피린-민감성 천식 환자에서 천식 발작을 덜 유도한다. 따라서 선택적 COX-2 억제 약물을 포함하는 본 발명의 조성물은, 예를 들면 소화성 궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염을 갖거나, 위장 병소의 재발 병력을 갖는 환자; 위장 출혈, 저프로트롬빈혈증과 같은 빈혈을 포함하는 응고 장애, 혈우병 또는 다른 출혈성 질환; 신장 질환; 또는 수술전의 환자 또는 항응고제를 복용중인 환자에서 NSAID가 금기시되는 경우, 종래의 NSAID에 대한 대안으로서 특히 유용하다.
이러한 조성물은 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루프스 및 연소기 관절염을 포함하지만 여기에만 국한되지는 않는 관절염성 장애를 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 천식, 기관지염, 생리통, 출산예정일전 진통, 건염, 점액낭염, 알레르기성 신경염, 사이토메갈로바이러스 감염성, HIV-유도 세포자살을 포함하는 세포자살, 요통, 간염을 포함하는 간질환, 건선, 습진, 여드름, 화상, 피부염 및 햇볕에 탄 것을 포함하는 자외선 손상과 같은 피부-관련 질환, 및 백내장 수술 또는 굴절교정수술과 같은 안과 수술 후를 포함하는 수술 후 염증의 치료에도 유용하다.
이러한 조성물은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장 질환을 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호즈킨병, 피부경화증, 류마티스열, I형 당뇨병, 중증 근무력증을 포함하는 신경근 접합부 질환, 다발성 경화증을 포함하는 백질성 질환, 유육종증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 치은염, 신장염, 과민증, 뇌부종을 포함하는 부상후 발생하는 팽화, 심근허혈 등과 같은 질환에서 염증을 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 안과 질환, 예를 들면 망막염, 공막염, 상공막염, 결막염, 망막맥락막염, 포도막염, 안성 눈부심 및 눈조직의 급성 장해의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 폐의 염증, 예를 들면 바이러스 감염 및 낭성섬유증과 관련된 폐의 염증의 치료, 및 골 재흡수, 예를 들면 골다공증과 관련된 골 재흡수의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 특정 중추신경계 장애, 예를 들면 알쯔하이머병을 포함하는 피질성 치매, 신경퇴화, 및 졸증, 허혈 및 외상에 기인하는 중추신경계 손상의 치료에 유용하다. 본원에서 "치료"란 알쯔하이머병, 혈관성 치매, 다경색 치매, 전노년기 치매, 알콜성 치매 및 노년기 치매를 포함하는 치매의 부분적 또는 전체적 억제를 포함한다.
이러한 조성물은 알레르기성 비염, 호흡곤란증후군, 내독소성 쇼크 증후군 및 간질환의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 수술후 통증, 치통, 근육통, 및 암에 기인하는 통증을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 통증의 치료에 유용하다. 예를 들면 이러한 조성물은 류마티스열, 인플루엔자 및 감기를 포함하는 다른 바이러스 감염, 요통 및 경통, 월경곤란증, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염, 점액낭염, 화상, 및 외과적 및 치과적 과정 후의 외상을 포함하는 여러가지 질환에서의 통증, 발열 및 염증의 완화에 유용하다.
이러한 조성물은, 여기에만 국한되는 것은 아니지만, 환자의 염증-관련 심혈관 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 조성물은 혈관 질환, 관상동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부반응, 동맥경화증, 심장 이식조직 죽상동맥경화증을 포함하는 죽상동맥경화증, 심근경색증, 색전증, 졸중, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정형 협심증을 포함하는 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아-유도 염증을 포함하는 박테리아-유도 염증, 바이러스-유도 염증, 및 관상동맥 우회술을 포함하는 혈관 이식, 혈관확장술을 포함하는 재혈관화 과정, 스텐트 배치, 동맥내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세관을 수반하는 다른 관혈적 과정과 같은 외과적 과정과 관련된 염증의 치료 및 예방에 유용하다.
이러한 조성물은, 여기에만 국한되는 것은 아니지만, 예를 들면 종양 혈관형성을 억제하기 위해서 환자의 혈관형성-관련 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 조성물은 전이를 포함하는 신생물; 각막 이식 거부반응, 안구 신혈관화, 부상 또는 감염 후 신혈관화를 포함하는 망막 신혈관화, 당뇨병성 망막병증, 반점상 변성, 수정체후부 섬유증식증, 및 신혈관 녹내장을 포함하는 녹내장과 같은 안과 질환; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 영아 혈관종을 포함하는 혈관종, 비인강의 맥관섬유종 및 뼈의 무혈성 괴사와 같은 악성은 아닌 병리적 상태; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계의 장애의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 암, 예를 들면 결직장암, 뇌암, 골암, 기저세포 암종과 같은 상피세포-유래 신생물(상피 암종), 선암종, 위장암, 예를 들면 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 경부암, 폐암, 유방암, 편평세포암 및 기저세포암과 같은 피부암, 전립선암, 신세포 암종, 및 신체 전체의 상피 세포에 변화를 가져오는 다른 공지된 암을 포함하는 양성 및 악성 종양/신생물의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용하다고 고찰되는 신생물은 위장암, 바레트(Barrett's) 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 경부암, 폐암, 유방암, 및 편평세포암 및 기저세포암과 같은 피부암이다. 또한 이러한 조성물은 방사선 요법으로 인해 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 가족 선종성 폴립증(FAP)을 가지는 환자들을 포함하여, 선종성 폴립증을 가지는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 게다가, 이러한 조성물은 FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립이 형성되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다.
이러한 조성물은 수축성 프로스타노이드의 합성을 억제함으로써 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 억제하며, 그러므로 월경곤란증, 조기진통, 천식 및 호산구-관련 장애의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 조성물은 특히 폐경후 여성의 골손실을 줄이는데(즉, 골다공증의 치료), 그리고 녹내장의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 용도는 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료, 일반적인 통증 관리(특히, 구강외과술 후 통증, 일반외과술 후 통증, 정형외과술 후 통증, 및 골관절염의 급성 확대), 알쯔하이머병의 치료, 및 결장암의 화학적 예방이다.
본 발명의 조성물은 인간의 치료에 유용하지만, 그 외에 애완동물, 외래종의 동물, 사육동물 등, 특히 설치류를 포함하는 포유류의 수의학적 치료에도 유용하다. 더 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이의 시클로옥시게나제-2 매개된 장애의 수의학적 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 시클로옥시게나제-2 억제제를 사용한 치료가 지시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 1종 이상의 조성물을 경구 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료방법에 관한 것이다. 질환 또는 장애의 예방, 완화 또는 개선을 위한 투여계획은 바람직하게는 1일 1회 또는 1일 2회이지만 다양한 인자에 따라 변형될 수 있다. 인자는 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이요법 및 건강상태, 및 장애의 성질 및 중증도를 포함한다. 따라서, 실제로 사용되는 투여계획은 다양할 수 있고 상기 설명된 바람직한 투여계획과 다를 수 있다.
시클로옥시게나제-2 억제제를 사용한 치료가 지시된 질환 또는 장애를 앓는 환자의 초기 치료를 위에서 명시한 바와 같은 투여계획으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 질환 또는 장애가 제어 또는 제거될 때까지, 필요에 따라서는 수주 또는 수개월 또는 수년에 걸쳐 계속된다. 치료법의 유효성을 결정하기 위해서, 본 발명의 조성물을 사용하여 치료중인 환자들을 당해 분야에 공지된 임의의 방법으로 정기적으로 감시할 수 있다. 이러한 감시 데이타를 계속 분석함으로써 치료 동안에도 치료계획을 변경할 수 있게 함으로써, 어떤 시점에서라도 최적의 효과량의 약물을 투여하고 치료기간을 결정할 수 있게 한다. 이렇게 하여, 치료계획 및 투여계획을 치료 기간 동안에 합리적으로 변경함으로써, 만족스러운 효능을 나타내는 약물의 최소량을 투여하고, 질환 또는 상태를 성공적으로 치료하는데 필요한 기간 동안만 투여를 계속할 수 있게 된다.
본 발명의 조성물을 오피오이드와 기타 진통제, 예를 들면 마약성 진통제, Mu 수용체 길항제, 카파 수용체 길항제, 비-마약성(즉 비-중독성) 진통제, 모노아민 흡수 억제제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 섭스턴스 P(Substance P) 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 통로 차단제와 병용투여할 수 있다. 바람직한 병용투여법은 본 발명의 조성물과 함께, 아세클로페낙, 아세메타신, e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살올, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산(아스피린), S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르모프로펜, 베지트라미드, α-비스아볼올, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토판올, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소모르핀, 덱속사드롤, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙 소디움, 디펜아미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로코데인온 엔올 아세테이트, 디히드로모르핀, 디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디멘옥사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로쿠아존, 플루르비프로펜, 포스포살, 젠티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네티드, 레페타민, 레보르파놀, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살아민, 메타조신, 메타돈 히드로클로라이드, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 히드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록사캄, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로쿠아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨, 메틸술페이트, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 o-아세트산, 살리실술푸르산, 살살트, 살베린, 시메트리드, 소디움 살리실레이트, 수펜타닐, 술파살라진, 술린닥, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로페신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락 중에서 선택된 1종 이상의 화합물을 사용함을 포함한다(문헌[The Merck Index, 12th Edition(1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index]에서 "진통제", "소염제" 및 "해열제"라는 제목의 목록을 참고).
특히 바람직한 병용투여법은 본 발명의 조성물, 예를 들면 본 발명의 발데콕시브 조성물과 함께, 오피오이드 화합물, 더욱 구체적으로는 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 이들의 유도체인 오피오이드 화합물을 사용함을 포함한다.
발데콕시브와 함께 병용투여되는 화합물을 발데콕시브와는 별도로 배합하거나 본 발명의 조성물내에서 발데콕시브와 공동으로 배합할 수 있다. 발데콕시브가 제 2의 약물(예를 들면 오피오이드 약물)과 공동으로 배합되는 경우, 제 2의 약물을 속성 방출형, 고속-약물작용개시형, 서방출형 또는 이중-방출형(dual-release)으로서 배합할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 특히 시클로옥시게나제-2 매개된 질환이 두통 또는 편두통인 경우, 발데콕시브 조성물을 혈관조절제, 바람직하게는 혈관조절 효과를 갖는 크산틴 유도체, 더욱 바람직하게는 알킬크산틴 화합물과 함께 병용투여한다.
본원에서 제공되는 발데콕시브 조성물과 함께 알킬크산틴 화합물을 투여하는 병용투여법은, 알킬크산틴이 혈관조절제인지 아닌지, 그리고 병용투여제제의 치료효과가 혈관조절 효과에 어느 정도로 기여하는지 아닌지에 상관없이, 본 발명의 실시양태에 포함된다. 본원에서 "알킬크산틴"이란 1개 이상의 C1-4 알킬(바람직하게는 메틸) 치환체를 갖는 크산틴 유도체 및 이러한 크산틴 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 카페인, 테오브로민 및 테오필린을 포함하는 디메틸크산틴 및 트리메틸크산틴이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 알킬크산틴 화합물은 카페인이다.
발데콕시브 및 혈관조절제 또는 알킬크산틴의 총 투여량 및 상대적 투여량은 두통 또는 편두통과 관련된 통증의 경감에 치료적 및/또는 예방적으로 효과적이도록 선택된다. 적합한 투여량은 통증의 중증도 및 선택된 특정 혈관조절제 또는 알킬크산틴에 따라 달라질 것이다. 예를 들면 발데콕시브와 카페인의 병용투여법에서, 전형적으로 발데콕시브는 약 1 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 ㎎의 1일 투여량으로 투여되고, 카페인은 약 1 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 10 내지 약 400 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 300 ㎎의 1일 투여량으로 투여될 것이다.
병용투여법에서 혈관조절제 또는 알킬크산틴 성분을 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구적으로, 임의의 적합한 제형으로 투여할 수 있다. 혈관조절제 또는 알킬크산틴을 임의적으로는 본 발명의 성형품내에서 발데콕시브와 함께 배합할 수도 있다. 따라서 본 발명의 성형품은 임의적으로, 앞에서 명시된 투여량과 일치하는 총량 및 상대량의 발데콕시브 및 혈관조절제 또는 알킬크산틴(예를 들면 카페인)을 포함한다.
본 발명의 실시양태의 한 조성물에서 발데콕시브 및 혈관조절제 또는 알킬크산틴의 양과 관련해서, "통증을 경감하기에 효과적인 총량 및 상대량"이란 (a) 성분들이 함께 통증을 경감하기에 효과적이게 하는 양 및 (b) 각 성분이 통증-경감 효과에 기여하지 못하게 할 정도로 많은 양의 다른 성분들이 존재하지 않거나 존재하지 않았을 경우, 각 성분들이 통증-경감 효과에 기여하거나 할 수 있게 하는 양이다.
다음 실시예는 본 발명의 양태를 예시하지만, 본 발명을 제한하는 것으로 생각해서는 안 된다.
실시예 1
다음 공정에 따라 발데콕시브 고속-용해 정제(배치 A, 이하 고속-용해 A라고 함)를 제조하였다. 말토스(28.03g) 및 만니톨(367.6g)을, 가열(70℃) 및 교반되는 제 1 용기내 물에 용해시켰다. 발데콕시브(46.25g)를 상기 말토스/만니톨 용액에 분산시키고, 실버슨(Silverson) 균질화기를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 소디움 라우릴 술페이트(SLS)를, 약하게 교반되는 제 2 용기내 물에 용해시켜, 습윤제 용액을 제조하였다. 이 습윤제 용액을 제 1 용기에 첨가하여 분무가능한 용액을 제조하였다. 이 분무가능한 용액을, 다음 조건에서 니로 래보러토리 모바일 마이너 스프레이 드라이어를 사용하여 건조분무함으로써, 건조 과립을 형성하였다: 분무속도: 32g/분; 입구 공정 기체 유량: 2.8mbar: 시스템 압력: 1.6mbar; 입구 공정 기체압: 20mbar; 분무압 1.6bar; %분무 유량: 57; 입구 온도: 160℃; 출구 온도: 약 55℃; 분무 공기 가열기 온도: 287℃.
스테아르산마그네슘(1g), 스테아르산(3g), 아세술팜 K(1g) 및 박하향(1g)을 폴리에틸렌 백에 넣고 격렬하게 혼합하여 혼합물을 만들었다. 이어서 이 혼합물을 위에서 제조된 건조 과립으로, 건조 과립 200g이 첨가될 때까지, 기하비례적으로 희석하였다. 이어서 정제화 블렌드 400㎎을 개별적으로 압축하여 중간 경도가 1.5kp인 정제를 형성함으로써, 정제를 제조하였다. 이 정제를 25℃의 온도 및 80%의 상대습도로 유지되는 챔버에 1시간 동안 넣어 두고, 40℃의 온도 및 30%의 상대습도로 유지되는 챔버에 1시간 동안 넣어 두었다. 고속-용해 A의 조성(중량%)을 표 1에 명시하였다.
고속-용해 A의 조성
조성 양
발데콕시브 10
말토스 6.06
만니톨 79.48
SLS 1.45
스테아르산마그네슘 0.5
스테아르산 1.5
아세술팜 K 0.5
박하향 0.5
실시예 2
비글 개에서의 발데콕시브 고속-용해 A의 약동학적 성질을 결정하기 위해서 다음 연구를 수행하였다. 발데콕시브 고속-용해 A를 4마리의 개에게 각각 투여하였다. 투여 전, 경구 투여 후 30분, 1시간, 1시간 30분, 2시간, 2시간 30분, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 정맥혈을 채혈하였다. 혈액을 3000G에서 원심분리함으로써 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 샘플을 분석 전까지 -20℃에서 저장하였다. 혈장중 발데콕시브 농도를 HPLC 분석법으로 결정하였다. 그 결과를 표 2에 명시하였다.
개에서의 발데콕시브 고속-용해 A의 약동학적 성질
변수 고속-용해 A
Cmax(ng/㎖) 8800
AUC(h*ng/㎖) 2710
Tmax(h) 1.4
실시예 3
다음 공정에 따라 발데콕시브 고속-용해 정제(배치 B, 이하 고속-용해 B라고 함)를 제조하였다. 말토스(0.158㎏) 및 만니톨(2.047㎏)을 물(14.167㎏)에 용해시키면서 혼합하여 용액을 형성하였다. 이 용액에 소디움 라우릴 술페이트(0.037㎏)를 첨가하고 이것이 용해될 때까지 혼합하였다. 이 용액에 발데콕시브(0.258㎏)를 분산시키고, 실버슨 균질화기를 사용하여 약 5000RPM에서 15분 동안 균질화하여 슬러리를 형성하였다. 이어서 이 슬러리를 통상적인 선박용 임펠러(marine-type impeller)로 약 300RPM에서 약 2시간 동안 혼합하였다. 이 슬러리를, 다음 조건에서 니로 래보러토리 모바일 마이너 스프레이 드라이어를 사용하여 건조분무함으로써, 건조 과립을 형성하였다: 분무속도: 30g/분; 입구 공정 기체 유량: 40㎜H2O: 챔버 압력: -100㎜H2O: 유체 분무압: 1.0bar: %분무 유량: 70; 입구 공기 온도: 175℃; 출구 공기 온도: 약 90℃. 총 이론적 수율은 2.500㎏이었다. 상기 공정을 동일하게 2회 수행하여, 분무건조 과립 로트 A(1414.3g) 및 로트 B(1971.9g)를 얻었다.
분무 건조 과립 로트 A와 로트 B를 체로 거르고, 체로 걸러진 과립들을 박하향(17.5g) 및 아세술팜 K(17.5g)과 함께 V-블렌더에서 15분 동안 건식 블렌딩하여 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물에 스테아르산마그네슘(17.5g), 미소화된 스테아르산(52.5g) 및 콜로이드성 이산화규소(8.8g)를 첨가하고, 추가로 혼합하여 정제화 블렌드를 만들었다. 이 정제화 블렌드를 1.5kp의 목표 경도 및 391.58㎎의 목표 중량으로 압축하여, 정제를 제조하였다. 압축 후, 정제를 25℃의 온도, 80%의 상대습도 및 75CFM의 공기 유량으로 유지되는 IBC 습기 처리 챔버(17ℓ)에 1시간 동안 넣어 두고, 40℃의 온도, 30%의 상대습도 및 75CFM의 공기 유량으로 유지되는 챔버에 1시간 동안 넣어 두었다. 고속-용해 B의 조성(㎎/정제)을 표 3에 명시하였다.
고속-용해 B의 조성
성분 양(㎎)
과립 로트 A 158.22
과립 로트 B 220.61
스테아르산마그네슘 NF 1.96
스테아르산 NF(미소화) 5.87
콜로이드성 이산화규소 1.00
아세술팜 K 1.96
박하향 1.96
총합 391.58
실시예 4
실시예 3의 고속-용해 B 및 시판 40㎎ 벡스트라(Bextra, 등록상표) 정제의 시험관내 용해 프로필을, 1% 소디움 라우릴 술페이트 용액 1000㎖ 및 USP 타입 II 장치를 사용하여 결정하였다. 데이타를 표 4에 명시하였다. 고속-용해 B는 매우 빠르게 용해되어서, 이 분석에서 모든 발데콕시브가 15분 이내에 용해되었다.
용해된 발데콕시브의 양(중량%)
시간(분) 고속-용해 B 벡스트라 정제
15 101 62
30 101 79
45 100 88
60 101 93
실시예 5
실시예 3의 고속-용해 B를 25명의 인간 환자에게 각각 투여하였다. 경구 생체내이용효율 변수들을 결정하고, 이것을 시판 40㎎ 벡스트라 정제의 것과 비교하였다. 데이타를 표 5에 명시하였다.
인간 환자에서의 고속-용해 B와 40㎎ 벡스트라 정제의 경구 생체내이용효율
변수 고속-용해 B 벡스트라 정제
Tmax(hr) 3.22 3.3
Cmax(ng/㎖) 580 468
AUC(ng/㎖)/hr 6833 6126
상기 데이타를 보면, 고속-용해 B는 인간 환자에게 투여될 때 매우 우수한 생체내이용효율을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 6
실시예 3의 고속-용해 B를 다음 절차에 따라 맛 평가시험하였다. 4 내지 5명의 전문 감각 평가원을 선정하고, 각 평가원에게 고속-용해 정제를 주어 자신의 혀 위에 정제를 올려 놓게 하였다. 평가원들은 정제를 씹지 않고 자신의 입 천장에 대고 부드럽게 굴리고, 동시에 감각 정보 및 붕해 완결 시간을 기록하였다. 감각 정보는 향 품질, 쓴맛, 충만감, 질감, 식감 및 뒷맛과 같은, 각 정제와 관련된 감각수용성을 포함한다. 이러한 각 항목들을, 체리향, 딸기향, 오렌지향, 박하향 또는 양 박하향 중 하나를 포함하는 비교용 발데콕시브 고속-용해 정제, 및 상이한 활성 성분을 포함하는 고속-용해 정제와 비교해서, 다른 시판 용해 제품과의 지각 차이를 표현하는 1 내지 5의 척도 단위에 따라 정의하였다.
정제가 완전히 붕해된 후, 평가원들은 30분 동안의 뒷맛을 기록하였다. 각 정제를 동일한 방법으로 3회 평가하고, 모든 샘플들을 평가원에 제시하기 위해 코드화하였다. 고속-용해 B는 평균 붕해 시간이 23.6초였다. 전반적으로, 발데콕시브 고속-용해 B는 허용가능한 향 품질(데이타를 명시하지 않음) 및 붕해 시간을 나타내었다.

Claims (30)

  1. (a) 치료효과량의 입자상 발데콕시브 및 (b) 중량 기준으로 약 50 내지 약 99 %의 총량으로서 존재하는, 구강내에서 빠르게 용해되며 발데콕시브 입자와 긴밀하게 조합되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 구강내 고속-용해 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 탄수화물인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 당류인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 말토스, 말티톨, 소르비톨, 락토스 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 중량 기준으로 약 50 내지 약 90 %의 총량으로서 존재하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 높은 성형성의 당류와 낮은 성형성의 당류를 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 낮은 성형성의 당류에 대한 높은 성형성의 당류의 중량비가, 낮은 성형성의 당류 100 부당 높은 성형성의 당류 약 2 내지 약 20 부인 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 낮은 성형성의 당류에 대한 높은 성형성의 당류의 중량비가, 낮은 성형성의 당류 100 부당 높은 성형성의 당류 약 5 내지 약 7.5 부인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 약 1 내지 약 10 kp의 경도를 갖는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 발데콕시브가 약 5 내지 약 50 ㎎의 양으로 존재하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 미국약전 24의 시험관내 붕해 시험 701번에 적용되었을 때, 약 300 초 미만의 붕해 시간을 나타내는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 미국약전 24의 시험관내 붕해 시험 701번에 적용되었을 때, 약 100 초 미만의 붕해 시간을 나타내는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 인간 환자의 구강에 놓인 후 약 60 초 이내에 붕해되는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 인간 환자의 구강에 놓인 후 약 30 초 이내에 붕해되는 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 감각수용적으로 허용가능한 조성물.
  16. 입자 형태의 발데콕시브를 제공하는 단계;
    구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를, 공정이 완결되었을 때 부형제가 총 정제 중량의 약 50 내지 약 99 %를 차지하도록 하는 총량으로서, 용기에 담긴 물에 용해시키는 단계;
    상기 물에 발데콕시브를 분산시키는 단계(용해 단계와 분산 단계를 임의의 순서대로 또는 동시에 수행하여 분무가능한 액체를 얻음);
    분무가능한 액체를 분무건조하여 정제화 블렌드를 형성하는 단계; 및
    정제화 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 구강내 붕해 발데콕시브 정제 조성물의 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 용해 및/또는 분산 단계를 수행하기 전, 그와 동시에 또는 후에, 그러나 상기 분무건조 단계를 수행하기 전에, 물이 담긴 용기를 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 분산 및/또는 용해 단계를 수행하기 전, 그와 동시에 또는 후에, 그러나 상기 분무건조 단계를 수행하기 전에, 습윤제를 물에 용해시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 분산 및/또는 용해 단계를 수행하기 전, 그와 동시에 또는 후에, 그러나 상기 분무건조 단계를 수행하기 전에, 습윤제의 수용액을 물에 용해시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 탄수화물인 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 당류인 방법.
  22. 제 16 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 말토스, 말티톨, 소르비톨, 락토스 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  23. 제 16 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를, 공정이 완결되었을 때 부형제가 총 정제 중량의 약 50 내지 약 95 %를 차지하도록 하는 총량으로서 용해시키는 방법.
  24. 제 16 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를, 공정이 완결되었을 때 부형제가 총 정제 중량의 약 50 내지 약 90 %를 차지하도록 하는 총량으로서 용해시키는 방법.
  25. 제 16 항에 있어서, 구강내에서 빠르게 용해되는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 높은 성형성의 당류와 낮은 성형성의 당류를 포함하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 낮은 성형성의 당류에 대한 높은 성형성의 당류의 중량비가, 낮은 성형성의 당류 100 부당 높은 성형성의 당류 약 2 내지 약 20 부인 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 낮은 성형성의 당류에 대한 높은 성형성의 당류의 중량비가, 낮은 성형성의 당류 100 부당 높은 성형성의 당류 약 5 내지 약 7.5 부인 방법.
  28. 제 16 항의 방법에 의해 제조된 구강내 붕해 발데콕시브 정제 조성물.
  29. 제 1 항의 정제를 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 억제 약물을 사용하여 치료되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 제 28 항의 조성물을 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 억제 약물을 사용하여 치료되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
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