CN102988318A - 口腔速崩片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种口腔速崩片，其特征在于：所述片剂可通过常规的片剂生产设备来制备，并且具有令人满意的适于实际应用的硬度，并且(例如)潮湿等因素难以引起该片剂性质的改变（即，片剂硬度降低以及在口腔中崩解时间延长）。所述口腔速崩片的硬度为40N或更高，在口腔中可在60秒以内崩解，并且该片剂通过压缩成型以下成分的混合物而制备：(a)活性成分，(b)具有良好水润湿性的赋形剂，(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物，以及(d)崩解剂。

Description

口腔速崩片及其制备方法
本申请是申请日为2009年11月25日、申请号为200980147342.3、发明名称为“口腔速崩片及其制备方法”的申请的分案申请。
技术领域
本发明可通过常规片剂生产设备来制备，并且本发明涉及在制备、分配和配制等各步骤中具有实用的制剂强度、并且在口腔中具有快速崩解性质的新型口腔速崩片，以及该新型口腔速崩片的制备方法。
背景技术
通常，在医疗过程中，口腔速崩片在罹患帕金森病、阿尔茨海默病或吞咽困难的病人中以及术后难以起身的病人中高度所需。目前，包括通过冷冻干燥法制备的制剂在内的多种口腔速崩片已开发上市，然而考虑生产成本等，在不需任何特殊制剂成分或生产设备的情况下可在常规设备中制备的口腔速崩片的研发目前已成为主流。
口腔速崩片需要显示出在口腔中快速崩解的性质，并且需要具有足够的物理强度（即硬度），以使其在制备、分配、配制等各步骤中以及在从泡罩包装取出片剂的处理过程中不被损坏。考虑服用的舒适性，这些片剂通常含有清凉的糖醇（包括甘露醇、赤藓糖醇）作为赋形剂。例如，WO97/047287小册子（专利文献1）公开了通过压缩成型以下混合物而制得的口腔速崩片，该混合物包括平均粒度小于或等于30μm的糖醇或糖、活性成分和崩解剂。然而，该发明具有以下缺点：用作制剂成分的微粉化甘露醇导致压片缺陷，例如粘附于压模和冲头上，并降低了压片用混合物的流动性。
专利文献JP-A-2006-70046（专利文献2）公开了通过压缩成型以下混合物而制得的口腔速崩片，该混合物包括平均粒度为30μm至300μm的糖醇或糖、活性成分、崩解剂和纤维素；专利文献JP-A-2000-119175（专利文献3）公开了通过压缩成型以下混合物而制得的口腔速崩片，该混合物包括活性成分、结晶纤维素、乳糖、琼脂粉以及低取代羟丙基纤维素或羟丙基淀粉。这些片剂具有以下缺点：例如，由于片剂中含有相对较多的水不溶性成分，使得在服用时舌头有不好的感觉。
专利文献JP-A-2000-44490（专利文献4）公开了这样的口腔速崩片，其中将在美国药典（USP/NF）中所描述的C型甲基丙烯酸共聚物作为崩解剂或崩解助剂进行配料。然而，该片剂通常通过直接压片法来制备，并且其中所使用的聚合物被限定为C型甲基丙烯酸共聚物（
Figure BDA00002529424900021
L100-55或L30D-55）。
专利文献JP-A-2004-315483（专利文献5）和专利文献JP-A-2006-199632（专利文献6）公开了通过压缩成型以下颗粒物而制得的口腔速崩片，该颗粒物包括含有糖或糖醇以及水不溶性亲水性成分的混合物。在这些片剂中，将海藻糖、乳糖或甘露醇（或它们的混合物）作为赋形剂进行配混，将淀粉、含有淀粉的谷粉、微粒硅酸酐、羟丙基淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮（或它们的混合物）作为水不溶性亲水性成分进行配混。然而，这些发明具有以下缺点：由于水不溶性亲水性成分的吸湿性高，因此在储存过程中片剂的硬度倾向于降低。实际上，专利文献5公开的测试结果显示，在加湿储存条件下（25℃/75%RH），片剂硬度降低至约1/2。
第二届PLCM研讨会报告摘要，第27页（非专利文献1）公开了通过将水不溶性物质Kollicoat SR30D（其为乙酸乙烯酯的水性分散体）喷洒到甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物上进行喷雾造粒而制得的颗粒，其中甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物是适用于通过直接压片法来制备口腔速崩片的赋形剂。然而，除KollicoatSR30D以外，该PLCM研讨会报告摘要没有公开任何其它水不溶性物质。
最近，在配药房中通常采用自动片剂包装机将多种固体制剂包装成一个单位。这种单剂量包装具有以下优点：可以避免病人误服药品，并且可提高用药依从性。另一方面，在采用自动片剂包装机包装的单剂量包装中，已要求制剂具有足够的硬度，以使其在包装作业过程中不会被损坏。在这方面，还报道了这样的口腔速崩片，其中当片剂硬度（kg）除以片剂重量（mg）的值大于或等于0.022时，口腔速崩片可以通过自动片剂包装机作业（非专利文献2：PHARM TECHJAPAN Vol.22 No.3(2006)）。
由于在将制剂从泡罩包装取出到包装成单剂量这给定的一段时间中，上述单剂量包装导致制剂暴露在空气中，因此由吸湿性引起的制剂性质变化等成为人们所担忧的问题。同时，与泡罩包装相比，包装成单剂量后的包装材料没有那么好的排水性，因此对于吸湿性制剂来说，服用前制剂性质的严重劣化（特别是片剂硬度）也成为人们所担忧的问题。因此，已经需要口腔速崩片具有以下性质：在将制剂从泡罩包装取出后的给定一段时间内（即，在单剂量包装操作期间以及从包装成单剂量到服用这一段给定时间），制剂性质（即，在口腔中的快速崩解性质和硬度）可以基本保持不变。
在这种情况下，需要开发这样的口腔速崩片：其可以采用常规的片剂生产设备来制备，并且其制剂性质（即片剂硬度及在口腔中的快速崩解性质）可以在生产、分配和配制等各步骤中基本保持不变。
[专利文献1]：WO97/047287小册子
[专利文献2]：JP-A-2006-70046
[专利文献3]：JP-A-2000-119175
[专利文献4]：JP-A-2000-44490
[专利文献5]：JP-A-2004-315483
[专利文献6]：JP-A-2006-199632
[非专利文献1]：第二届PLCM研讨会报告摘要(Kouen Youshi)，
第27页
[非专利文献2]：PHARM TECH JAPAN Vol.22 No.3(2006)
发明内容
[本发明要解决的问题]
根据为解决这些问题而进行的广泛研究，本发明人发现，可通过将具有良好的水润湿性的赋形剂（包括糖醇），与具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物作为制剂成分进行混合来获得口腔速崩片，该口腔速崩片可以采用常规的片剂生产设备来制备，具有实用的足够硬度，并且具有以下特点：所述片剂基本不会发生由湿气等因素引起的性质改变（即，片剂硬度降低以及片剂在口腔中崩解的时间延长）。由此，本发明人完成了本发明。
[解决问题的手段]
本发明涉及：
（1）一种口腔速崩片，该口腔速崩片通过压缩成型以下混合物而制备，所述混合物包含：(a)活性成分；(b)具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物；以及(d)崩解剂；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内；
（2）上述（1）所述的口腔速崩片，其中，具有良好水润湿性的赋形剂为选自由以下物质组成的组中的一种或多种糖醇：甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇；并且具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物为选自由以下物质组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物；
（3）上述（1）或（2）所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的片剂中，具有良好水润湿性的赋形剂的含量为30重量份至95重量份；具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份；并且崩解剂的含量为1重量份至15重量份；
（4）上述（3）所述的口腔速崩片，其中片剂强度为100N/cm2至300N/cm2；
（5）上述（3）所述的口腔速崩片，其中片剂强度为110N/cm2至300N/cm2；
（6）上述（3）的所述口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2；
（7）上述（4）、（5）或（6）中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至45秒；
（8）上述（4）、（5）或（6）中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至30秒；
（9）上述（4）、（5）或（6）中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至20秒；
（10）上述（4）、（5）或（6）中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.2N/mg或更高；
（11）上述（4）、（5）或（6）中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.3N/mg或更高；
（12）上述（4）、（5）或（6）中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇或阿伐那非（avanaphil）；
（13）上述（12）所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为0.1重量份至70重量份；
（14）上述（12）所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为0.5重量份至20重量份；
（15）上述（12）所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为1重量份至15重量份；
（16）上述（12）所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为1重量份至10重量份；
（17）上述（12）所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为别嘌呤醇或阿伐那非，并且相对于100重量份的片剂，所述活性成分的含量为10重量份至50重量份；
（18）一种口腔速崩片，所述口腔速崩片通过压缩成型以下成分的混合物而制备，所述混合物包含：(a)活性成分，该活性成分选自由麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇和阿伐那非组成的组；(b)一种或多种赋形剂，该赋形剂选自由甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组；(c)一种或多种水不溶性聚合物，该水不溶性聚合物选自由醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物组成的组；(d)一种或多种崩解剂，该崩解剂选自由羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮组成的组；以及(e)润滑剂，其中所述混合物可包含选自由粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和香料组成的组中的一种或多种添加剂；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内；
（19）上述（18）所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的片剂中，赋形剂的含量为30重量份至95重量份，水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份，崩解剂的含量为1重量份至15重量份，并且润滑剂的含量为0.01重量份至3重量份；
（20）上述（19）所述的口腔速崩片，其中片剂强度为100N/cm2至300N/cm2；
（21）上述（19）所述的口腔速崩片，其中片剂强度为110N/cm2至300N/cm2；
（22）上述（19）所述的口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2；
（23）上述（20）、（21）或（22）中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至45秒；
（24）上述（20）、（21）或（22）中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至30秒；
（25）上述（20）、（21）或（22）中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至20秒；
（26）上述（20）、（21）或（22）中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.2N/mg或更高；
（27）上述（20）、（21）或（22）中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.3N/mg或更高；
（28）上述（20）、（21）或（22）中任意一项所述的口腔速崩片，其中赋形剂为甘露醇，并且水不溶性共聚物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或羧甲基乙基纤维素；
（29）一种制备在口腔中的崩解时间在60秒以内的口腔速崩片的方法，所述方法包括以下步骤：i)制备包含以下成分的混合物：(a)活性成分；(b)具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物；以及(d)崩解剂，其中该混合物可包含选自由润滑剂、粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和香料组成的组中的一种或多种添加剂，之后ii)对上述i)中所得的混合物进行压缩成型；
（30）上述（29）所述的方法，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇或阿伐那非；具有良好水润湿性的赋形剂为甘露醇、赤藓糖醇或木糖醇；具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物为选自由以下物质组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和氨基甲基丙烯酸酯共聚物；并且崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；
（31）上述（30）所述的方法，其中口腔速崩片的片剂强度为100N/cm2至300N/cm2；
（32）上述（1）或（18）所述的口腔速崩片，其中直径为5mm至10mm，重量为100mg至300mg，且硬度为15N至90N。
最佳实施方式
本发明中所采用的活性成分包括任何可口服的药品，典型的活性成分包括：维生素（包括维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素C、维生素D和维生素E）、解热镇痛消炎药（包括阿司匹林、乙水杨胺、醋氨酚、布洛芬）、抗精神病药（包括氯丙嗪、利血平）、中枢神经系统用药（包括他替瑞林水合物）、抗抑郁药（包括丙米嗪）、催眠镇静药（包括地西泮、硝西泮、夸西泮）、镇痉药（包括氢溴酸东莨菪碱）、脑代谢改进剂（包括盐酸甲氯酚酯）、脑循环改善药（包括长春西汀、麦角溴烟酯）、抗癫痫药（包括苯妥英、卡马西平、丙戊酸钠）、拟交感神经药（包括盐酸异丙肾上腺素）、抗溃疡药（包括奥美拉唑、兰索拉唑、法莫替丁、西咪替丁）、支气管扩张药（包括茶碱、盐酸曲托喹酚）、镇咳药（包括双噻哌啶）、抗变态反应药（包括塞曲司特、吡嘧司特钾）、抗组胺药（包括盐酸苯海拉明）、强心药（包括咖啡因）、抗心律不齐药（包括盐酸普萘洛尔）、利尿药（包括双氢氯噻嗪）、抗高血压药（包括钙拮抗剂，例如盐酸地尔硫卓、氨氯地平或硝苯地平；ACE抑制剂，例如盐酸咪达普利、盐酸喹那普利或依那普利；血管紧缩素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦酯或氯沙坦钾；β受体阻断剂，例如盐酸倍他洛尔或富马酸比索洛尔）、冠状血管扩张药（包括盐酸维拉帕米）、末梢血管扩张药（包括桂利嗪）、抗高血脂症药（包括HMG-CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀、氟伐他汀钠、西立伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀钙）、抗糖尿病药（包括甲苯磺丁脲、伏格列波糖、格列本脲）、抗高尿酸血症药（包括别嘌呤醇）、勃起功能障碍治疗剂（包括PDE5抑制剂，例如枸橼酸西地那非、伐地那非（baldenafil）、阿伐那非或他达那非）、抗风湿药（包括氨甲蝶呤），但活性成分并不限于此。其中，特别优选盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、麦角溴烟酯、他替瑞林水合物、阿伐那非或别嘌呤醇。
活性成分的剂量根据活性成分的类型来确定，相对于100重量份的片剂，其含量通常为0.1重量份至70重量份，优选0.5重量份至50重量份，更优选1重量份至30重量份，但不限于此。更具体而言，片剂中各活性成分的含量优选根据用量与用法来确定，以使得每片中含有治疗有效量的活性成分。例如，当活性成分为盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、麦角溴烟酯或他替瑞林水合物时，相对于100重量份的片剂，活性成分的剂量可为0.1重量份至70重量份，优选为0.5重量份至20重量份，更优选为1重量份至15重量份，尤其优选为1重量份至10重量份。当活性成分为阿伐那非或别嘌呤醇时，相对于100重量份的片剂，活性成分的剂量可为10重量份至50重量份，优选为10重量份至40重量份，更优选为10重量份至30重量份。
在本发明中，“具有良好水润湿性”的赋形剂的定义如下。具体地，若依照下述实验例1中的方法测定片剂在水中的润湿时间在300秒以内，则所述赋形剂为“具有良好水润湿性”的赋形剂，其中所述片剂是使用直径为10mm的平冲头在1000kg的压片压力下对赋形剂进行压缩成型而获得的。
具有良好水润湿性的赋形剂包括选自由（例如）甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组中的一种或多种糖或糖醇。其中，优选甘露醇。赋形剂的平均粒度通常为0.1μm至500μm，优选为0.5μm至300μm，尤其优选为1μm至100μm，但不限于此。上述赋形剂可单独地、或者以两种或更多种上述赋形剂的组合形式包含在本发明的口腔速崩片中。相对于100重量份的片剂，赋形剂的含量可以为30重量份至95重量份，优选为40重量份至95重量份。
在本发明中，“具有良好可压缩成型性”且“基本不会引起赋形剂的水润湿性降低”的水不溶性聚合物是指具有如下述（1）和（2）限定的性质的水不溶性聚合物。
（1）向包含97重量份的赋形剂和3重量份的水不溶性聚合物的混合物中加入5重量份的乙醇水溶液（80%W/W），将该混合物捏合，随后干燥以得到颗粒。将所得颗粒（300mg）压缩成型（直径为10mm的平冲头，压片压力：1000kg）以得到模压形式（即片剂）。当与仅通过压缩成型相同的赋形剂而相似地获得的模压形式相比，该模压形式具有三倍或更多倍的硬度时，所述水不溶性聚合物为“具有良好可压缩成型性”的水不溶性聚合物。
（2）若依照下述实验例1中的方法，测得通过上述（1）所制得的包含赋形剂和水不溶性聚合物的片剂在水中的润湿时间在300秒以内，则所述水不溶性聚合物为“基本不会引起赋形剂的水润湿性降低”的水不溶性聚合物。
具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物没有任何限制，可以是任何具有所述性质的聚合物，包括肠溶聚合物，例如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（如HPMC-AS/Shin-Etsu Chemical有限公司）、乙基纤维素（如
Figure BDA00002529424900101
/陶氏化学公司）、甲基丙烯酸共聚物L（如EudragitL/Roehm）、甲基丙烯酸共聚物S（如Eudragit S/Roehm）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（如HP-50/Shin-Etsu Chemical有限公司）或羧甲基乙基纤维素（如CMEC/Sanyo Chemical Industries有限公司）或氨基甲基丙烯酸酯共聚物（如Eudragit RS或RL/Roehm）。其中，优选醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。水不溶性聚合物的平均粒度没有任何限制，通常为0.1μm至500μm，优选为0.5μm至300μm，特别优选为1μm至100μm。
上述水不溶性聚合物可单独、或以两种或更多种上述水不溶性聚合物的组合形式包含在本发明的口腔速崩片中。相对于100重量份的片剂，水不溶性聚合物的含量可以为1重量份至10重量份，优选为3重量份至10重量份。
崩解剂包括纤维素（例如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或结晶纤维素），淀粉（例如玉米淀粉、预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠），交联聚乙烯吡咯烷酮等。相对于100重量份的片剂，崩解剂的含量通常为1重量份至15重量份，优选为3重量份至10重量份。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石、聚乙二醇等。相对于100重量份的片剂，润滑剂的含量可以为0.01重量份至3重量份，优选为0.01重量份至2重量份，更优选为0.01重量份至1重量份。
除上述成分之外，根据配混目的，本发明的口腔速崩片可任选地包含适量的其它添加剂。这些添加剂包括粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和香料等。粘合剂包括藻酸钠、明胶、糊精、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。增塑剂包括柠檬酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇等。包衣剂包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。抗絮凝剂包括滑石、硬脂酸钙等。增溶剂包括蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等。甜味剂包括阿司帕坦、糖精、甘草酸二钾、甜叶菊等。酸化剂（有机酸）包括柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、富马酸等。调味剂包括1-薄荷醇、氯化钠、安赛蜜、三氯蔗糖等。pH调节剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐等。助溶剂包括环糊精、精氨酸、赖氨酸、三氨基甲烷等。着色剂包括三氧化二铁黄、三氧化二铁、叶绿酸铜钠等。香料包括橙油、柠檬油、薄荷油、桉树油等。
本发明的口腔速崩片可依照片剂生产中的常规方法来制备，例如，可通过以下步骤来制备：i)制备包含下列成分的混合物：(a)活性成分；(b)具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物；以及(d)崩解剂，其中该混合物可包含选自由润滑剂、粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和香料组成的组中的一种或多种添加剂，之后ii)对在上述i)中所得的混合物进行压缩成型。
以上成分(a)至(d)中的每一种与其它添加剂的混合物可通过按顺序混合各成分的粉末而获得。该混合物还可利用常规造粒法通过对任意成分（如赋形剂和水不溶性聚合物，或活性成分、赋形剂和水不溶性聚合物）进行造粒，以将所得颗粒与其余成分（即添加剂，如崩解剂、润滑剂、甜味剂、酸化剂）混合而获得。成分(a)至(d)中的每一种或其它添加剂可以任选地采用水溶性或水不溶性成膜聚合物等通过常规方法来进行预包衣。
混合以上成分的工艺可依照常规方法使用以下设备来进行：双锥形搅拌机（例如双锥形混合器/由Yashimakakoki有限公司制造）、流化床造粒机（multiplex/由Powrex Corporation制造，SPIR-A-FLOW/由FREUND CORPORATION制造）、高速混合造粒机（高速混合器/由Fukae Powtec.制造，立式造粒机/由Powrex Corporation制造）、振动筛（振动筛/由Maldalton有限公司制造）等，但混合工艺不限于此。
作为对上述成分进行造粒的工艺，例如可以采用干法造粒、湿法造粒等。在干法造粒中，可使用辊式碾压机、辊式造粒机等对上述成分(a)至(d)的粉状混合物进行造粒以得到所需颗粒。在湿法造粒中，可以采用流化床造粒机、高速混合造粒机等，在流动的情况下将水不溶性聚合物(c)的溶液（例如乙醇溶液、乙醇/水溶液）或水性分散液借助于喷雾等加入到活性成分(a)和赋形剂(d)的粉状混合物中来进行造粒，之后可以将所得颗粒干燥以得到适合后续压缩成型的所需颗粒。
如果需要，可以在进行压缩成型之前，将通过这种方法制得的造粒颗粒与各种添加剂（例如选自由崩解剂、润滑剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和香料组成的组中的一种或多种添加剂）混合。
可以使用常规压片机（例如单冲式压片机、旋转式压片机等）将通过这种方法制得的成分(a)至(d)的混合物进行压缩成型。压片压力可以根据片剂的目标性质（包括硬度）而任选采用，通常可为10kg/冲至5000kg/冲，优选为约20kg/冲至4000kg/冲，特别优选为约100kg/冲至2000kg/冲。在压缩成型过程中，可以采用以下工艺来防止粘着之类的压片失败：交替地进行将上述成分(a)至(d)的混合物进行压片以及将润滑剂和流化剂的混合物进行压片（专利文献JP-10-298061A）；向压片冲头喷洒润滑剂粉末以进行压缩成型（专利文献JP-48-20103）。制备本发明口腔速崩片的一个详细实施方案如下所示。具体地，本发明的口腔速崩片例如可以通过以下步骤来制备：
A)向活性成分(a)和具有良好水润湿性的赋形剂(b)的混合物中，加入具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物(c)的溶液（例如乙醇/水溶液等）或水性分散液，以进行造粒并干燥该颗粒，之后将所得颗粒与崩解剂和（如有需要）其它任何添加剂（包括润滑剂、甜味剂、酸化剂（例如有机酸））混合，并将该混合物压缩成型，或者
B)向具有良好可压缩成型性和良好水润湿性的赋形剂(b)中，加入具有良好可压缩成型性且基本不会引起赋形剂水润湿性降低的水不溶性聚合物(c)的溶液（例如乙醇/水溶液等）或水性分散液，以进行造粒并干燥该颗粒，之后将所得颗粒与活性成分(a)、崩解剂、以及（如有需要）其它任何添加剂（包括润滑剂、甜味剂、酸化剂（例如有机酸））混合，并将该混合物压缩成型。在上述制备过程中，可以任选地用成膜聚合物（例如乙基纤维素等）对活性成分或其它添加剂包衣。
可以将按照该方法制得的本发明口腔速崩片制成圆形、椭圆形、胶囊、环形等多种形状，但不限于此。
用片剂硬度计测定的本发明口腔速崩片的优选片剂硬度根据形状、大小、重量等因素而变化，例如，直径为5mm至10mm的圆形片剂（重量为100mg至300mg）的片剂硬度通常为15N至90N，优选为20N至90N，更优选为40N至90N，进一步更优选为50N至90N。本发明口腔速崩片的片剂强度（即，片剂硬度与片剂破裂区域的比值）通常为100N/cm2或更大，优选为110N/cm2至300N/cm2，更优选为120N/cm2至300N/cm2。
本发明的片剂在口腔中的崩解时间取决于其形状和厚度，崩解时间通常在60秒以内（5至60秒），优选为5至45秒，更优选为5至35秒，进一步更优选为5至30秒，特别优选为20秒以内（5至20秒）。
通过本发明，还可以容易地得到适于通过自动片剂包装机进行单剂量包装的片剂。为了减少或避免片剂在单剂量包装作业中受损，所述片剂是优选的。例如，所述片剂中硬度与片剂重量的比值为0.2N/mg或更大，优选为0.3N/mg或更大，该比值根据片剂的形状、大小、重量等因素而改变。
实施例
实验例1
使用压片分析机（Compaction Analyzer）（Kikusui Seisakusho株式会社制造，平冲头：直径10mm）在1000kg/冲的压片压力下将赋形剂（97重量份（或90重量份））和水不溶性聚合物（醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，HPMC-AS，等级：HF）（3重量份（或10重量份））的混合物（300mg）压缩成型，以得到片剂。各片剂的水润湿性（润湿时间）和硬度依照下述评价程序进行测定，此外，基于测定结果（如下表1），将赋形剂分为以下2组。
A组：当片剂包含水不溶性聚合物时具有良好的水润湿性和可压缩成型性的赋形剂，其显示出片剂润湿时间在300秒以内，并且片剂硬度超过只含赋形剂时的3倍。
B组：当片剂包含水不溶性聚合物时具有差的水润湿性或可压缩成型性的赋形剂，其显示出片剂的润湿时间大于300秒，并且片剂硬度不到只含赋形剂时的3倍。
评价程序：
a）片剂的水润湿性（润湿时间）
片剂的水润湿性（润湿时间）依照下述已知程序[Chem.Pharm.Bull.44(1)，2121-2127（1996）]来测定。具体地，将纯净水（6ml）置于称量盘中，在其上放置四开薄纸（205mm×120mm，Kim WipeS-200，由NIPPON PAPER CRECIA株式会社制造）。在纸被全部润湿以后，在其上轻置一个片剂，测定片剂完全润湿所需的润湿时间。
b）片剂硬度
片剂硬度使用片剂硬度计（由Schleuniger制造，型号：6D）来测定。测量进行三次，计算其平均值得到片剂硬度。
表1
Figure BDA00002529424900151
实验例2
向D-甘露醇（97重量份）和各种水不溶性聚合物（3重量份）的混合物中加入80%（W/W）的乙醇水溶液（5重量份）。在不锈钢容器中捏合该混合物，之后用日本药典中所记载的No.22目筛进行造粒，将所得颗粒在通风箱型干燥机中在50°C下干燥2小时，即得造粒颗粒。使用压片分析机（Kikusui Seisakusho株式会社制造）将该造粒颗粒（300mg）压缩成型（平冲头：直径10mm，压片压力：1000kg/冲），得到片剂。每片片剂的水润湿性（润湿时间）和硬度依照实验例1中的评价程序来测定。基于测定结果（如下表2），将水不溶性聚合物分为以下3组：
1组：不会引起糖醇的水润湿性降低且具有良好可压缩成型性的水不溶性聚合物，其显示出片剂的润湿时间在300秒以内，片剂硬度超过只含甘露醇时的3倍。
2组：不会引起糖醇的水润湿性降低但具有差的可压缩成型性的水不溶性聚合物，其显示出其中含有水不溶性聚合物的片剂的润湿时间在300秒以内，片剂硬度不到只含甘露醇时的3倍。
3组：引起糖醇的水润湿性降低但具有良好可压缩成型性的水不溶性聚合物，其显示出其中含有水不溶性聚合物的片剂的润湿时间超过300秒，片剂硬度超过只含甘露醇时的3倍。
表2
Figure BDA00002529424900161
实验例3
根据实施例1至3和对比例1至2，使用实验例1中的各种赋形剂以及水不溶性聚合物（HPMC-AS/HF）来制备片剂。依照实验例1中的评价程序对片剂硬度进行测定。片剂在口腔中的崩解时间以下述方法测定。
片剂在口腔中的崩解时间：
在三位健康成人男性口中各放入一片片剂，测定轻柔放入口中（即不要咀嚼或剧烈地活动舌头等）并用唾液使片剂完全崩解时的时间，以计算平均值。
结果）
每片片剂的硬度及每片片剂在口腔中的崩解时间在下表3中示出。由表3可见，采用A组的赋形剂所制得的片剂（即实施例1至3的片剂），每片的硬度均大于40N，且每片在口腔中的崩解时间为15秒至42秒，并且，作为口腔崩解制剂，每片片剂均显示出良好的性质。另一方面，采用B组中的赋形剂所制得的片剂（即比较例1至2中的片剂），每片的硬度大于50N，但每片在口腔中的崩解时间超过60秒，且每片片剂均不具有作为口腔崩解制剂的足够的实用性质。这些测试结果示出，A组的赋形剂优选适用于本发明的口腔崩解制剂。
表3
Figure BDA00002529424900171
实验例4
根据实施例1、4至12和对比例3至6，使用实验例2中的各种水不溶性聚合物以及赋形剂（D-甘露醇）来制备片剂。片剂硬度和片剂在口腔中崩解时间的对比测试结果在下表4中示出。
由表4可见，当使用1组中的水不溶性聚合物（即，不会引起糖醇的水润湿性降低，且具有良好的压缩成型性的水不溶性聚合物）时，硬度为50N至60N的片剂在口腔中的崩解时间在20秒以内，硬度为80N或更大的片剂在口腔中的崩解时间在22秒以内。这些片剂作为口腔崩解制剂显示了良好的性质。
另一方面，当使用2组中的水不溶性聚合物（即，玉米淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮）时，即使在2000kg/冲的压片压力下，也不能获得硬度为80N或更大的片剂。
此外，当使用3组中的水不溶性聚合物（即，羟丙基甲基纤维素/TC-5EW或羟丙基纤维素/HPC-SL）时，硬度约为50N的片剂在口腔中的崩解时间超过30秒，且所述片剂作为口腔崩解制剂不具有令人满意的性质。
上述结果示出，1组中的水不溶性聚合物优选适用于本发明的口腔崩解制剂。
表4
Figure BDA00002529424900181
实验例5
根据下述实施例13至27，使用下表5至7中的成分来制备口腔速崩片。
根据上述实验例1和3对每片片剂的硬度及其在口腔中的崩解时间进行测定。测定结果在下表8至10中示出。每片片剂在口腔中的崩解时间在35秒以内，且作为口腔崩解制剂，每片片剂均显示出良好的性质。此外，对于硬度为80N或更大的口腔速崩片来说，由于以硬度除以片剂重量而计算出的各值均大于0.216N/mg，因此据信这种片剂可以优选适用于采用自动片剂包装机进行单剂量包装。
表5
表6
Figure BDA00002529424900192
表7
表8
Figure BDA00002529424900202
表9
片剂性质 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22
压片压力（吨/冲） 0.80 0.80 0.80 0.85
硬度（N） 50 52 50 53
片剂强度（N/cm2） 157 163 157 166
崩解时间（秒） 23 20 28 29
压片压力（吨/冲） 1.40 1.45 1.45 1.50
硬度（N） 80 81 83 81
片剂强度（N/cm2） 268 282 280 282
硬度/重量（N/mg） 0.267 0.270 0.277 0.270
崩解时间（秒） 25 23 33 35
表10
Figure BDA00002529424900211
实验例6
根据下述实施例28至30获得含有阿伐那非（即，活性成分，化学名称为：(S)-2-[2-羟甲基-1-吡咯烷基-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶）、D-甘露醇（即，赋形剂）和HPMCAS/HF（即，水不溶性聚合物）的口腔速崩片。口腔速崩片的配制成分和各成分含量以及片剂性质分别在下表11和12中示出。
实验例7
根据下述实施例31至34获得含有盐酸咪达普利、D-甘露醇（即，赋形剂）和HPMCAS/HF或EC#10（即，水不溶性聚合物）的口腔速崩片。口腔速崩片的配制成分和各成分含量以及片剂性质分别在下表13和14中示出。
实施例8
将实施例28至34中获得的各片剂在25℃/75%RH的条件下储存一个月，之后对其硬度以及片剂在口腔中的崩解时间进行测定（见表12和表14）。结果，对于每种片剂，没有观察到任何的在口腔中崩解时间的延长，并且硬度的降低不大。该结果示出，在将片剂从泡罩包装中取出后暴露于自动片剂包装机中的氛围期间，以及在包装成单剂量到服用期间，本发明的口腔速崩片可以保持作为口腔速崩片的优选崩解性质，并且可以保持处理时的足够硬度。
表11
Figure BDA00002529424900221
表12
Figure BDA00002529424900222
表13
Figure BDA00002529424900231
表14
Figure BDA00002529424900232
实施例1
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）以及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：750kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：56N，口腔中崩解时间：17秒）。
（3）除了压片压力为1250kg/冲以外，以与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：84N，口腔中崩解时间：15秒）。
实施例2
（1）向经日本药典中所记载的60目筛网（开口：250μm）过筛的赤藓糖醇（90重量份）与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF；10重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：1000kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：51N，口腔中崩解时间：15秒）。
实施例3
（1）颗粒的制备
向经玛瑙研钵研磨、且之后经日本药典中所记载的60目筛网（开口：250μm）过筛的木糖醇（90重量份）与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF；10重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）口腔速崩片的制备
将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（Compaction Analyzer）（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：2000kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：44N，口腔中崩解时间：42秒）。
实施例4
（1）向经日本药典所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：MF；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：700kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：60N，口腔中崩解时间：15秒）。
（3）除了压片压力为1100kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：87N，口腔中的崩解时间：17秒）。
实施例5
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：LF；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：850kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：54N，口腔中崩解时间：19秒）。
（3）除了压片压力为1350kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：82N，口腔中的崩解时间：22秒）。
实施例6
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与乙基纤维素（3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：900kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：53N，口腔中崩解时间：18秒）。
（3）除了压片压力为1400kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：80N，口腔中崩解时间：16秒）。
实施例7
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与经玛瑙研钵研磨的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（等级：HP-50；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：900kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：50N，口腔中崩解时间：18秒）。
（3）除了压片压力为1500kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：80N，口腔中崩解时间：17秒）。
实施例8
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与氨基甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RSPO；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：900kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：56N，口腔中崩解时间：17秒）。
（3）除了压片压力为1500kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：86N，口腔中崩解时间：18秒）。
实施例9
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与氨基甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RLPO；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：53N，口腔中崩解时间：16秒）。
（3）除了压片压力为1250kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：84N，口腔中崩解时间：16秒）。
实施例10
（1）向经日本药典所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与甲基丙烯酸共聚物（Eudragit L100；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：51N，口腔中崩解时间：16秒）。
（3）除了压片压力为1250kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：81N，口腔中崩解时间：19秒）。
实施例11
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与甲基丙烯酸共聚物（Eudragit S100；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：1000kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：54N，口腔中崩解时间：19秒）。
（3）除了压片压力为1900kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：84N，口腔中崩解时间：19秒）。
实施例12
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与羧甲基乙基纤维素（3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：1000kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（重量：300mg，硬度：54N，口腔中崩解时间：19秒）。
（3）除了压片压力为1900kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：84N，口腔中崩解时间：19秒）。
实施例13
（1）将盐酸咪达普利（1.8重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（95重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF）的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约30分钟，进行造粒。将颗粒干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（重量：300mg，硬度：55N，口腔中崩解时间：18秒）。
（3）除了压片压力为1400kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：86N，口腔中崩解时间：20秒）。
实施例14
（1）将盐酸咪达普利（1.8重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（95重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：MF）的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约30分钟，进行造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（重量：300mg，硬度：59N，口腔中崩解时间：22秒）。
（3）除了压片压力为1400kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：87N，口腔中崩解时间：22秒）。
实施例15
（1）将盐酸咪达普利（1.8重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（95重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：LF）的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约30分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：900kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：51N，口腔中崩解时间：19秒）。
（3）除了压片压力为1600kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：80N，口腔中崩解时间：26秒）。
实施例16
（1）将盐酸咪达普利（1.8重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（95重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（等级：HP-50）的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约30分钟，将其造粒。将该颗粒干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：53N，口腔中崩解时间：19秒）。
（3）除了压片压力为1400kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：84N，口腔中崩解时间：23秒）。
实施例17
（1）将盐酸咪达普利（1.8重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（95重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%氨基甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RSPO）的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约30分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：550kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：57N，口腔中崩解时间：23秒）。
（3）除了压片压力为800kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：82N，口腔中崩解时间：20秒）。
实施例18
（1）将盐酸咪达普利（1.8重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（95重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%羧甲基乙基纤维素的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约30分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：600kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：56N，口腔中崩解时间：26秒）。
（3）除了压片压力为950kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：81N，口腔中崩解时间：27秒）。
实施例19
（1）将实施例14（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、羧甲基纤维素（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：50N，口腔中崩解时间：23秒）。
（2）除了压片压力为1400kg/冲以外，按照与上述（1）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：80N，口腔中崩解时间：25秒）。
实施例20
（1）将实施例14（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联羧甲基纤维素钠（6重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为291mg，以得到口腔速崩片（硬度：52N，口腔中崩解时间：20秒）。
（2）除了压片压力为1450kg/冲以外，按照与上述（1）相似的方法获得口腔速崩片（重量：291mg，硬度：81N，口腔中崩解时间：23秒）。
实施例21
（1）将实施例14（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、羧甲基纤维素钙（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（重量：300mg，硬度：50N，口腔中崩解时间：28秒）。
（2）除了压片压力为1450kg/冲以外，按照与上述（1）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：83N，口腔中崩解时间：33秒）。
实施例22
（1）将实施例14（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、羧甲基淀粉钠（9重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：850kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为294mg，以得到口腔速崩片（硬度：53N，口腔中崩解时间：29秒）。
（2）除了压片压力为1500kg/冲以外，按照与上述（1）相似的方法获得口腔速崩片（重量：294mg，硬度：81N，口腔中崩解时间：35秒）。
实施例23
（1）将富马酸比索洛尔（1.8重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（95重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF）的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约30分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：700kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：51N，口腔中崩解时间：22秒）。
（3）除了压片压力为1400kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：83N，口腔中崩解时间：24秒）。
实施例24
（1）将富马酸比索洛尔（2重量份）、经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（88重量份）和甲基丙烯酸共聚物L（Eudragit L；10重量份）置于流化床造粒机（由PowrexCorporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒纯净水（54.1重量份）约25分钟，将其造粒，之后对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（295.5重量份）、羧甲基纤维素（33重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：700kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：58N，口腔中崩解时间：25秒）。
（3）除了压片压力为1800kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：330mg，硬度：80N，口腔中崩解时间：27秒）。
实施例25
（1）将经日本药典所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向其喷洒8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF）的80%（W/W）乙醇水溶液（37.5重量份）约30分钟，将其造粒，之后对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（278.5重量份）、麦角溴烟酯（5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：800kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：54N，口腔中崩解时间：19秒）。
（3）除了压片压力为1400kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：85N，口腔中崩解时间：20秒）。
实施例26
（1）将他替瑞林水合物（2重量份）、经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（88重量份）和甲基丙烯酸共聚物S（Eudragit S；10重量份）置于高速混合造粒机（由Fukae Powtec.制造，一种超小型高速混合器）中，预混合1分钟。向该混合物中加入纯净水（9.3重量份）将其造粒约3分钟后，在通风箱型干燥机中将颗粒在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（268.5重量份）、羧甲基纤维素（30重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：850kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：54N，口腔中崩解时间：19秒）。
（3）除了压片压力为1250kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：82N，口腔中崩解时间：18秒）。
实施例27
（1）将别嘌呤醇（35重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（62重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF）的80%（W/W）乙醇水溶液（39.7重量份）约15分钟，将其造粒，之后对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：500kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到口腔速崩片（硬度：50N，口腔中崩解时间：22秒）。
（3）除了压片压力为900kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得口腔速崩片（重量：300mg，硬度：85N，口腔中崩解时间：23秒）。
实施例28
（1）将阿伐那非（34.5重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（61.9重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在50℃的进气温度下，向该混合物喷洒醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF；3.6重量份）分散在纯净水（53.1重量份）中得到的分散液约25分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为37℃或以上，以制得活性药物成分颗粒。
（2）将富马酸（87重量份）置于流化床造粒机（由PowrexCorporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向其喷洒乙基纤维素（6.5重量份）和硬脂酸钙（6.5重量份）分散在80%（W/W）乙醇水溶液（169.5重量份）中得到的分散液约180分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为45℃或以上，以制得富马酸颗粒。
（3）将上述（1）中的活性药物成分颗粒（290重量份）、上述（2）中的富马酸颗粒（46重量份）、交联羧甲基纤维素钠（7重量份）、阿司帕坦（3.5重量份）和硬脂酸镁（7重量份）混合，以制备压片用颗粒。用旋转式压片机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，COLLECT12HUK，冲头：直径10mm，压片压力：650kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为353.5mg，以得到口腔速崩片（硬度：53N，口腔中崩解时间：23秒）。
将上述片剂在25℃/75%/RH条件下储存一个月后，对其硬度和在口腔中的崩解时间进行测定。结果，硬度为42N，在口腔中的崩解时间为26秒。
实施例29
将实施例28（1）中的活性药物成分颗粒（290重量份）、实施例28（2）中的富马酸颗粒（46重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（3.5重量份）、阿司帕坦（3.5重量份）和硬脂酸镁（7重量份）混合，以制备压片用颗粒。用旋转式压片机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，COLLECT 12HUK，冲头：直径10mm，压片压力：600kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为350mg，以得到口腔速崩片（硬度：52N，口腔中崩解时间：25秒）。
将上述片剂在25℃/75%/RH条件下储存一个月后，对其硬度和在口腔中的崩解时间进行测定。结果，硬度为46N，在口腔中的崩解时间为26秒。
实施例30
（1）将阿伐那非（36.2重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（60重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在50℃的进气温度下，向该混合物喷洒醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF；3.8重量份）分散在纯净水（55.7重量份）中得到的分散液约25分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为37℃或以上，以制得活性药物成分颗粒。
（2）将上述（1）中的活性药物成分颗粒（276重量份）、实施例28（2）中的富马酸颗粒（46重量份）、羧甲基纤维素（17.5重量份）、阿司帕坦（3.5重量份）和硬脂酸镁（7重量份）混合，以制备压片用颗粒。用旋转式压片机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，COLLECT 12HUK，冲头：直径10mm，压片压力：750kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为350mg，以得到口腔速崩片（硬度：52N，口腔中崩解时间：26秒）。
将上述片剂在25℃/75%/RH条件下储存一个月后，对其硬度和在口腔中的崩解时间进行测定。结果，硬度为40N，在口腔中的崩解时间为32秒。
实施例31
（1）将盐酸咪达普利（3.1重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（90.9重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在60℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF）的80%（W/W）乙醇水溶液（38.5重量份）约30分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（156重量份）、交联羧甲基纤维素钠（3.2重量份）和硬脂酸镁（1.6重量份）混合，以制备压片用颗粒。用旋转式压片机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，VERA，冲头：直径7.5mm，压片压力：500kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为160.8mg，以得到口腔速崩片（硬度：47N，口腔中崩解时间：27秒）。
将上述片剂在25℃/75%/RH条件下储存一个月后，对其硬度和在口腔中的崩解时间进行测定。结果，硬度为39N，在口腔中的崩解时间为23秒。
实施例32
（1）将盐酸咪达普利（3.1重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（92.9重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在50℃的进气温度下，向该混合物喷洒2.7%醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF）的80%（W/W）乙醇水溶液（38.7重量份）约15分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（155.2重量份）、交联羧甲基纤维素钠（3.2重量份）和硬脂酸镁（1.6重量份）混合，以制备压片用颗粒。用旋转式压片机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，VERA，冲头：直径7.5mm，压片压力：600kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为160mg，以得到口腔速崩片（硬度：41N，口腔中崩解时间：13秒）。
将上述片剂在25℃/75%/RH条件下储存一个月后，对其硬度和在口腔中的崩解时间进行测定。结果，硬度为41N，在口腔中的崩解时间为13秒。
实施例33
（1）将盐酸咪达普利（3.1重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（90.9重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在50℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%乙基纤维素的80%（W/W）乙醇水溶液（38.5重量份）约15分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（155.2重量份）、交联羧甲基纤维素钠（3.2重量份）和硬脂酸镁（1.6重量份）混合，以制备压片用颗粒。用旋转式压片机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，VERA，冲头：直径7.5mm，压片压力：500kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为160.8mg，以得到口腔速崩片（硬度：42N，口腔中崩解时间：24秒）。
将上述片剂在25℃/75%/RH条件下储存一个月后，对其硬度和在口腔中的崩解时间进行测定。结果，硬度为36N，在口腔中的崩解时间为22秒。
实施例34
（1）将盐酸咪达普利（3.1重量份）以及经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（90.9重量份）置于流化床造粒机（由Powrex Corporation制造，MP-01/03）中，在50℃的进气温度下，向该混合物喷洒8%乙基纤维素的80%（W/W）乙醇水溶液（38.7重量份）约15分钟，将其造粒。对颗粒进行干燥至温度为40℃或以上，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（155.2重量份）、交联羧甲基纤维素钠（3.2重量份）和硬脂酰富马酸钠（1.6重量份）混合，以制备压片用颗粒。用旋转式压片机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，VERA，冲头：直径7.5mm，压片压力：500kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为160mg，以得到口腔速崩片（硬度：46N，口腔中崩解时间：21秒）。
将上述片剂在25℃/75%/RH条件下储存一个月后，对其硬度和在口腔中的崩解时间进行测定。结果，硬度为50N，在口腔中的崩解时间为20秒。
对比例1
（1）向经日本药典中所记载的60目筛网（开口：250μm）过筛的山梨醇（97重量份）与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将颗粒在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：200kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到片剂（硬度：57N，口腔中崩解时间：129秒）。
对比例2
（1）向经玛瑙研钵研磨、之后经日本药典中所记载的60目筛网（开口：250μm）过筛的纯化蔗糖（97重量份）与醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（等级：HF；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：950kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到片剂（硬度：53N，口腔中崩解时间：65秒）。
对比例3
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与羟丙基甲基纤维素（等级：TC-5EW；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将颗粒在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：900kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到片剂（硬度：52N，口腔中崩解时间：105秒）。
对比例4
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与羟丙基纤维素（等级：HPC-SL；3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：850kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到片剂（硬度：52N，口腔中崩解时间：37秒）。
（3）除了压片压力为1350kg/冲以外，按照与上述（2）相似的方法获得片剂（重量：300mg，硬度：81N，口腔中崩解时间：46秒）。
对比例5
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与玉米淀粉（3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将该混合物在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：2000kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到片剂（硬度：57N，口腔中崩解时间：15秒）。另一方面，即使在2000kg/冲的压片压力下，也不能制备出片剂硬度为80N或以上的任何片剂。
对比例6
（1）向经日本药典中所记载的22目筛网（开口：710μm）过筛的D-甘露醇（97重量份）与交联聚乙烯吡咯烷酮（3重量份）的混合物中，加入80%（W/W）乙醇水溶液（5重量份），进行造粒后，在通风箱型干燥机中将颗粒在50℃下干燥2小时，以制得造粒颗粒。
（2）将上述（1）中的造粒颗粒（283.5重量份）、交联聚乙烯吡咯烷酮（15重量份）和硬脂酸镁（1.5重量份）混合，以制备压片用颗粒。用压片分析机（由Kikusui Seisakusho株式会社制造，冲头：直径10mm，压片压力：1500kg/冲）将上述压片用颗粒压缩成型，使得每片为300mg，以得到片剂（硬度：52N，口腔中崩解时间：15秒）。另一方面，即使在2000kg/冲的压片压力下，也不能制备出片剂硬度为80N或以上的任何片剂。
工业适用性
本发明的口腔速崩片可以通过常规片剂生产设备来制备，并且具有足够的硬度，使得在生产、分配和配制等各工艺的处理过程中，该片剂被损坏的可能性较低。本发明的口腔速崩片还具有以下特点：不容易发生由自动片剂包装机作业引起的或在其后储存期间由例如潮湿等因素引起的性质改变（包括片剂硬度降低和在口腔中崩解时间的延长），因此，本发明的口腔速崩片对于药物制剂等是高度可行的。

Claims (29)

1.一种口腔速崩片，该口腔速崩片通过压缩成型以下混合物而制备，所述混合物包含：(a)选自由阿伐那非、麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物和别嘌呤醇组成的组中的活性成分，(b)选自由甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组中的一种或多种具有良好水润湿性的赋形剂，(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的一种或多种水不溶性聚合物，该水不溶性聚合物选自由乙基纤维素和氨基甲基丙烯酸酯共聚物组成的组，以及(d)崩解剂；其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内。
2.根据权利要求1所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的所述片剂中，所述具有良好水润湿性的赋形剂的含量为30重量份至95重量份；所述具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份；并且所述崩解剂的含量为1重量份至15重量份。
3.根据权利要求2所述的口腔速崩片，其中片剂强度为100N/cm2至300N/cm2。
4.根据权利要求2所述的口腔速崩片，其中片剂强度为110N/cm2至300N/cm2。
5.根据权利要求2所述的口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2。
6.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至45秒。
7.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至30秒。
8.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至20秒。
9.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.2N/mg或更高。
10.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.3N/mg或更高。
11.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为0.1重量份至70重量份。
12.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为0.5重量份至20重量份。
13.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为1重量份至15重量份。
14.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔或他替瑞林水合物，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为1重量份至10重量份。
15.根据权利要求3、4或5中任意一项所述的口腔速崩片，其中所述活性成分为别嘌呤醇或阿伐那非，并且相对于100重量份的所述片剂，所述活性成分的含量为10重量份至50重量份。
16.一种口腔速崩片，该口腔速崩片通过压缩成型以下成分的混合物而制备：(a)选自由麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物、别嘌呤醇和阿伐那非组成的组中的活性成分；(b)选自由甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组中的一种或多种赋形剂；(c)选自由乙基纤维素和氨基甲基丙烯酸酯共聚物组成的组中的一种或多种水不溶性聚合物；(d)选自由羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮组成的组中的一种或多种崩解剂；以及(e)润滑剂，其中所述混合物任选地包含选自由粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和香料组成的组中的一种或多种添加剂；并且其中所述口腔速崩片在口腔中的崩解时间在60秒以内。
17.根据权利要求16所述的口腔速崩片，其中，在100重量份的所述片剂中，所述赋形剂的含量为30重量份至95重量份，所述水不溶性聚合物的含量为1重量份至10重量份，所述崩解剂的含量为1重量份至15重量份，以及所述润滑剂的含量为0.01重量份至3重量份。
18.根据权利要求17所述的口腔速崩片，其中片剂强度为100N/cm2至300N/cm2。
19.根据权利要求17所述的口腔速崩片，其中片剂强度为110N/cm2至300N/cm2。
20.根据权利要求17所述的口腔速崩片，其中片剂强度为120N/cm2至300N/cm2。
21.根据权利要求18、19或20中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至45秒。
22.根据权利要求18、19或20中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至30秒。
23.根据权利要求18、19或20中任意一项所述的口腔速崩片，其中在口腔中的崩解时间为5秒至20秒。
24.根据权利要求18、19或20中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.2N/mg或更高。
25.根据权利要求18、19或20中任意一项所述的口腔速崩片，其中硬度与片剂重量的比值为0.3N/mg或更高。
26.一种制备在口腔中的崩解时间在60秒以内的口腔速崩片的方法，包括以下步骤：
i)制备包含以下成分的混合物：(a)选自由阿伐那非、麦角溴烟酯、盐酸咪达普利、富马酸比索洛尔、他替瑞林水合物和别嘌呤醇组成的组中的活性成分；(b)选自由甘露醇、赤藓糖醇和木糖醇组成的组中的一种或多种具有良好水润湿性的赋形剂；(c)具有良好可压缩成型性且基本不会引起所述赋形剂的水润湿性降低的一种或多种水不溶性聚合物，该水不溶性聚合物选自由乙基纤维素和氨基甲基丙烯酸酯共聚物组成的组；以及(d)崩解剂，其中所述混合物任选地包含选自由润滑剂、粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和香料组成的组中的一种或多种添加剂，之后
ii)对上述i)中所得的混合物进行压缩成型。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯吡咯烷酮。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述口腔速崩片的片剂强度为100N/cm2至300N/cm2。
29.根据权利要求1或16所述的口腔速崩片，其中直径为5mm至10mm，重量为100mg至300mg，且硬度为15N至90N。
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