CN104188934A - 一种阿伐那非制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿伐那非制剂及其制备方法，所述阿伐那非制剂由以下重量百分比的各组分组成：阿伐那非10～55%，崩解剂2～20%，酸化剂18～25%，黏合剂0.2～10%，润滑剂0.2～1.0%，着色剂0.1～0.5%，填充剂余量；并通过原辅料混合、湿法制粒、烘干，最终获得片剂。所述制剂可用于治疗男性勃起功能障碍，大约在性行为前30分钟服用，最大服药频率为一日一次。本发明制剂不仅具有良好的稳定性和溶出度，而且还具有疗效更好、起效更快、用量少的优点。

Description

一种阿伐那非制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂及其制备方法，具体涉及一种阿伐那非制剂及其制备方法。

背景技术

勃起功能障碍(ED)是指无法获得或维持持续的勃起满意度。目前ED作为一个值得关注的公共卫生问题，造成患者严重负面心理影响并可能影响患者的生活质量和夫妻关系。根据GOSS调查，ED在美国的发病率是33.7%。一项来自29个国家的全球调查发现ED的发病率为13%-28%。在亚洲，ED的发生率为2%-88%，并日随着年龄增加而增加。ED的危险因素包括缺乏运动、肥胖、吸烟、高胆固醇血症、抑郁和代谢综合征。

目前，5型磷酸二醋酶抑制剂(PDES-Is)被推荐做为治疗ED的一线药物。其中3种PDES-Is药物(西地那非、伐地那非和他达拉非)被欧洲药品管理局和美国FDA推荐用来治疗ED。然而近年来由于偶尔失效和不良反应的发生，许多患者并不满意这些治疗方法。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢，从而使平滑肌的舒张作用得以加强，阴茎的血流量增加，进而帮助勃起，因此，阿伐那非作为一种新的PDES-Is药物因起效更迅速，高选择性和耐受性好而逐渐被患者接受。

但是，现有的阿伐那非制剂由于溶出度不理想，导致生物利用度和疗效不佳。药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，而且，过去认为只有难溶性药物才有溶出度的问题，但近年来研究证明，易溶性药物也会因制剂的配方和工艺不同而致药物溶出度有很大差异，从而影响药物生物利用度和疗效。

因此，对于现有的阿伐那非制剂仍存在进一步的改进需求，这也是该技术领域内的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有的阿伐那非制剂存在的溶出度低从而影响药物生物利用度和疗效的技术问题，本发明人在进行了大量的深入研究之后，提供了一种阿伐那非制剂及其制备方法。

本发明涉及两个方面，具体而言，涉及一种阿伐那非制剂及其制备方法。

第一方面，本发明涉及一种阿伐那非制剂，由以下重量百分比的各组分组成：

阿伐那非   10～55% ；

崩解剂     2～20%  ；

酸化剂     18～25% ；

黏合剂     0.2～10% ；

润滑剂     0.2～1.0% ；

着色剂     0.1～0.5% ；

填充剂     余量。

优选的，所述阿伐那非制剂由以下重量百分比的各组分组成：

阿伐那非   40%  ；

崩解剂     12%  ；

酸化剂     23%  ；

黏合剂     6%   ；

润滑剂     0.7% ；

着色剂     0.3% ；

填充剂     18% 。

优选的，所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，所述低取代羟丙基纤维素的每个葡萄糖单元的羟丙氧基的平均取代摩尔数为大于0.05且小于或等于0.1。

优选的，所述酸化剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸中的至少一种。

优选的，所述黏合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。 

优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、甘油棕榈酸硬脂酸酯、聚乙二醇、氢化棉子油、蓖麻油中的至少一种。

优选的，所述着色剂选自氧化铁黄、氧化铁红、食用黄色素中的至少一种。

优选的，所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少两种。

第二方面，本发明提供了一种上述的阿伐那非制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）取所述阿伐那非，粉碎，过80-120目筛，取所述填充剂、酸化剂、崩解剂分别过40-80目筛；

步骤（2）将所述阿伐那非、填充剂、酸化剂、崩解剂四种原辅料混合均匀，加入所述黏合剂，然后20-25目筛制粒，41-55℃烘干，再20-25目整粒，接着再加入所述润滑剂、着色剂，混匀，压片；

步骤（3）用水作为溶剂配置固含量重量比为15-25%的薄膜包衣预混剂溶液，进行包衣，所述包衣重量占整个片剂重量的2-5%，即得。

优选的，步骤（2）中，所述烘干的温度50℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：与西地那非、伐地那非和他达拉非相比，阿伐那非具有不同的化学结构，这种特殊的化学结构可以提高对PDES酶的亲和力，有利于提高临床疗效。本发明通过合理选择原辅料及其配比，提高了阿伐那非的溶出度，有利于改善生物利用度，从而达到疗效更好、起效更快，用量更少。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1是本发明提供的阿伐那非制剂的溶出度试验结果图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例涉及一种阿伐那非制剂及其制备方法。

步骤（1）配料：

步骤（2）取阿伐那非，粉碎，过100目筛，将上述数量的富马酸、碳酸钙、甘露醇、低取代羟丙基纤维素分别过60目筛；

步骤（3）将上述原辅料混合均匀，将上述数量的5%（w/w）羟丙基纤维素制软材，25目筛制粒，41℃烘干，24目整粒，再加入上述数量的硬脂酸镁、氧化铁黄混匀，压片；

步骤（4）用水作为溶剂，配置固含量为25%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣，包衣重量占整个片剂重量的2%，即得。

实施例2

本实施例涉及一种阿伐那非制剂及其制备方法。

步骤（1）配料：

步骤（2）取阿伐那非，粉碎，过120目筛，将上述数量的柠檬酸、糊精、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过60目筛备用；

步骤（3）将上述原辅料混合均匀，将上述数量的5%（w/w）黏合剂聚维酮制软材，20目筛制粒，50℃烘干，25目整粒，再加入上述数量的甘油棕榈酸硬脂酸酯、氧化铁红混匀，压片；

步骤（4）用水作为溶剂，配置固含量为15%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验，，包衣重量占整个片剂重量的3%，即得。

实施例3

本实施例涉及一种阿伐那非制剂及其制备方法。

步骤（1）配料：

步骤（2）取阿伐那非，粉碎，过100目筛，将上述数量的己二酸、微晶纤维素、磷酸氢钙、崩解剂交联聚维酮分别过40目筛；

步骤（3）将上述原辅料混合均匀，将上述数量的5%（w/w）黏合剂淀粉制软材，24目筛制粒，55℃烘干，20目整粒，再加入上述数量的聚乙二醇、食用黄色素混匀，压片；

步骤（4）用水作为溶剂，配置固含量为20%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验，包衣重量占整个片剂重量的5%，即得。

溶出试验

取实施例1制备的制剂6片，在介质pH1.2盐酸、水、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液、0.2%SDS pH6.8的磷酸盐缓冲液、0.1%SDS pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为75转/分钟，分别于0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360分钟取溶液适量，过滤后作为供试品溶液，进行溶出度检测，然后再取实施例2和实施例3制备的制剂重复上述试验，最后取三次试验的平均值，获得溶出度试验结果，见表1。

由上表可见，在pH1.2的盐酸中，10分钟溶出度高达90%，20分钟溶出度达到99%，30分钟全部溶出；在水中，20分钟溶出度超过80%，30分钟溶出度达到90%，1小时接近全部溶出，由此看见，本发明提供的阿伐那非制剂在pH1.2的盐酸和水中的溶出度明显优于现有技术的同类制剂，有利于提高生物利用度和疗效。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种阿伐那非制剂，其特征在于，由以下重量百分比的各组分组成：

阿伐那非   10～55% ；

崩解剂     2～20%  ；

酸化剂     18～25% ；

黏合剂     0.2～10% ；

润滑剂     0.2～1.0% ；

着色剂     0.1～0.5% ；

填充剂     余量。

2.如权利要求1所述的阿伐那非制剂，其特征在于，所述阿伐那非制剂由以下重量百分比的各组分组成：

阿伐那非   40%  ；

崩解剂     12%  ；

酸化剂     23%  ；

黏合剂     6%   ；

润滑剂     0.7% ；

着色剂     0.3% ；

填充剂     18% 。

3.如权利要求1所述的阿伐那非制剂，其特征在于，所述崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，所述低取代羟丙基纤维素的每个葡萄糖单元的羟丙氧基的平均取代摩尔数为大于0.05且小于或等于0.1。

4.如权利要求1所述的阿伐那非制剂，其特征在于，所述酸化剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、己二酸中的至少一种。

5.如权利要求1所述的阿伐那非制剂，其特征在于，所述黏合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的至少一种。

6. 如权利要求1所述的阿伐那非制剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、苯甲酸钠、甘油棕榈酸硬脂酸酯、聚乙二醇、氢化棉子油、蓖麻油中的至少一种。

7.如权利要求1所述的阿伐那非制剂，其特征在于，所述着色剂选自氧化铁黄、氧化铁红、食用黄色素中的至少一种。

8.如权利要求1所述的阿伐那非制剂，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的至少两种。

9.权利要求1-8任一项所述阿伐那非制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤（1）取所述阿伐那非，粉碎，过80-120目筛，取所述填充剂、酸化剂、崩解剂分别过40-80目筛；

步骤（2）将所述阿伐那非、填充剂、酸化剂、崩解剂四种原辅料混合均匀，加入所述黏合剂，然后20-25目筛制粒，41-55℃烘干，再20-25目整粒，接着再加入所述润滑剂、着色剂，混匀，压片；

步骤（3）用水作为溶剂配置固含量重量比为15-25%的薄膜包衣预混剂溶液，进行包衣，所述包衣重量占整个片剂重量的2-5%，即得。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述烘干的温度50℃。