KR101648051B1 - 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정에 관한 것으로서, 약리활성 성분으로 타다라필, 경화제, 및 결합제를 포함하고, 정제의 두께가 3.0㎜이하이며, 경도가 3kp 이상인 구강붕해정이다. 본 발명은, 휴대가 간편하고, 물없이도 복용가능하여 휴대 및 복용 편의성이 증진되었을 뿐 아니라, 구강 내 잔류감이 없이 우수한 용출율을 갖는 효과가 있다.

Description

타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법{PORTABLE TABLET COMPRISING TADALAFIL, AND METHOD OF PREPARING THE SAME}

본 발명은, 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

타다라필은, 화학명이 (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(CAS NO. 171596-29-5)이고, 구조는 다음과 같이 표시된다:

타다라필은, PDE5 저해제로서, 시알리스(Cialis)™ 라는 상품명으로, 남성 발기 부전의 치료를 위해 사용되고 있을 뿐 아니라, 애드서카(Adcirca)™ 라는 상품명으로, 폐동맥고혈압 치료를 위해서도 사용되고 있다.

타다라필을 주성분으로 하는 정제에 관한, 고체 제형에 관한, 종래의 기술은, 하기 특허문헌 1 내지 2를 참조하여 이해할 수 있을 것이다. 이로써, 특허문헌 1 내지 2의 내용 전부는, 본 명세서 상의 배경기술로서, 인용·합체된다.

특허문헌 1은, 타다라필, 수용성 희석제, 윤활제, 친수성 결합제, 붕해제, 및 임의 미정질 셀룰로스 및/또는 습윤제를 포함하는 치료용 약학 제제, 및 이를 포함하는 정제를 개시하고 있다.

특허문헌 2는, 타다라필 및 전분을 포함하는 고체 약학 제형으로서, 주성분의 큰 입도에도 불구하고, 시알리스(Cialis)™와 생물학적 동등성인 고체 약학 제제를 개시하며, 보다 상세히는, 상기 타다라필이 d(0.9)가 40 ㎛ 이상이 되도록 하는 입도분포를 나타내고, 전분 대 타다라필의 중량비가 약 4.5:1 이상인 고체 약학 제형에 대해 개시하고 있다.

WO 2001/08686 A1 (2001.02.08.) KR 10-2010-0012867 A (2010.02.08.)

시판 중인, 발기 부전 치료제인 시알리스(Cialis)™나, 애드서카(Adcirca)™의 경우에서 확인할 수 있듯이, 타다라필은 일반적인 정제형 제제로만 시판되고 있는데, 통상의 정제는, 휴대 및 복용에 있어서 매우 불편함을 야기한다.

즉, 정제의 목넘김을 위해, 반드시 물을 섭취할 필요성이 있을 뿐 아니라, 정제의 두께로 인해, 통상적으로 항시 휴대하고 다니는, 지갑, 스마트폰 등에 정제를 휴대하기 어렵기 때문에, 약물이 필요한 경우, 즉시 섭취할 수 없는 문제점이 있는 것이다.

특히, 발기 부전 치료 목적일 경우, 약물의 흡수시간을 고려할 때, 특별히 약물의 즉시 복용이 요구되기 때문에, 이러한 휴대 및 복용 편의성은, 매우 중요하게 고려되는 요소라 할 수 있다.

이에 본 발명은, 정제의 두께를 매우 얇게하여, 휴대가 용이할 뿐 아니라, 물없이도, 복용가능하며, 복용시 잔류감이 남지 않는 구강붕해정을 제공하고자 한다.

본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,

약리활성 성분으로 타다라필, 경화제, 및 결합제를 포함하고,

정제의 두께가 3.0㎜이하이며, 경도가 3kp 이상인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 경화제는, 무수인산수소칼슘을 포함하는 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 무수인산수소칼슘은, 정제 전체 중량 대비, 1.5 내지 12 중량% 범위 이내로 포함되는 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 결합제는, 전호화 전분을 포함하는 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 전호화 전분은, 정제 전체 중량 대비, 5 내지 35 중량% 범위 이내로 포함되는 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 붕해제를, 정제 전체 중량 대비, 0.1 내지 20 중량% 범위 이내로 더 포함하는 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 붕해제는, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 글리콘산 전분나트륨에서 선택되는 1종 이상인 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 감미제를, 정제 전체 중량 대비, 0.01 내지 1 중량% 범위 이내로 더 포함하는 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 감미제는, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 및 토마틴에서 선택되는 1종 이상인 것인 구강붕해정을 제공한다.

또한, 타다라필, 무수인산수소칼슘, 및 전호화 전분을 포함하는 약제학적 조성물 혼합 후, 직접 타정하는 것을 특징으로 하는 청구항 1 내지 9 어느 한 청구항의 구강붕해정의 제조방법을 제공한다.

본 발명은, 휴대가 간편하고, 물없이도 복용가능하여 휴대 및 복용 편의성이 증진되었을 뿐 아니라, 구강 내 잔류감이 없이 우수한 용출율을 갖는 효과가 있다.

도 1은, 본 발명 실시예 1 내지 5 구강붕해정의 용출율을 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명의 일측면은,

약리활성 성분으로 타다라필, 경화제, 및 결합제를 포함하고,

정제의 두께가 3.0㎜이하이며, 경도가 3kp 이상인 구강붕해정이다.

정제의 두께는 3.0㎜이하이어야, 통상적으로 항시 휴대하고 다니는, 지갑, 스마트폰 등에 정제를 휴대하기 용이하기 때문에, 본 두께 구성은 본 발명에 있어서, 매우 중요한 구성요소이다. 더 바람직하게는, 2.0㎜이하인 것이다.

상기 정제의 두께와 더불어, 경도가 3kp 이상이어야 한다. 왜냐하면, 3kp 미만인 경우, 지갑, 스마트폰의 주머니 사이에 정제를 보관할 경우, 통상적으로, 정제가 부서질 수 있기 때문이다. 더 바람직하게는, 4kp 이상인 것이다.

상술한 두께 및 경도 이외에도, 마손도, 붕해도도 중요한 구성일 수 있다. 특허, 마손도는 경도와 마찬가지로, 지갑, 스마트폰의 주머니 사이에 정제를 보관할 경우에 있어서 중요한 구성일 수 있다. 마손도는 0.3% 이하, 보다 바람직하게는 0.2% 이하, 가장 바람직하게는 0.1% 이하인 것이다.

붕해도는 약물의 빠른 용출을 위해, 중요한 구성일 수 있다. 붕해도는 3분 이하, 보다 바람직하게는 2분 이하, 가장 바람직하게는 1분 이하인 것이다.

상기 경화제는, 무수인산수소칼슘을 포함하는 것일 수 있다.

상기 무수인산수소칼슘은, 정제 전체 중량 대비, 1.5 내지 12 중량% 범위 이내로 포함되는 것이 바람직하다.

상기 결합제는, 전호화 전분을 포함하는 것일 수 있다.

통상적으로 전분은, 전분은 옥수수, 감자, 타피오카, 쌀 및 밀 등을 비롯한 다수의 다양한 식물 공급원으로부터 유래된 아밀로스 단위와 아밀로펙틴 단위의 천연 다당체를 모두 포함하는 개념이지만, 본 발명에 사용하기에 보다 바람직한 전분은 전호화 전분일 수 있는데, 이는 전호화 전분이 통상적인 천연 전분과 달리 점성이 낮을 뿐 아니라, 겔형성속도 및 겔점도도 낮은 편이기 때문이다. 후술할 실시예 및 실험예를 통해 알 수 있겠지만, 전분의 겔형성은 용출에 영향을 미칠 수 있기 때문에(특히, 전분을 과량 사용한 경우), 이러한 점은 매우 중요할 것이다. 아울러, 전호화 전분은, 통상적인 전분에 비해, 점탄성적 성질이 더 강해, 정제의 경도나 마손도에 보다 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 발명에서는, 바람직한 전분으로, 전호화 전분이 특별히 선택된다.

상기 전호화 전분은, 정제 전체 중량 대비, 10 내지 30 중량% 범위 이내로 포함되는 것이 바람직하다.

본 발명의 구강붕해정은, 붕해제를, 정제 전체 중량 대비, 0.1 내지 20 중량% 범위 이내로 더 포함할 수 있다.

상기 붕해제는, 구강 내에서 붕해가 잘되는 수용성 붕해제로서 당해 기술분야에 널리 사용되고 있는 붕해제를 비제한적으로 사용할 수 있지만, 이에 대한 비제한적으로, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 글리콘산전분나트륨에서 선택되는 1종 이상인 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 구강붕해정은, 감미제를, 정제 전체 중량 대비, 0.01 내지 1 중량% 범위 이내로 더 포함할 수 있다.

상기 감미제는, 구강 내에서 고미 등을 차폐하고 단맛을 부여할 수 있는 성분으로서 당해 기술분야에 널리 사용되고 있는 감미제를 비제한적으로 사용할 수 있지만, 이에 대한 비제한적으로, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 및 토마틴에서 선택되는 1종 이상인 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은,

타다라필, 무수인산수소칼슘, 및 전호화 전분을 포함하는 약제학적 조성물 혼합 후, 직접 타정하는 것을 특징으로 하는 구강붕해정의 제조방법이다.

직접 타정에 의한 제조방법은, 건식 과립법, 또는 습식 과립법 등의 정제 제조방법에 비하여, 대량 생산시 품질이 향상되고, 공정 시간 및 비용을 줄일 수 있는 이점이 있다.

상기 조성물의 혼합 공정 이전에, 소정의 크기를 가진 체(sieve)에 체질을 통하여 입자를 고르게 하는 공정을 더 추가할 수 있으며, 이에 의하면 보다 양질의 정제를 생산할 수 있게 된다.

직접 타정은 로타리 타정기를 이용할 수 있고, 10 내지 50 rpm 범위 조건이 바람직하고, 20 내지 30 rpm 조건이 더 바람직하다.

상기 조성물에는 다라필, 무수인산수소칼슘, 및 전호화 전분 이외에, 당해 기술분야에서 사용되는 부형제, 희석제, 붕해제, 활택제 등의 잘 알려진 성분을 추가로 더 포함할 수 있음은 물론이다.

이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.

실시예

하기 표 1의 처방과 같이, 주성분, 부형제, 경화제, 결합제, 붕해제, 감미제, 및 활택제를, 각각, 25메쉬(mesh) 체로 내리고 혼합하였다.

상기 혼합물을 로타리 타정기를 사용하여, 타정 속도 약 25rpm 조건으로 하여, 직접 타정 공정을 시행하여, 최종적으로 두께 약 2㎜의 정제를 제조하였다.

실험예

상기 실시예 1 내지 12에 대하여 아래의 경도, 및 마손도를 측정하고, 붕해도, 주성분의 용출율, 및 장기 보관시 유연물질 발생여부에 대한 안정성 실험을 시행하였다.

경도, 마손도 , 및 붕해도 측정

경도는 경도 시험기(hardness tester, 국제엔지니어링 KTF-25)에 의해 측정하였고, 마손도는 마손도기(KIYA SEISAKUSHO 3880)에 의해 측정하였다. 붕해도는 대한약전 제 9 개정(KP IX) 일반 시험범 중 붕해시험법에 따라 시험하였다.

결과는 하기 표 2와 같았다.

	경도(kp)	마손도(%)	붕해도(분)
실시예 1	4	0.10	1
실시예 2	6	0.13	10
실시예 3	4	0.13	1~2
실시예 4	1	0.61	1
실시예 5	3	0.21	2
실시예 6	2~3	0.16	1
실시예 7	4	0.11	3
실시예 8	3~4	0.15	1
실시예 9	4	0.12	1
실시예 10	6	0.13	6
실시예 11	3	0.37	2
실시예 12	2	0.51	2

상기 표 2에서 알 수 있듯이, 무수인산수소칼슘의 양이 증가할수록, 경도가 비례하여 증가함을 할 수 있다. 다만, 무수인산수소칼슘이 같은 양 포함되는 경우라도(예를 들어, 실시예 1, 3, 5, 8, 9), 전호화 전분 함량의 많고 적음에 따라, 경도 및 마손도의 차이를 보였는 바,이는, 결합제인 전호화 전분이, 정제의 경도나 강도, 마손도 등의 외력에 대한 물성에 긍정적인 영향을 미칠 수 있을 시사하는 것이다. 이에 반해, 다른 결합제의 경우(예를 들어 실시예 10, 11, 12), 경도가 약하거나, 경도 대비 마손도 개선 효과가 전호화 전분의 그것보다 낮았다. 이는, 전호화 전분이 약간의 점탄성을 가져, 깨지기 쉬운 성질을 완충해주는 것으로 보인다.

경도와 마손도 모두 정제의 강도를 나타내는 것으로서, 경도는 높은 것이 마손도는 가급적 낮은 것이 바람직하고, 경도가 높으면 마손도가 낮아지는 것이 일반적이지만, 본 발명 실시예에서는, 표 2에 나타난 바와 같이, 이들 둘 사이의 관계가 항상 반비례하는 관계는 아니었다.

예를 들어, 실시예 1과 2를 비교해 보면, 실시예 2의 경우에 경도는 높지만, 마손도가 높아, 정제에 가해지는 외력에 대한 저항성이 약한 것으로 평가된다. 즉, 실시예 2의 정제는 딱딱하기는 하지만, 반면에 부서짐에 의한 가루가 생기기 쉬울 있는 것이다.

붕해도와 관련하여서는, 경화제인 무수인산수소칼슘이 과량 포함되는 경우, 붕해가 지연되는 현상이 발생하였으나, 적정한 범위 내에서는, 붕해 지연 현상이 발생하지 아니하였다.

특히, 실시예 10과 같이 전호화 전분 대신 코포비돈을 사용한 경우, 붕해가 많이 지연되었고, 실시예 11은 정제 표면이 끈적이는 현상이 발생하였으며, 실시예 12는 경도 및 마손도 물성이 매우 열악하였는데, 이는 습식용 결합제를 사용하였기 때문에 직접타정법을 사용하게 되는 경우, 결합제로서 역할을 하지 못하였기 때문인 것으로 보인다.

용출시험

제조된 실시예 1 내지 5에 대해서, 비교 용출시험 하였다.

시험방법은 USP Tadalafil Tablet에 의하여 시험하였다. 대조약은 시알리스™로 하였다.

결과는 도 1에 나타내었다.

무수인산수소칼슘이 과량 포함되는 경우, 용출이 지연되는 현상이 발생하였는데, 이는 붕해 지연에 따른 결과인 것으로 보인다.

또한, 전호화 전분이 과량 첨가된 실시예 3의 경우, 붕해는 빠름에도 불구하고, 용출지연이 두드러졌는데, 이는 전호화 전분이 겔을 형성하여, 주성분의 용출을 어느 정도 지연시키기 때문인 것으로 추고된다. 즉, 특정 함량 이상의 전호화 전분 함유는 용출을 지연시킬 것이다.

복용감 실험

복용감에 대한 관능검사를 하기 위해 40 ~ 60세 사이의 남성 패널 100명을 모집하였다. 상기 패널에게 실시예 1 내지 12의 각 정제를 복용케하였다.

복용감은 맛과 이물감 잔존여부에 2가지 항목을 평가기준으로 하였다.

맛에 대해서는, 10점 평점 평가법(좋은 정도에 따라 0 ~ 10점의 점수를 부여하는 방식)에 의해 실시하였고, 이물감 잔존여부는 유/무를 체크하도록 하였다.

그 결과는 하기 표 3에 기재하였다.

결과는 표 3와 같았다.

	맛	이물감
실시예 1	9.8	無
실시예 2	7.5	有
실시예 3	7.9	無
실시예 4	9.8	無
실시예 5	9.7	無
실시예 6	9.7	無
실시예 7	8.3	有
실시예 8	9.8	無
실시예 9	9.6	無
실시예 10	9.7	無
실시예 11	9.8	無
실시예 12	9.3	無

대체적으로 실시예들의 맛이 양호하였으나, 실시예 2는 이물감이 많이 느껴졌고, 실시예 3은, 이물감은 없으나 전분 특유의 텁텁한 맛이 느껴져 낮은 점수를 받았다. 대체적으로 무수인산수소칼슘은 이물감을 많이주고, 전호화 전분은 과량 사용시에만 텁텁한 맛을 주는 경향이 있는 것으로 보인다.

정제 안정성 실험

시험방법은 USP Tadalafil Tablet에 의하여, 정제 안정성 실험을 하였다. 대조약은 시알리스™로 하였다.

결과는 하기 표 4와 같았다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명 실시예의 정제는 정제 안정성 기준에 부합하였다.

Claims (10)

1. 약리활성 성분으로 타다라필, 경화제로서 무수인산수소칼슘 정제 전체 중량 대비 1.8 내지 10 중량%, 결합제로서 전호화전분 정제 전체 중량 대비 8 내지 35 중량%, 및 저치환도프로필셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 정제 전체 중량 대비 0.1 내지 20 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제에 있어서,
   상기 정제의 두께가 3.0mm 이하, 경도가 3kp 이상, 마손도는 0.2% 이하이며, 약리활성 성분이 15분 이내 85% 이상 용출되며, 구강 내 붕해시간 3분 이하인 것을 특징으로 하는 구강붕해정.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 청구항 1에 있어서, 감미제를, 정제 전체 중량 대비, 0.01 내지 1 중량% 범위 이내로 더 포함하는 것인 구강붕해정.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 감미제는, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 수크랄로스, 및 토마틴에서 선택되는 1종 이상인 것인 구강붕해정.
10. 타다라필, 무수인산수소칼슘 정제 전체 중량 대비 1.8 내지 10 중량%, 전호화전분 정제 전체 중량 대비 8 내지 35 중량%, 및 저치환도프로필셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨에서 선택되는 1종 이상의 붕해제 정제 전체 중량 대비 0.1 내지 20 중량% 를 정립 및 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합물을 직접 타정 하는 단계를 포함하는
    상기 정제의 두께가 3.0mm 이하, 경도가 3kp 이상, 마손도는 0.2% 이하이며, 약리활성 성분이 15분 이내 85% 이상 용출되며, 구강 내 붕해시간 3분 이하인 것을 특징으로 하는 구강붕해정의 제조방법.
    
    
    

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