KR102274835B1 - 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제 - Google Patents

포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제 Download PDF

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Abstract

요로결석, 통풍, 신세뇨관 산증을 효과적으로 치료 할 수 있는 서방형 정제가 제공된다. 서방형 정제는 왁스 매트릭스에 분산된 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제로써, 포타슘 시트레이트, 스테아릴 알코올 및 스테아릭 산을 포함하는 포타슘 시트레이트 조성물; 및 왁스 매트릭스를 포함하고, 상기 서방향 정제는 상기 포타슘 시트레이트 75 내지 95중량%; 상기 스테아릴 알코올 1 내지 10 중량%; 상기 스테아릭 산 1 내지 10 중량% 및 상기 상기 왁스 매트릭스 1 내지 10 중량%를 포함하며, 상기 포타슘 시트레이트 조성물의 입자 크기는 10㎛ 내지 850㎛의 범위를 갖는다.

Description

포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제 {A sustained-release tablet comprising a potassium citrate composition}
본 발명은 포타슘 시트레이트를 포함하는 서방형 정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 요로결석, 통풍, 신세뇨관 산증을 효과적으로 치료할 수 있는 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제에 관한 것이다.
포타슘 시트레이트(Potassium citrate)는 경구투여후 흡수되어 뇨를 알칼리화 시키고 뇨의 시트레이트(citrate) 수치를 상승시킬 수 있다. 시트레이트는 요로결석의 생성저해제로, 포타슘 시트레이트는 시트레이트의 뇨중 역할을 강화시킬 수 있으며, 이는 왁스 매트릭스 타입의 정제로 사용될 수 있다.
그러나 기존의 제제는 1정 중량이 1480mg으로 건강한 성인이 삼키기에도 부담이 되고 약의 유효기한인 36개월 동안 장기조건(25℃, 60%)으로 보관 할 때 USP용출규격에 적합하지만 용출이 낮아지는 경향이 있었다. 또한, 인습성이 강한 포타슘 시트레이트의 특성상 타정할 때 약이 펀치 기기에 달라붙는 스티킹 현상과 같은 장애 사항이 발생하여 대량 생산 및 판매하기에 문제점이 있었다.
대한민국 공개특허공보 제10-2001-0067999호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 안정성이 우수한 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 일 실시예에 따른 서방형 정제는 왁스 매트릭스에 분산된 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제로써, 포타슘 시트레이트, 스테아릴 알코올 및 스테아릭 산을 포함하는 포타슘 시트레이트 조성물; 및 왁스 매트릭스를 포함하고, 상기 서방형 정제는 상기 포타슘 시트레이트 75 내지 95중량%; 상기 스테아릴 알코올 1 내지 10 중량%; 상기 스테아릭 산 1 내지 10 중량% 및 상기 상기 왁스 매트릭스 1 내지 10 중량%를 포함하며, 상기 포타슘 시트레이트 조성물의 입자 크기는 10㎛ 내지 850㎛의 범위를 갖는다.
상기 포타슘 시트레이트 조성물의 입도 분포는, 입자 크기가 10㎛ 내지 200㎛인 입자 10 내지 30%; 입자 크기가 201㎛ 내지 500㎛인 입자 20 내지 40%, 입자 크기가 501㎛ 내지 850㎛인 입자 35 내지 55%일 수 있다.
상기 포타슘 시트레이트 조성물의 용출은 30분 후에 45% 이하, 1시간 후에 60% 이하, 3시간 후에 80% 이상일 수 있다.
상기 서방형 정제는 1080mg 내지 1680mg의 무게를 가질 수 있다.
상기 서방형 정제는 활택제 0.1 내지 5 중량%를 더 포함할 수 있다.
상기 서방형 정제는 붕해제 1 내지 10 중량%를 더 포함할 수 있다.
기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 포타슘 시트레이트 조성물은 안정성이 우수하며 대량생산시 생산능력이 뛰어나고 제품의 복약순응도가 높은 효과가 있다.
또한, 일 실시예에 따른 서방형 정제는 비교적 적은 함량의 왁스 매트릭스를 포함하더라도, 우수한 경도 및 압축성을 가짐과 동시에 일정 수준 이상의 용출률을 갖는 효과가 있다.
본 발명의 실시예들에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 일 실시예 및 일 비교예에 따른 서방형 정제의 용출률을 나타내는 그래프이다.
도 2는 일 실시예에 따른 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 분말의 입도 분포를 나타내는 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
또, '및/또는'는 언급된 아이템들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. '내지'를 사용하여 나타낸 수치 범위는 그 앞과 뒤에 기재된 값을 각각 하한과 상한으로서 포함하는 수치 범위를 나타낸다. '약' 또는 '대략'은 그 뒤에 기재된 값 또는 수치 범위의 20% 이내의 값 또는 수치 범위를 의미한다.
이하, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명한다.
일 실시예에 따른 서방형 정제는 포타슘 시트레이트(potassium citrate) 조성물 및 왁스 매트릭스(wax matrix)를 포함한다.
포타슘 시트레이트는 경구투여 후 흡수되어 사람의 뇨를 알칼리화 시키고, 뇨 내에서 요로 결석의 생성저해제인 시트레이트(citrate) 수치를 상승시킬 수 있다. 일 실시예에 따른 서방형 정제는 포타슘 시트레이트를 포함하는 조성물을 포함하여, 요로결석, 통풍, 신세뇨관 산증을 효과적으로 치료할 수 있다. 일 실시예에 따른 포타슘 시트레이트 조성물은 포타슘 시트레이트를 주 성분으로 하여, 스테아릴알코올 및 스테아르산을 더 포함할 수 있다.
포타슘 시트레이트를 포함하는 정제의 경우, 경구 투여 후 30분 이내에 포타슘 시트레이트 대부분이 위에서 흡수되므로 위장 장애가 많고 작용 시간이 매우 짧아 복용 횟수가 많은 문제가 있었다. 이를 방지하기 위해, 일 실시예에 따른 서방형 정제는 포타슘 시트레이트 조성물 및 왁스 매트릭스(wax matrix)를 포함하여, 포타슘 시트레이트 조성물은 왁스 매트릭스에서 서서히 용출될 수 있다. 포타슘 시트레이트 조성물은 왁스 매트릭스 내에서 분산된 상태로 입자를 형성할 수 있고, 왁스 매트릭스 및 그 외에 다른 조성물의 비율에 따라 약물의 용출이 서서히 일어날 수 있다.
일 실시예에 따른 서방형 정제는 상기 포타슘 시트레이트 75 내지 95중량%; 상기 스테아릴 알코올 1 내지 10 중량%; 상기 스테아릭 산 1 내지 10 중량% 및 상기 상기 왁스 매트릭스 1 내지 10 중량%를 포함할 수 있다.
상술한 바와 같이, 서방형 정제는 포타슘 시트레이트 조성물로 포타슘 시트레이트, 스테아릴 알코올 및 스테아릭 산을 포함할 수 있다. 또한 포타슘 시트레이트 조성물이 서서히 용출되도록, 서방형 정제는 왁스 매트릭스를 포함할 수 있는데, 왁스 매트릭스의 함량이 너무 많을 경우 1 정당 무게가 커지게 되고, 1정을 복용하는 데에 다소 어려움이 있을 수 있다. 일 실시예에 따른 서방형 정제는 포타슘 시트레이트 조성물 대비 왁스 매트릭스의 함량을 최소화하여, 1정의 무게를 최소화하고 원활하게 복용이 가능하다. 예시적인 실시예에서 서방형 정제는 1080mg 내지 1680mg의 무게를 가질 수 있다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 서방형 정제는 왁스 매트릭스의 함량이 감소함에 따라 정제의 경도도 동시에 낮아질 수 있다. 일 실시예에 따르면, 서방형 정제의 제조 공정은 포타슘 시트레이트 조성물 및 왁스 매트릭스를 혼합하여 형성된 혼합물을 압착하는 공정을 포함할 수 있다. 포타슘 시트레이트 조성물은 특정 입자 크기를 갖고 왁스 매트릭스에 분산될 수 있고, 서방형 정제는 적은 함량의 왁스 매트릭스만을 포함하더라도 우수한 경도를 가질 수 있다.
예시적인 실시예에서, 상기 포타슘 시트레이트 조성물은 입자 크기가 10㎛ 내지 850㎛의 범위를 가질 수 있다. 일 예로, 포타슘 시트레이트 조성물의 입도 분포는, 입자 크기가 10㎛ 내지 200㎛인 입자 10 내지 30%; 입자 크기가 201㎛ 내지 500㎛인 입자 20 내지 40%, 입자 크기가 501㎛ 내지 850㎛인 입자 35 내지 55%일 수 있다. 서방형 정제의 포타슘 시트레이트 조성물이 상술한 범위의 입도 분포를 갖는 경우, 적은 함량의 왁스 매트릭스를 포함하더라도 우수한 경도를 가짐과 동시에 일정 수준 이상의 용출률을 가질 수 있다.
한편, 일 실시예에 따른 서방형 정제는 활택제 및 붕해제를 더 포함할 수 있다.
활택제는 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제의 타정 시, 약물이 타정을 위한 타정기에 달라붙는 스티킹(sticking) 현상을 방지할 수 있다. 활택제는 포타슘 시트레이트 조성물의 스티킹 현상을 방지할 수 있으면, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 몇몇 실시예에서, 활택제는 칼슘스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 마그네슘라우릴설페이트, 마그네슘스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 포타슘벤조네이트, 소듐벤조네이트, 소듐라우릴설페이트, 소듐스테아레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 스테아린산, 탈크 및 징크스테아레이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있고, 활택제는 0.1 중량% 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
이에 따라 일 실시예에 따른 서방형 정제는 대량생산시 나타나는 약물과 타정기의 스티킹 현상을 방지할 수 있다. 또한, 서방형 정제가 활택제를 더 포함하더라도, 일정 수준 이상의 포타슘 시트레이트 조성물 용출률을 가짐과 동시에 우수한 경도를 갖는 정제를 형성할 수 있다.
한편, 붕해제는 포타슘 시트레이트 조성물이 왁스 매트릭스에 분산된 상태로 제조된 서방형 정제의 유효 기한 내 안정성을 향상시키기 위해 서방형 정제에 첨가될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 붕해제는 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스소듐, 크로스포비돈, 소듐스타치글리콜레이트, 크로스카멜로스소듐, 도큐세이트소듐, 프리젤라티나이즈드스타치, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 칼슘알기네이트 및 크로스카멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있고, 붕해제는 1 중량 % 내지 10 중량% 포함될 수 있다. 다만, 이에 제한되는 것은 아니다.
이에 따라 일 실시예에 따른 서방형 정제는 25℃에서 36개월 동안 보관한 뒤에 측정된 UPS용출시험에서도 적합한 용출률을 가질 수 있다. 몇몇 실시예에서, 서방형 정제는 포타슘 시트레이트 조성물의 용출은 30분 후에 45% 이하, 1시간 후에 60% 이하, 3시간 후에 80% 이상일 수 있다. 특히, 서방형 정제는 36개월이 경과하였을 때에도 30분 및 60분 용출률은 변화가 없고, 180분 용출률은 더 향상될 수 있다. 일 실시예에 따른 서방형 정제에 대한 구체적인 예는 하기의 실험예를 통해 후술하기로 한다.
이하에서는 본 발명의 제조예 및 실험예에 대하여 설명하기로 한다.
제조예 1. 서방형 정제의 제조
서방형 정제의 정제 크기를 최소화할 수 있는 조성을 찾기 위해, 왁스 매트릭스 함량을 조절하여 다양한 서방형 정제를 제조하였다. 서방형 정제는 시트르산 칼륨 수화물, 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 카르나우바 왁스를 혼합하여 혼합물을 형성하고, 이를 타정기로 타정하여 제조되었다.
본 제조예에서는 포타슘 시트레이트인 시트르산 칼륨 수화물의 양은 일정하게 유지하되, 왁스 매트릭스인 카르나우바 왁스와 스테아릴 알코올과 스테아르산의 함량을 조절하여 서방형 정제를 제조하였다. 왁스 매트릭스의 함량에 따라 제조된 서방형 정제를 각각 비교예 1, 실시예 1 내지 실시예 5로 지칭하고, 이를 하기의 표 1에 나타내었다.
원료명 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
시트르산칼륨수화물 1080 mg 1080 mg 1080 mg 1080 mg 1080 mg 1080 mg
카르나우바 왁스 130 mg 130 mg 100 mg 65 mg 40 mg 30 mg
스테아릴알코올 170 mg 100 mg 80 mg 65 mg 40 mg 30 mg
스테아르산 100 mg 70 mg 70 mg 70 mg 70 mg 40 mg
1정 무게 1480mg 1380mg 1330mg 1280mg 1230mg 1180mg
상기 표 1을 참조하면, 실시예 1 내지 실시예 5는 비교예 1에 비하여 카르나우바 왁스의 함량이 감소함에 따라 1정의 무게가 감소한 것을 알 수 있다.
실험예 1. 서방형 정제의 경도 및 마손도 실험
상기 제조예 1에서 제조된 서방형 정제의 크기, 경도(kp) 및 마손도를 측정하여 하기의 표 2에 나타내었다. 본 실험예에서는 상기 실시예 1 내지 실시예 5 및 비교예 1이 일 실시예에 따른 서방형 정제에 요구되는 정제 크기, 경도 및 마손도의 목표값을 갖는지 여부를 확인하였다.
구분 비교군 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
정제사이즈
(장축*단축*두께)mm		 19*9*8.4 19*9*8.0 19*9*7.6 19*9*7.2 19*9*7.2 19*9*7.0
경도(kp)
목표값:8~16		 10~14 10~13 10~13 10~13 6~9 4~7
마손도(%)
목표값:1.5%이하		 0.8 1.0 1.1 1.1 3.6 5.8
상기 표 2를 참조하면, 비교예 1 및 실시예 1 내지 3에 나타난 바와 같이 서방형 정제의 왁스 매트릭스의 함량이 감소됨에 따라 정제 크기가 작아지더라도, 일정 수준 이상의 경도(kp) 및 마손도를 갖는 것을 알 수 있었다. 이를 통해 서방형 정제의 왁스 매트릭스 함량을 줄임으로써 목표하는 경도(kp)와 마손도를 가짐과 동시에 정제의 중량을 최소화할 수 있다. 즉, 기존의 정제에 비해 일 실시예에 따른 서방형 정제는 1회 복용시 필요한 포타슘 시트레이트 조성물의 함량을 갖는 정제의 크기가 작아짐에 따라 원활한 복용이 가능하다.
제조예 2. 활택제를 포함하는 서방형 정제의 제조
서방형 정제에 포함된 활택제의 대량생산시 약제와 타정기가 달라붙는 스티킹 현상 억제를 확인하기 위해, 활택제를 포함하여 다양한 서방형 정제를 제조하였다. 서방형 정제는 시트르산 칼륨 수화물, 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 카르나우바 왁스를 혼합하여 혼합물을 형성하고, 활택제로 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 소듐라우릴설페이트 등을 첨가하여 다시 혼합한 뒤, 이를 타정하여 제조되었다. 활택제를 첨가함에 따라 서방형 정제의 스테아릴 알코올의 함량을 조절하였고, 그 결과를 하기 표 3에 도시하였다. 대량 생산에 대한 실험이므로 각 실시예 및 비교예에 따른 서방형 정제는 50,000정씩 타정하였다.
원료명 비교예 2 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
시트르산칼륨수화물 1080 1080 1080 1080 1080 1080
카르나우바납 65 65 65 65 65 65
스테아릴알코올 65 55 55 45 45 45
스테아르산 70 70 70 70 70 70
탈크 - - 10 10 - -
폴리에틸렌글리콜#8000 - - - - 20 -
마그네슘스테아레이트 - 10 - 10 - -
소듐라우릴설페이트 - - - - - 20
1정무게 1280mg 1280mg 1280mg 1280mg 1280mg 1280mg
실험예 2. 서방형 정제의 스티킹 유무 및 용출률 실험
상기 제조예 2에서 제조된 서방형 정제의 스티킹 발생 여부 및 용출률을 실험하였다. 비교예 2, 실시예 6 내지 실시예 10의 서방형 정제 50,000정 중에서 스티킹이 발생한 정제의 개수를 확인하였고, 시간에 따른 약물의 용출률을 평가하여 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
구분 비교예 2 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
스티킹 유무 발생 발생 발생 없음 발생 없음
스티킹 발생시점(정) 10,000/
50,000		 30,000/
50,000		 25,000/
50,000		 - 15,000/
50,000		 -
용출률
(%)		 30min
(45%이하)		 35 34
 35
 36
 38
 45
60min
(60%이하)		 50 52 52 49 54 61
180min
(80%이상)		 88 89 89 87 90 98
상기 표 4를 참조하면, 비교예 2와 비교하여 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 9의 경우 활택제가 더 포함되었으나 스티킹이 발생한 정제의 수는 오히려 증가하는 것을 알 수 있었다. 반면에, 실시예 8 및 실시예 10의 경우 스티킹이 발생하지 않음과 동시에 목표하는 약물의 용출률을 갖는 것을 알 수 있었다. 즉, 일 실시예에 따르면 서방형 정제에 특정 종류의 활택제를 특정 함량 첨가하였을 때, 타정기에 의한 스티킹 현상을 방지할 수 있다.
제조예 3. 붕해제를 포함하는 서방형 정제의 제조
붕해제에 의한 서방형 정제의 장기 안정성(25℃, 60%)을 확인하기 위해, 붕해제를 포함하는 다양한 서방형 정제를 제조하였다. 서방형 정제는 시트르산 칼륨 수화물, 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 카르나우바 왁스를 혼합하여 혼합물을 형성하고, 탈크, 마그네슘스테아레이트 및 붕해제를 첨가하여 다시 혼합한 뒤, 이를 타정하여 제조되었다. 붕해제를 첨가함에 따라 서방형 정제의 스테아릴 알코올의 함량을 조절하였고, 그 결과를 하기 표 5에 도시하였다.
원료명 비교예 3 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15
시트르산칼륨수화물 1080 1080 1080 1080 1080 1080
카르나우바납 65 65 65 65 65 65
스테아릴알코올 45 40 40 40 40 40
스테아르산 70 70 70 70 70 70
탈크 10 10 10 10 10 10
마그네슘스테아레이트 10 10 10 10 10 10
카르복시메칠셀룰로오스칼슘 - 5 - - - 3
크로스포비돈 - - 5 - -
소듐스타치글리콜레이트 - - - 5 - 2
크로스카멜로오스나트륨 - - - - 5 -
1정무게 1280mg 1280mg 1280mg 1280mg 1280mg 1280mg
실험예 3. 서방형 정제의 장기안정성 및 용출률 실험
상기 제조예 3에서 제조된 서방형 정제의 장기 안정성 및 용출률을 실험하였다. 비교예 3, 실시예 11 내지 실시예 15의 서방형 정제를 25℃에서 36개월 동안 보관한 뒤, 포타슘 시트레이트의 함량을 측정하였으며, 36개월동안 보관하기 전과 후의 용출률을 평가하여 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
특히, 비교예 3과 실시예 11의 서방형 정제는 36개월 보관한 뒤에 이를 물에 담근 뒤 시간에 따른 용출률을 측정하여 그 결과를 도 1에 도시하였다.
구분 비교예 3 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15
함량%(초기/36개월)K-Citrate 90~110% 100.6/
99.6		 101.2/
100.0		 102.3/
99.8		 100.7/
98.9		 99.5/
99.0		 99.2/
99.0
용출률
(%)
(초기/
36개월)		 30min
(45%이하)		 35.3/
33.6		 38.0/
36.9		 43.1/
44.3		 40.6/
43.6		 44.8/
42.3		 39.6/
42.1
60min
(60%이하)		 52.6/
50.2		 53.7/
52.1		 58.4/
60.8		 55.6/
57.8		 58.3/
59.0		 54.0/
57.1
180min
(80%이상)		 88.0/
80.8		 90.1/
88.4		 93.9/
93.2		 94.4/
94.0		 98.6/
95.0		 97.5/
94.8
도 1은 일 실시예 및 일 비교예에 따른 서방형 정제의 용출률을 나타내는 그래프이다.
도 1 및 상기 표 6을 참조하면, 실시예 11 내지 실시예 15는 비교예 3과 같이 36개월이 지난 뒤에도 90% 이상의 포타슘 시트레이트를 포함하고 있는 것으로 확인되었다. 나아가, 실시예 11 내지 실시예 15는 비교예 3과 비교하여 36개월이 지난 뒤에도 180분동안 80% 이상의 용출률을 갖는 등, 우수한 용출률을 갖는 것을 알 수 있었다. 즉, 본 실험예에서는 일 실시예에 따른 서방형 정제가 붕해제를 더 포함하여 장기 안정성이 우수한 것을 알 수 있다.
제조예 4. 다양한 입도 분포를 갖는 서방형 정제의 제조
서방형 정제의 입도 분포에 따른 용출률 및 경도 등을 확인하기 위해, 다양한 입도 분포를 갖는 서방형 정제를 제조하였다. 제조예 3의 실시예 11과 동일한 함량의 조성물을 제조하고, 롤러컴팩터를 이용하여 2회 압착 시킨 후 망 사이즈 0.5mm, 0.8mm, 1.0mm, 1.2mm, 1.5mm의 콘밀을 사용하여 분쇄 후 타정기로 타정한다. 상기 망 사이즈에 따라 서로 다른 서방형 정제를 제조하여 이를 실시예 16 내지 실시예 20으로 지칭하고, 서방형 정제의 입도 분포를 분석하여 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
구분 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 실시예20
입도분포
(%)		 10 ~ 200㎛ 20 40 10 5 30
201 ~ 500㎛ 30 40 20 45 40
501 ~ 850㎛ 50 20 60 50 30
실험예 4. 서방형 정제의 압축성, 경도, 장기안정성 및 용출률 실험
상기 제조예 4에서 제조된 서방형 정제의 압축성, 경도, 장기 안정성 및 용출률을 실험하였다. 실시예 16 내지 실시예 20의 서방형 정제를 이용하여 압축성, 경도, 마손도, 포타슘 시트레이트 함량 및 용출률을 평가하여 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
특히, 실시예 18의 서방형 정제는 입도 분포를 측정하여 그 결과를 도 2에 도시하였다.
n 실시예16 실시예17 실시예18 실시예19 실시예20
압축성
(Hausner ratio)		 1.18
Good		 1.15
Good		 1.27
Passable		 1.35
Poor		 1.17
Good
경도(kp)
목표값:8~16		 11~14 13~16 10~13 9~12 12~15
마손도(%)
목표값:1.5%이하		 0.8 0.7 1.1 1.2 0.8
함량
K-Citrate 90~110%		 99.5 100.2 100.8 98.7 99.6
용출률
(%)		 30min
(45%이하)		 38.6 32.0
 41.8
 42.9
 34.2
60min
(60%이하)		 54.2 49.8 55.9 56.0 51.1
180min
(80%이상)		 89.0 83.2 92.2 95.3 83.3
도 2는 일 실시예에 따른 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 분말의 입도 분포를 나타내는 그래프이다.
도 2 및 표 8을 참조하면, 실시예 16 내지 실시예 20의 서방형 정제는 다양한 입도 분포를 가질 수 있는데, 특히 실시예 16, 실시예 18 및 실시예 20의 서방형 정제는 입자의 크기가 10 내지 200㎛의 범위를 갖는 입자가 전체의 10 내지 30%를 차지하고, 이들은 우수한 압축성, 경도 및 용출률을 갖는 것을 알 수 있다. 일 실시예에 따른 서방형 정제는 특정한 입도 분포를 가짐으로써 왁스 매트릭스의 함량이 감소되더라도 우수한 압축성 및 경도를 가짐과 동시에 일정 수준 이상의 용출률을 가질 수 있다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (8)

  1. 왁스 매트릭스에 분산된 포타슘 시트레이트 조성물을 포함하는 서방형 정제로써,
    포타슘 시트레이트, 스테아릴 알코올 및 스테아릭 산을 포함하는 포타슘 시트레이트 조성물; 및 왁스 매트릭스를 포함하고,
    상기 서방형 정제는
    상기 포타슘 시트레이트 75 내지 95중량%;
    상기 스테아릴 알코올 1 내지 10 중량%;
    상기 스테아릭 산 1 내지 10 중량% 및
    상기 왁스 매트릭스 1 내지 10 중량%를 포함하며,
    상기 포타슘 시트레이트 조성물의 입자 크기는 10㎛ 내지 850㎛의 범위를 갖고,
    상기 포타슘 시트레이트 조성물의 입도 분포는,
    입자 크기가 10㎛ 내지 200㎛인 입자 10 내지 30%;
    입자 크기가 201㎛ 내지 500㎛인 입자 20 내지 40%,
    입자 크기가 501㎛ 내지 850㎛인 입자 35 내지 55%인 서방형 정제.
  2. 삭제
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 포타슘 시트레이트 조성물의 용출은 30분 후에 45% 이하, 1시간 후에 60% 이하, 3시간 후에 80% 이상인 서방형 정제.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 서방형 정제는 1080mg 내지 1680mg의 무게를 갖는 서방형 정제.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 서방형 정제는 활택제 0.1 내지 5 중량%를 더 포함하는 서방형 정제.
  6. 제5 항에 있어서,
    상기 활택제는 칼슘스테아레이트, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 마그네슘라우릴설페이트, 마그네슘스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 포타슘벤조네이트, 소듐벤조네이트, 소듐라우릴설페이트, 소듐스테아레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 스테아린산, 탈크 및 징크스테아레이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인 서방형 정제.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 서방형 정제는 붕해제 1 내지 10 중량%를 더 포함하는 서방형 정제.
  8. 제7 항에 있어서,
    상기 붕해제는 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스소듐, 크로스포비돈, 소듐스타치글리콜레이트, 크로스카멜로스소듐, 도큐세이트소듐, 프리젤라티나이즈드스타치, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 칼슘알기네이트 및 크로스카멜로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인 서방형 정제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115364063B (zh) * 2021-08-27 2024-03-29 成都硕德药业有限公司 一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966776A (en) * 1983-04-11 1990-10-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of treating calcium renal stones
KR100464592B1 (ko) 2001-04-13 2004-12-31 주식회사 한국팜비오 포타슘시트레이트를 함유한 왁스 매트릭스 타입의 정제와그의 조성물
JP6150148B2 (ja) * 2012-09-27 2017-06-21 ユナイテッド・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド 徐放性クエン酸カリウムワックスマトリックスタブレットの製造方法
KR102077524B1 (ko) * 2013-02-28 2020-02-14 웬델 지. 멘도자 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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