CN115364063B - 一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体提供了一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法。本申请的枸橼酸钾缓释片及其制备方法降低了制剂中疏水性蜡质缓释基质组分的使用量，该技术还降低了批次间溶出度的可变性，改善了成品剂型的脆碎度，同时在剂量倾泻试验中相对对照品发生剂量倾泻的风险更低，其简单而稳定的制造过程同时提高了生产能力，从而降低了生产成本。

Description

一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种枸橼酸钾缓释片及其制备方法。
背景技术
临床上使用枸橼酸钾降低尿液的酸性。这种作用有助于肾脏排出尿酸，从而有助于预防痛风和肾结石。这种药物还可以预防和治疗由肾脏疾病引起的某些代谢问题例如酸中毒。然而，对一些人来说，这种疗法会引起胃肠道并发症胃不适、恶心、腹泻、呕吐、刺激和溃疡。枸橼酸钾缓释片可以减少这些副作用，并增大尿液pH值和枸橼酸用量。
US20080131504A1生产含有巴西棕榈蜡的枸橼酸钾缓释片的工艺是将在热夹套螺带混合机巴西棕榈蜡熔化直至液化，这需要大量的时间和精力将熔融的枸橼酸钾-巴西棕榈蜡混合物从搅拌机中排出。冷却后的物体非常坚硬；因此，熔融体必须倒入模具中，使冷却后的混合物具有适当的尺寸，以便送入粉碎机。
发明内容
我们惊奇地发现，可以通过使用常用的流化床干燥机代替热夹套螺带混合机来制造高剂量枸橼酸钾缓释片，也可以达到预期的缓释溶出曲线，同时具有优异的脆碎度。
本发明提供了一种枸橼酸钾缓释片，包括枸橼酸钾、疏水性蜡质缓释基质和硬脂酸镁；还包括任选地滑石粉和/或二氧化硅；每单位制剂缓释片中枸橼酸钾与疏水性蜡质缓释基质的质量比为100:8.33～100:13.89。
进一步地，本发明中枸橼酸钾缓释片中的疏水性蜡质缓释基质选自巴西棕榈蜡。
进一步地，本发明中的硬脂酸镁还可以替换为硬脂富马酸钠或硬脂酸。
进一步地，本发明中枸橼酸钾缓释片中枸橼酸钾D90的粒径为270μm～422μm。
进一步地，本发明中每单位制剂缓释片中含有以下组分：
枸橼酸钾540.00～1620.00mg、巴西棕榈蜡45.00～225.00mg、滑石粉0～120.00mg、二氧化硅0～20.25mg、硬脂酸镁6.75～35.25mg。
进一步地，本发明中每单位制剂缓释片中含有以下组分：
枸橼酸钾540.00mg、巴西棕榈蜡45.00～75.00mg、滑石粉0～40.00mg、二氧化硅0～6.75mg、硬脂酸镁6.75～11.75mg；或，
枸橼酸钾1080.00mg、巴西棕榈蜡90.00～150.00mg、滑石粉0～80.00mg、二氧化硅0～13.5mg、硬脂酸镁13.50～23.50mg；或，
枸橼酸钾1620.00mg、巴西棕榈蜡135.00～225.00mg、滑石粉0～120.00mg、二氧化硅0～20.25mg、硬脂酸镁20.25～35.25mg。
优选地，本发明提供一种枸橼酸钾缓释片，每单位制剂缓释片中含有以下组分：枸橼酸钾540.00mg、巴西棕榈蜡60.00mg、滑石粉25.00mg、二氧化硅3.25mg、硬脂酸镁6.75mg。
优选地，本发明提供一种枸橼酸钾缓释片，每单位制剂缓释片中含有以下组分：枸橼酸钾1080.00mg、巴西棕榈蜡120.00mg、滑石粉50.00mg、二氧化硅6.50mg、硬脂酸镁13.50m g。
优选地，本发明提供一种枸橼酸钾缓释片，每单位制剂缓释片中含有以下组分：枸橼酸钾1620.00mg、巴西棕榈蜡180.00mg、滑石粉75.00mg、二氧化硅9.75mg、硬脂酸镁20.25m g。
进一步地，本发明中每单位制剂缓释片中含有以下组分：
本发明还提供了一种枸橼酸钾缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)使用锤磨机研磨枸橼酸钾；
(2)将(1)的枸橼酸钾与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30～40min，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
进一步地，(1)具体操作为使用0.3mm～1.0mm筛网以1000r/min的速度通过锤磨机研磨枸橼酸钾，进料速度：8s/转。
物料粒径不控制，会导致制出的颗粒含量不均匀，进而影响片剂的溶出度；切刀转速过快，可能导致高温，使原料糊化，影响产品含量；切刀转速过低，物料粉碎效果和粉碎效率降低；进料速度过快和进料速度偏低影响粉碎效率，增长原料暴露时间，原料吸湿性较强，从而影响颗粒含量。
进一步地，步骤(3)中，流化床干燥机的进风量为1500～3200m3/h，物料达到80～90℃后制粒时间为20～40min。
进风风量不足，会导致制粒不均匀，影响颗粒含量均匀性；物料温度不够高，会导致缓释骨架材料无法热熔包裹原料药，从而导致溶出度不合格
进一步地，步骤(5)中，混合转速为15rpm，混合时间为5min。
混合机转速不足，会导致颗粒混合不均匀，可能会导致压片时粘冲；也会影响成品含量和溶出度；混合时间不足，会导致颗粒混合不均匀，可能会导致压片时粘冲；也会影响成品含量和溶出度。
进一步地，步骤(6)中，主压片厚为2.83～3.07mm，填充量为8.18～8.60mm，生产速度为22.0～70.0KT/h。
主压片厚度影响产品硬度；填充量过低，可能导致裂片，填充量过高可能导致粘冲或者冲模损坏；填充量多少影响片重，导致重量差异不合格；生产速度由慢变快或者由快变慢，可能会影响颗粒填充量。
本发明的有益效果有：
1、每单位制剂缓释片中枸橼酸钾与疏水性蜡质缓释基质的质量比为100:8.33～100:13.89，疏水性蜡质缓释基质的用量少于原研产品，并始终通过USP溶出度规范。且通过本申请的工艺生产的片剂具有优异的脆碎度。
2、与原研产品相比，本申请处方能够使用更低数量的巴西棕榈蜡和其他辅料，使片剂具有更小的质量和体积，便于吞咽。
3、由于熔融造粒或热造粒是生产过程中最困难的步骤，传统流化床干燥机的用传统流化床干燥机取代热夹套式Sigma混合器可以提高生产能力，使用流化床熔融制粒工艺，可直观观测物料相变过程，温度控制更加精准，在获取良好制粒效果的同时，更高地温度确保缓释材料与主成分的充分融合。
4、流化床干燥机中的熔体造粒过程更有效，因为它通过使用较少量的巴西棕榈蜡提供可接受的体外溶解曲线，并且在热空气的帮助下，巴西棕榈蜡在70～90℃左右发生熔化流动而不会形成API和巴西棕榈蜡的半固体块。
5、与原研产品的制造相比，制造过程更加便利和稳定，因为它使用最少的制造阶段和更少的资源。流化床干燥机的熔体造粒过程是一步法，其中熔化、冷却和干磨阶段在单一操作中进行，而原研需要多个制造阶段，如将热熔的蜡块和API倒入特殊加工模具，熔化的物质冷却，然后将冷却的硬物质研磨成颗粒，这是单次操作无法完成的，需要先进行切割等预处理。
虽然蜡的熔化在两种设备中都是通过加热发生的，但工作原理是不同的。如图1和图2所示，在热夹套式Sigma混合器中，混合在搅拌叶片移动期间以高剪切速率发生，热量是通过热夹套通过循环热水或蒸汽从外部提供的。但是在流化床干燥器(FBD)中，蜡的混合是由于向上气流而发生的，蜡会因热气流而熔化。
6、本发明制造的枸橼酸钾缓释片在剂量倾泻试验中，相对对照品具有明显优势。这对制剂质量评价和安全性有着重要意义。
附图说明
图1为使用流化床干燥器(FBD)的制备过程示意图。
图2为使用热夹套式Sigma混合器的制备过程示意图。
具体实施方式
以下结合试验例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
API和赋形剂详细信息：
枸橼酸钾：湖南华日药业有限公司，中国
巴西棕榈蜡：Stroever GmbH&Co.KG
滑石：Imerys滑石粉Italy SPA
二氧化硅：卡博特
硬脂酸镁：安徽山河药用辅料股份有限公司
阳性对照品：枸橼酸钾缓释片，购买自MISSION PHARMA，商品名Urocit-K，(批号：20C037，规格：1620mg)，(批号：9H003，规格：1080mg)。
枸橼酸钾对照品，批号：100396-202104含量：100％来源：中检院
设备详情：
锤式粉碎机：上海英禄迎录，中国，型号：HM-300
流化床干燥机：重庆英格制粒包衣科技有限公司，型号：WBF-3G
锥磨机：南通贝特制药机械有限公司，型号：FZL450
搅拌机：浙江迦南科技有限公司，型号：HSD100
旋转压片机：北京欣隆力科技有限公司，型号：ZP12A
硬度计：上海黄海药检仪器有限公司，型号：YPD-300C
脆碎度仪：上海黄海药检仪器有限公司，型号：CYJ-300B
枸橼酸钾缓释片必须符合USP41中关于脆碎度的要求，USP41规定脆碎度不超过1％。
枸橼酸钾缓释片必须符合USP41中的溶出规范：溶解在900ml水中进行，使用USPII型(桨式)以50r/min的速度进行，必须满足表1中的溶出规范：
表1
Time(h) Amount Dissolved(％)
0.5 25-50
1 40-65
4 NLT 70
6 NLT 80
对比例1Urocit-K枸橼酸钾缓释片溶出试验
购买1080mg规格枸橼酸钾缓释片(Urocit-K)，并进行USP41溶出试验和脆碎度测试。结果如表2所示：
表2
市售制剂的溶出度符合USP41对枸橼酸钾缓释片的要求，脆碎度数据高于美国药典标准。
实施例1枸橼酸钾粒径筛选试验
使用不同粒径(D90范围为177μm～623μm)的枸橼酸钾制备片剂,处方详情见表3:
表3
枸橼酸钾D90的粒径小于270μm的时候会引起粘冲，粒径大于422μm时脆碎度高于USP规定。因此，本申请的枸橼酸钾D90的粒径选择为270μm～422μm。
制备流程如下：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨枸橼酸钾，D90范围为270μm～422μm；
(2)将(1)的枸橼酸钾与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30分钟，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
与对比例1的原研产品Urocit-K相比，本发明生产的片剂脆碎度更好，溶出曲线相似。
实施例2巴西棕榈蜡用量筛选试验
通过使用不同量的巴西棕榈蜡制备1080mg规格枸橼酸钾缓释片，处方详情见表4:
表4
从上表我们可以看出：当巴西棕榈蜡用量为每片90mg时，发现溶出曲线稍快且超出USP规范。当巴西棕榈蜡用量为每片150mg时，可得到理想的溶出曲线。巴西棕榈蜡的含量越少，能够使得处方的质量和体积更小，更容易吞咽。因此，每单位制剂缓释片中枸橼酸钾与疏水性蜡质缓释基质的质量比为100:8.33～100:13.89。
制备流程如下：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨枸橼酸钾，D90范围为270μm～422μm；
(2)将步骤(1)的原料药与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30分钟，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
与对比例1的原研产品Urocit-K相比，本发明生产的片剂脆碎度更好，溶出曲线相似。
实施例3滑石粉用量筛选试验
使用不同用量的滑石粉制备1080mg规格枸橼酸钾缓释片，处方详情见表5:
表5
从上表可以看出：滑石粉对溶出曲线的影响很小。
制备流程如下：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨枸橼酸钾，D90范围为270μm～422μm；
(2)将步骤(1)的原料药与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30分钟，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
与对比例1的原研产品Urocit-K相比，本发明生产的片剂脆碎度更好，溶出曲线相似。
实施例4二氧化硅用量筛选试验
使用不同用量的二氧化硅制备1080mg规格枸橼酸钾缓释片，处方详情见表6：
表6
从上表可以看出：二氧化硅对溶出曲线的影响很小。
制备过程如下：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨柠檬酸钾API(D90范围为270μm至422μm)。
(2)将步骤(1)的原料药与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热10分钟，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
与对比例1的原研产品Urocit-K相比，含有和不含二氧化硅的片剂均显示出相似的溶出曲线。
实施例5硬脂酸镁用量筛选试验
使用不同用量的硬脂酸镁制备1080mg规格枸橼酸钾缓释片，组成见表7：
表7
硬脂酸镁在制粒时用作该配方中的润滑剂，不会影响制剂的溶出曲线。
制备过程如下：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨柠檬酸钾API(D90范围为270μm至422μm)。
(2)将步骤(1)的原料药与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30分钟，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
与对比例1的原研产品Urocit-K相比，不同用量硬脂酸镁制成的片剂溶出度相似。
实施例6干燥温度筛选试验
在流化床干燥机中熔体造粒过程中采用不同温度制备1080mg规格枸橼酸钾缓释片，组成、工艺参数和体外溶出结果见表8:
表8
当温度为60℃时，溶出曲线不符合；当温度在70～90℃的温度范围内，能够得到更理想的溶出曲线。
制备工艺如下：
(1)使用锤式粉碎机在适当的机器参数下研磨枸橼酸钾，D90范围为270μm～422μm；
(2)将步骤(1)中的枸橼酸钾、巴西棕榈蜡和/或滑石粉、二氧化硅混合，通过30～80目筛网；
(3)将来自(2)的混合物在流化床干燥器中加热30分钟，使产品温度保持在70～90℃；
(4)步骤(3)中的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)中的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)中的颗粒压入18.5x 8.5mm椭圆形片剂。
与对比例1的原研产品Urocit-K相比，脆碎度更好，溶出曲线相似。
实施例7干燥时间筛选试验
采用不同干燥时间在流化床干燥器中熔融造粒制备1080mg规格枸橼酸钾缓释片，其组成、工艺参数及体外溶出度结果见表9:
表9
制备过程如下：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨枸橼酸钾，D90范围为270μm～422μm；
(2)将步骤(1)的枸橼酸钾、巴西棕榈蜡和/或滑石粉、二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)在流化床干燥机中将(2)的混合物在70～90℃左右的产品温度下加热不同的持续时间(30～40min)；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
评价参数表明，流化床干燥机熔融制粒过程中的加热时间对药物释放曲线有显着影响。20min的干燥时间导致更快的溶出曲线，不符合USP规范，并且在脆碎度分析期间也显示出较差的脆碎度。因此，干燥时间选择为30～40min。
实施例8～14
实施例8～14处方(1080mg规格枸橼酸钾缓释片)如下：
表10：
成分/mg 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13 实施例14
枸橼酸钾 1080.00 1080.00 1080.00 1080.00 1080.00 1080.00 1080.00
巴西棕榈蜡 90.00 120.00 120.00 145.00 120.00 145.00 120.00
滑石粉 20.00 20.00 50.00 20.00 ---- 20.00 50.00
二氧化硅 6.50 6.50 6.50 10.00 6.50 ---- 6.50
硬脂酸镁 13.5 18.50 18.50 15.00 13.5 20.00 23.5
实施例8～14的制备方法如下：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨枸橼酸钾，D90范围为270μm～422μm；具体操作为使用0.3mm～0.6mm筛网以1000r/min的速度通过锤磨机研磨枸橼酸钾。
(2)将(1)的枸橼酸钾与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30分钟，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
实施例15
产品批量处方(10万片)
制备工艺：
(1)在合适的机器参数下使用锤磨机研磨枸橼酸钾，D90范围为270μm～422μm；锤磨机的筛网规格为0.3～0.6mm，切刀转速为1000RPM，进料速度为8S/转；
(2)将(1)的枸橼酸钾与巴西棕榈蜡、滑石粉和二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30分钟，使产品温度保持在70～90℃；流化床干燥机的进风量为1500～3200m3/h，物料达到80℃～90℃后制粒时间为20～40min；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；混合转速为15rpm，混合时间为5min；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。旋转压片机的主压片厚2.83～3.07mm，填充量为8.18～8.60mm，生产速度为22.0～70.0KT/h。
对成品进行全检，其钾含量、溶出度、重量差异、微生物限度和含量测定均符合规定。
实施例16
产品批量处方和制备工艺同实施例15。
对成品进行全检，其钾含量、溶出度、重量差异、微生物限度和含量测定均符合规定。
实施例17
产品批量处方和制备工艺同实施例15。
对成品进行全检，其钾含量、溶出度、重量差异、微生物限度和含量测定均符合规定。
实施例18
产品批量处方(10万片)
制备工艺同实施例15。
对成品进行全检，其钾含量、溶出度、重量差异、微生物限度和含量测定均符合规定。
实施例19
产品批量处方和制备工艺同实施例18。对成品进行全检，其钾含量、溶出度、重量差异、微生物限度和含量测定均符合规定。
实施例20
产品批量处方和制备工艺同实施例18。对成品进行全检，其钾含量、溶出度、重量差异、微生物限度和含量测定均符合规定。
试验例1影响因素试验
(1)高温试验
将本发明实施例17、18制备的枸橼酸钾缓释片在60℃温度下进行高温试验，分别于第0天、10天、30天取样检验，按枸橼酸钾缓释片质量指标进行检测，考察性状、钾含量、溶出度、有关物质及含量(C6H5K3O7·H2O含量)项目，结果见下表11。
表11：
由上表可知，本发明实施例17和18制备的枸橼酸钾缓释片样品经60℃放置10天和30天，与0天相比，性状、钾含量、溶出度、有关物质及含量均无明显变化。由此说明，本发明的枸橼酸钾缓释片对高温的耐受能力好，稳定性好。
(2)高湿试验
将本发明实施例17、18制备的枸橼酸钾缓释片在75±5RH条件下进行高湿试验，分别于第0天、5天、10天取样检验，按枸橼酸钾缓释片质量指标进行检测，考察性状、钾含量、溶出度、有关物质、引湿增重及含量(C6H5K3O7·H2O含量)项目，结果见下表12。
表12：
由上表可知，本发明实施例17和18制备的枸橼酸钾缓释片样品放置5天和10天，与0天相比，性状、钾含量、溶出度、有关物质及含量均无明显变化。由此说明，本发明的枸橼酸钾缓释片对高湿的耐受能力好，稳定性好。
(3)光照试验
将本发明实施例17、18制备的枸橼酸钾缓释片在4500±500Lux条件下进行光照试验，分别于第0天、10天、30天取样检验，按枸橼酸钾缓释片质量指标进行检测，考察性状、钾含量、溶出度、有关物质及含量(C6H5K3O7·H2O含量)项目，结果见下表13。
表13：
由上表可知，本发明实施例17和18制备的枸橼酸钾缓释片样品经4500±500Lux光照放置10天和30天，与0天相比，性状、钾含量、溶出度、有关物质及含量均无明显变化。由此说明，本发明的枸橼酸钾缓释片对光照的耐受能力好，稳定性好。
试验例2加速试验
将本发明实施例15、16、17、18、19、20样品分别在温度40℃±2℃、75±5RH条件下进行加速试验。试验结果如下表14：
表14：
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由上表可知，本发明实施例15、16、17、18、19、20样品分别在温度40℃±2℃、75±5RH条件下放置1月，2月，3月和6月，与0天相比，性状、钾含量、溶出度、有关物质及含量均无明显变化。由此说明，本发明的枸橼酸钾缓释片稳定性好。
试验例3剂量倾泻试验
1.实验目的
对枸橼酸钾缓释制剂进行倾泻实验验证。
2.实验仪器与材料
2.1仪器
电子天平 XS105DU FX-015
溶出仪 Agilent 708DS
离子色谱仪 ICS-6000
2.2材料
枸橼酸钾对照品批号：100396-202104含量：100％来源：中检院
实施例17制备的枸橼酸钾缓释片规格：1620mg(15mEq)来源：成都硕德药业有限公司乙醇(无水)分析纯
盐酸分析纯
磷酸氢二钾分析纯
氯化钾分析纯
氢氧化钠色谱纯
3.实验过程
3.1色谱条件
预柱：Dionex lonpacTM AG11-HC 4*50mm 4μm ZL-8-030
色谱柱：Dionex lonpacTM AG11-HC 4*50mm 4μm ZL-8-030
流动相：40mmol/L氢氧化钾溶液
进样量：25μl
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
检测器：电导检测器
检测池温度：35℃
运行时间：12min
3.2溶液配制
pH1.2缓冲液盐：取氯化钾46.6g，加水5000ml使溶解，加盐酸95.6ml，再加水12000ml，混匀即可。
40％乙醇pH1.2缓冲液盐：取无水乙醇溶液20L，加pH1.2缓冲液盐30L，混匀。
3.3方法验证
3.3.1专属性
①溶液配制
空白溶剂40％乙醇pH1.2缓冲液盐
空白辅料溶液取空白辅料适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.3mg的溶液，滤过(0.45μm)，取续滤液。
供试品溶液：取枸橼酸钾缓释片6片，研磨成细粉，取适量(相当于枸橼酸钾2000mg)，精密称定，加溶剂溶解并制成每1ml含1.05mg(以枸橼酸计)的溶液。
对照品溶液：取枸橼酸对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.05mg/ml的溶液。
②分析程序
取空白溶剂、空白辅料、供试品溶液、对照品溶液按照拟定色谱条件分别进1针。
③可接受标准
空白溶剂、空白辅料应不得干扰枸橼酸色谱峰的检测。
3.3.2线性和范围
①溶液配制
溶剂40％乙醇pH1.2缓冲液盐
对照品贮备液：取枸橼酸钾约100mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀即可。
线性-1(120％)：精密量取对照品贮备液6ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
线性-2(100％)：精密量取对照品储备液5.0ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀即可。
线性-3(80％)：精密量取对照品储备液4.0ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀即可。
线性-4(50％)：精密量取对照品储备液2.5ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀即可。
线性-5(20％)：精密量取对照品储备液1.0ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀即可。
线性-6(10％)：精密量取对照品储备液0.5ml，置10ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀即可。
②分析程序
取上述溶液按照拟定色谱条件分别进1针。
③可接受标准
以峰面积为纵坐标(Y)，进样浓度为横坐标(X)，进行线性回归分析，回归线相关系数R≥0.998，Y轴截距应在100％响应值的5％以内。
3.3.3准确度
①溶液配制
溶剂40％乙醇pH1.2缓冲液盐
对照品贮备液：同3.3.2项下，平行制备2份。
对照品溶液：精密量取对照品贮备液5.0ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即可。
80％加标溶液：取空白辅料约2mg，置10ml量瓶中，精密量取对照品贮备液0.8ml，加溶剂稀释至刻度，摇匀。平行制备3份。
100％加标溶液：取空白辅料约2mg，置10ml量瓶中，精密量取对照品贮备液1.0ml，加溶剂稀释至刻度，摇匀。平行制备3份。
120％加标溶液：取空白辅料约2mg，置10ml量瓶中，精密量取对照品贮备液1.2ml，加溶剂稀释至刻度，摇匀。平行制备3份。
②分析程序
取上述溶液按照拟定色谱条件分别进1针。
③可接受标准
各样品回收率均应在98％～101％之间。
3.3.4重复性
①溶液配制
取枸橼酸钾缓释片(实施例17)6片，分别于介质40％乙醇pH1.2缓冲液盐中采用浆法、50r/min，分别于15min、2h采集样品，滤过，取续滤液即得。
②分析程序
取上述溶液按照拟定色谱条件分别进1针。
③可接受标准
计算每份样品的溶出度，每个时间点6份样品溶出度的相对标准偏差应不得过2％。
3.3.5溶液稳定性
①溶液配制
取枸橼酸钾缓释片在40％乙醇pH1.2缓冲液盐2h下溶出液，滤过，弃去5ml初滤液，分别于不同时间点按照上述拟定的色谱条件测定，记录色谱图。
②分析程序
取对照品溶液及供试品溶液，在室温下放置不同的时间点，按照上述拟定的色谱条件测定，记录色谱图。
③可接受标准
各介质下的供试品溶液不同时间点的峰面积与0h的峰面积比值应在0.98～1.02之间。
样品检测
1.实验目的
采用经验证的分析检测方法，根据FDA、EMA关于剂量倾泻实验的规定进行本品试验。
2.实验仪器与材料
2.1仪器
电子天平 XS105DU FX-015
溶出仪 Agilent 708DS
离子色谱仪 ICS-6000
2.2材料
枸橼酸钾对照品批号：100396-202104含量：100％来源：中检院
枸橼酸钾缓释片实施例17规格：1620mg(15mEq)来源：成都硕德药业有限公司
乙醇(无水)分析纯
盐酸分析纯
磷酸氢二钾分析纯
氯化钾分析纯
氢氧化钠色谱纯
3.实验过程
3.1色谱条件
预柱：Dionex lonpacTM AG11-HC 4*50mm 4μm ZL-8-030
色谱柱：Dionex lonpacTM AG11-HC 4*50mm 4μm ZL-8-030
流动相：40mmol/L氢氧化钾溶液
进样量：25μl
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
检测器：电导检测器
检测池温度：35℃
运行时间：12min
1.2溶出条件
方法：桨法
介质：0％乙醇pH1.2缓冲液盐、5％乙醇pH1.2缓冲液盐、20％乙醇pH1.2缓冲液盐、40％乙醇pH1.2缓冲液盐
介质体积：900ml
转速：50r/min
介质温度：37℃
取样时间点(min)：15、30、45、60、75、90、120
3.3溶液配制
3.3.1介质
pH1.2缓冲液盐：取氯化钾195g，水0.5L使溶解，加盐酸397.8ml，再加水51.5L，混匀即可。
5％乙醇pH1.2缓冲液盐：取无水乙醇溶液1.1L，加pH1.2缓冲液盐20.9L，混匀即可。
20％乙醇pH1.2缓冲液盐：取无水乙醇溶液4.4L，加pH1.2缓冲液盐17.6L，混匀即可。
40％乙醇pH1.2缓冲液盐：取无水乙醇溶液8.8L，加pH1.2缓冲液盐13.2L，混匀即可。3.3.2对照品溶液及供试品溶液
对照品贮备液：取枸橼酸钾100mg，置50ml量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀即可，平行配制2份。
对照品溶液：精密量取对照品贮备液5.0ml，置10ml量瓶中，加相应介质稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：取各时间点下溶出液10ml，同时补充同温10ml缓冲液，滤过，弃去5ml初滤液，取续滤液即可。
3.4分析程序
取对照品溶液及供试品溶液，按拟定色谱方法进行检测。
3.5计算
其中：F为对照品响应因子；
A对为枸橼酸对照品溶液峰面积；
C对为枸橼酸对照品浓度，mg/ml；
A供为供试品溶液峰面积；
V为介质体积，900ml；
Vs为取样体积，ml
Mr1为枸橼酸钾一水合物(C6H5K3O7·H2O)分子量，324.41；
Mr2为枸橼酸(C6H8O7)分子量，192.13；
L为标示量，mg；
Xn表示第n个取样时间点计算所得的溶出度。
3.6结果及分析
记录单个数据、平均值、标准偏差、对比图及f2值
实施例制剂自身对比(添加与未添加乙醇)、对照品制剂自身对比(添加与未添加乙醇)、实施例制剂与对照品制剂对比。
试验结果如表15所示：
表15：
以上为实施例17的试验方案，实施例18的试验方案根据实施例17进行适应性调整即可。
实施例18的试验结果如表16所示：
表16：
通过上述试验可知，实施例样品添加不同浓度的乙醇，释放特性的变化程度明显低于参比制剂，因此我们认为本申请制备得到的枸橼酸钾缓释片在调释释放特性的保持上更有优势，发生剂量倾泻的风险更低。
以上所述的试验例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种枸橼酸钾缓释片，组成为：枸橼酸钾、疏水性蜡质缓释基质和硬脂酸镁；以及任选地滑石粉和二氧化硅；每单位制剂缓释片中枸橼酸钾与疏水性蜡质缓释基质的质量比为100:8.33～100:13.89；所述枸橼酸钾缓释片中的疏水性蜡质缓释基质选自巴西棕榈蜡；所述枸橼酸钾缓释片中枸橼酸钾D90的粒径为270μm～422μm；
每单位制剂缓释片组成为：枸橼酸钾1080.00mg、巴西棕榈蜡90.00～150.00mg、滑石粉0～80.00mg、二氧化硅0～13.5mg、硬脂酸镁13.50～23.50mg；
或每单位制剂缓释片组成为：枸橼酸钾1620.00mg、巴西棕榈蜡135.00～225.00mg、滑石粉0～120.00mg、二氧化硅0～20.25mg、硬脂酸镁20.25～35.25mg；
所述枸橼酸钾缓释片的制备包括以下步骤：
(1)使用锤磨机研磨枸橼酸钾；
(2)将(1)的枸橼酸钾与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30～40min，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制椭圆形片剂。
2.一种如权利要求1所述的枸橼酸钾缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使用锤磨机研磨枸橼酸钾；
(2)将(1)的枸橼酸钾与巴西棕榈蜡、滑石粉和/或二氧化硅混合，过30～80目筛；
(3)将(2)的混合物在流化床干燥机中加热30～40min，使产品温度保持在70～90℃；
(4)将步骤(3)的颗粒在流化床干燥器中冷却，然后使用锥磨机研磨；
(5)将硬脂酸镁和步骤(4)的颗粒在搅拌机中混合5分钟；
(6)在旋转压片机中将步骤(5)的颗粒压制成18.5×8.5mm椭圆形片剂。
3.如权利要求2所述的枸橼酸钾缓释片的制备方法，其特征在于，(1)具体操作为使用0.3mm～1.0mm筛网以1000r/min的速度通过锤磨机研磨枸橼酸钾，进料速度：8s/转。
4.如权利要求2所述的枸橼酸钾缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，流化床干燥机的进风量为1500～3200m3/h，物料达到80～90℃后制粒时间为20～40min。
5.如权利要求2所述的枸橼酸钾缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，混合转速为15rpm，混合时间为5min。
6.如权利要求2所述的枸橼酸钾缓释片的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，主压片厚为2.83～3.07mm，填充量为8.18～8.60mm，生产速度为22.0～70.0KT/h。
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