CN111297815A - 一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，以甲磺酸二氢麦角碱为原料药，以缓释材料、微环境pH调节剂、丁基羟基苯甲醚、稀释剂、滑石粉、硬脂酸镁为辅料，在制备过程中采用了干法制粒；该甲磺酸二氢麦角碱缓释片的释放度符合相关制剂总则的规定及临床使用的要求。本发明还涉及所述甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法，包括粉碎、称重、预混合、干法制粒、总混、压片；该方法操作简便、重现性好、制成的产品质量均一。
Description
技术领域
本发明涉及以特殊物理形状为特征的医药配制品，尤其涉及一种持续释放或间断释放剂型。本发明还涉及一种医药配置品的制备方法。
背景技术
甲磺酸二氢麦角碱（Dihydroergotoxine Mesilate，又名二氢麦角碱甲磺酸盐，CAS登记号为8067-24-1），具有抑制ATP酶和腺苷酸环化酶、阻断α-受体、缓解血管痉挛、降低血管阻力、改善脑电波异常等多种药理活性。临床上，甲磺酸二氢麦角碱常常被制成片剂、胶囊、注射液等多种剂型，用来改善与老年有关的精神退化的症状和体征；治疗急慢性脑血管病后遗的功能和/或智力减退的症状；治疗轻中度血管性痴呆等。
缓释药物又称缓释制剂（sustained-release preparations），是指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，缓释制剂给药频率减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。甲磺酸二氢麦角碱的药理作用主要针对慢性病症，需长期用药，将其制成缓释剂型具有非常高的临床应用价值。
非专利技术文献《甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备和体外评价》（陈修毅,等. 中国新药杂志,2013年第22卷第12期:1444-1447）中披露了一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法，即称取处方量的原料药和酒石酸，加入适量60%乙醇，搅拌至溶解；加入Starch1500和乳糖，搅匀，制成湿颗粒；45℃干燥，过筛整粒，加入处方量 Carbopol 971P、滑石粉和硬脂酸镁，混匀；检验中间品主药含量，压片。该方法采用将原料药溶解然后制成颗粒的工艺（即湿法制粒），步骤繁琐，并且存在因使用溶剂、加热等因素增加原料药质变的风险。因此，如何在制备过程中缩短工艺流程并避免湿、热因素的不良影响成为需要解决的技术问题。
中国专利文献CN103860507A披露了甲磺酸二氢麦角碱缓释片的另一种制备方法，即将原料与缓释剂、膨胀剂、润滑剂混合均匀后直接压片。该方法采用干粉直接压片，虽然解决了湿、热问题，却存在工艺难度大、质量均一性难以保证等新问题。
现有技术中，干法制粒是生产片剂过程中一种制作颗粒的方法。该方法将药物和稀释剂、崩解剂、滑润剂等辅料按散剂的混合方法混合后，通过滚压加工1～3次，压成所需硬度的薄片，再用摇摆式制粒机粉碎成颗粒。该方法主要是针对有些片剂中的主药遇湿或热不稳定以及其他原因不宜用湿法制粒时采用。如果能在甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备过程中采用干法制粒工艺，则既能克服湿法制粒的工艺繁琐、因湿热导致质变风险增加等弊端，又能避免干粉直接压片的工艺难度大、质量均一性难以保证等问题。但是，由公知常识可知，采用干法制粒生产的片剂，药物释放可能会存在延迟的现象。具体到甲磺酸二氢麦角碱缓释片，前述非专利技术文献《甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备和体外评价》亦披露：在相同制剂处方的前提下，干法制粒片剂的累计释放度明显低于湿法制粒者，且12h的累积释放度低于90%。虽然是缓释制剂，但释药速度过于迟缓会导致血药浓度不足、毒副作用累积等诸多不良影响。
综上所述，如何采用干法制粒工艺制备一种新的甲磺酸二氢麦角碱缓释片，并保证其释放度符合临床要求是亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的甲磺酸二氢麦角碱缓释片，采用干法制粒工艺制备并保证其释放度符合临床要求。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备甲磺酸二氢麦角碱缓释片的方法，确保该方法操作简便、重现性好、制成的产品质量均一。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，以甲磺酸二氢麦角碱为原料药，以缓释材料、微环境pH调节剂、稀释剂、滑石粉、硬脂酸镁为辅料，其特征在于，所述甲磺酸二氢麦角碱缓释片在制备过程中采用了干法制粒；所述的辅料中还包括丁基羟基苯甲醚。
优选的，所述的缓释材料为卡波姆。
优选的，所述的微环境pH调节剂为酒石酸。
优选的，所述的稀释剂选自淀粉和/或无水乳糖。
优选的，每一片缓释片中含有以下质量分数的原辅料：甲磺酸二氢麦角碱2.5份、卡波姆50-80份、丁基羟基苯甲醚0.02-0.05份、淀粉25-35份、无水乳糖140-180份、酒石酸2-3份、硬脂酸镁2-4份、滑石粉2-4份。
本发明甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法，所述的方法由下列步骤组成：粉碎、称重、预混合、干法制粒、总混、压片。
优选的，所述的预混合包括3个步骤：
（1）预混1：将甲磺酸二氢麦角碱、微环境pH调节剂、丁基羟基苯甲醚、部分处方量的稀释剂混合；
（2）预混2：将预混1所得物料与剩余处方量的稀释剂、部分处方量的滑石粉混合；
（3）预混3：将预混2所得物料与缓释材料混合。
优选的，所述预混1步骤中的部分处方量的稀释剂为部分处方量的无水乳糖。
优选的，所述的干法制粒采用干法制粒机完成，工艺参数为：主压力3.0-4.0Mpa、侧压力0.45-0.55Mpa。
本发明的有益技术效果主要体现在如下几个方面：
1.本发明甲磺酸二氢麦角碱缓释片的释药速度既不过快又不过缓，符合临床用药要求。
2.本发明甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制剂处方适用于干法制粒工艺，能确保在制备过程中缩短工艺流程并避免湿、热条件的不良影响。
3.本发明甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法操作简便、重现性好，能确保成品的质量符合临床用药要求。
本发明的技术效果可以通过下述试验进行证明。
试验例释放度试验
1 材料与方法
1.1 材料
本发明甲磺酸二氢麦角碱缓释片（标为“本发明”） 按实施例3自制。
对比甲磺酸二氢麦角碱缓释片-1（标为“对比1”） 按对比例1自制。
对比甲磺酸二氢麦角碱缓释片-2（标为“对比2”） 按对比例2自制。
对比甲磺酸二氢麦角碱缓释片-3（标为“对比3”） 按对比例3自制。
1.2测试方法
取各样品，照释放度测定法 (《中华人民共和国药典》2015年版四部0931溶出度与释放度测定法 第一法)，采用溶出度测定法第三法装置，以盐酸溶液( 6→1000)500mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经 2小时、6小时、10小时和12小时，分别取溶液2mL，离心(每分钟3000转)，取上清液作为供试品溶液，并及时在操作容器中补充相同温度的溶剂2mL。另精密称取甲磺酸二氢麦角碱对照品适量，用溶剂稀释制成每1mL含10µg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（《中华人民共和国药典》2015版四部 0512高效液相色谱法）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.005mol/L磷酸氢二铵溶液-甲醇（25:75）为流动相，流速1.0mL/min；检测波长为280nm，理论板数以第一主峰计，应不低于2500。精密量取对照品溶液和供试品溶液各50µL，注入液相色谱仪，记录色谱图，用外标法以总峰面积计算每片在不同时间的释放量。计算公式如下：
其中，K为校正因子
2 结果
释放度测试结果见表1。
结果显示，本发明甲磺酸二氢麦角碱缓释片在2h的累计释放度为26.5%，不存在突释现象；在12h的累计释放度是92.8%，在一个给药周期内基本释药完全，符合《中华人民共和国药典》2015版四部有关缓释制剂指导原则的相应规定。
结果还显示，与对比1、对比2相比，本发明甲磺酸二氢麦角碱缓释片在各时间点的累计释放度明显提高，表明：①在制剂处方中添加丁基羟基苯甲醚、②在预混过程中内加滑石粉、③前述2种手段与其他技术手段相结合可以明显提高缓释片的释药速度，累计释放度与传统湿法制粒工艺相当（甚至在部分时间点高于后者），其机理有待进一步的研究。
表1 释放度试验
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备
制剂处方：甲磺酸二氢麦角碱2.5份、卡波姆80份、丁基羟基苯甲醚0.02份、稀释剂（淀粉25份、无水乳糖140份）、酒石酸2份、硬脂酸镁2份、滑石粉2份。
制备工艺：
（1）粉碎；（2）称量；
（3）预混
预混1：将甲磺酸二氢麦角碱、酒石酸、丁基羟基苯甲醚、处方量四分之一的无水乳糖混合；
预混2：将预混1所得物料与淀粉、剩余处方量的无水乳糖、处方量五分之一的滑石粉混合；
预混3：将预混2所得物料与卡波姆混合；
（4）干法制粒：采用干法制粒机，工艺参数为：主压力3.0-4.0Mpa、侧压力0.45-0.55Mpa；
（5）总混：将第（4）步所得颗粒与硬脂酸镁、剩余处方量的滑石粉混合均匀；
（6）压片，即得。
释放度试验：
参照试验例的方法，结果表明本品每片在2小时、6小时、10小时和12小时的释放量相当于标示量的10%-30%、25%-70%、60%以上及90%以上，符合缓释制剂的体外释放度要求。
工艺的重现性与均一性试验：
考察4批、每批6片产品批与批之间体外药物释放度的重现性，RSD=4.1%，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。
考察同批产品6片体外药物释放度的均一性，RSD=2.4%，表明本发明制备工艺具有较好的均一性。
实施例2 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备
制剂处方：甲磺酸二氢麦角碱2.5份、卡波姆80份、丁基羟基苯甲醚0.05份、稀释剂（淀粉35份、无水乳糖180份）、酒石酸3份、硬脂酸镁4份、滑石粉4份。
制备工艺：
（1）粉碎；（2）称量；
（3）预混
预混1：将甲磺酸二氢麦角碱、酒石酸、丁基羟基苯甲醚、处方量四分之一的无水乳糖混合；
预混2：将预混1所得物料与淀粉、剩余处方量的无水乳糖、处方量五分之一的滑石粉混合；
预混3：将预混2所得物料与卡波姆混合；
（4）干法制粒：采用干法制粒机，工艺参数为：主压力3.0-4.0Mpa、侧压力0.45-0.55Mpa；
（5）总混：将第（4）步所得颗粒与硬脂酸镁、剩余处方量的滑石粉混合均匀；
（6）压片，即得。
释放度试验：
参照试验例的方法，结果表明本品每片在2小时、6小时、10小时和12小时的释放量相当于标示量的10%-30%、25%-70%、60%以上及90%以上，符合缓释制剂的体外释放度要求。
工艺的重现性与均一性试验：
考察4批、每批6片产品批与批之间体外药物释放度的重现性，RSD=4.3%，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。
考察同批产品6片体外药物释放度的均一性，RSD=2.2%，表明本发明制备工艺具有较好的均一性。
实施例3 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备
制剂处方：甲磺酸二氢麦角碱2.5份、卡波姆65份、丁基羟基苯甲醚0.04份、稀释剂（淀粉30份、无水乳糖160份）、酒石酸2.5份、硬脂酸镁3份、滑石粉3.5份。
制备工艺：
（1）粉碎；（2）称量；
（3）预混
预混1：将甲磺酸二氢麦角碱、酒石酸、丁基羟基苯甲醚、处方量四分之一的无水乳糖混合；
预混2：将预混1所得物料与淀粉、剩余处方量的无水乳糖、处方量五分之一的滑石粉混合；
预混3：将预混2所得物料与卡波姆混合；
（4）干法制粒：采用干法制粒机完成，工艺参数为：主压力3.0-4.0Mpa、侧压力0.45-0.55Mpa；
（5）总混：将第（4）步所得颗粒与硬脂酸镁、剩余处方量的滑石粉混合均匀；
（6）压片，即得。
释放度试验：
参照试验例的方法，结果表明本品每片在2小时、6小时、10小时和12小时的释放量相当于标示量的10%-30%、25%-70%、60%以上及90%以上，符合缓释制剂的体外释放度要求。
工艺的重现性与均一性试验：
考察4批、每批6片产品批与批之间体外药物释放度的重现性，RSD=4.3%，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。
考察同批产品6片体外药物释放度的均一性，RSD=2.1%，表明本发明制备工艺具有较好的均一性。
实施例4 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备
制剂处方：甲磺酸二氢麦角碱2.5份、卡波姆70份、丁基羟基苯甲醚0.03份、稀释剂（无水乳糖185份）、酒石酸2.5份、硬脂酸镁3份、滑石粉4份。
制备工艺：
（1）粉碎；（2）称量；
（3）预混
预混1：将甲磺酸二氢麦角碱、酒石酸、丁基羟基苯甲醚、处方量六分之一的无水乳糖混合；
预混2：将预混1所得物料与剩余处方量的无水乳糖、处方量五分之一的滑石粉混合；
预混3：将预混2所得物料与卡波姆混合；
（4）干法制粒：采用干法制粒机完成，工艺参数为：主压力3.0-4.0Mpa、侧压力0.45-0.55Mpa。
（5）总混：将第（4）步所得颗粒与硬脂酸镁、剩余处方量的滑石粉混合均匀。
（6）压片，即得。
释放度试验：
参照试验例的方法，结果表明本品每片在2小时、6小时、10小时和12小时的释放量相当于标示量的10%-30%、25%-70%、60%以上及90%以上，符合缓释制剂的体外释放度要求。
工艺的重现性与均一性试验：
考察4批、每批6片产品批与批之间体外药物释放度的重现性，RSD=4.7%，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。
考察同批产品6片体外药物释放度的均一性，RSD=2.6%，表明本发明制备工艺具有较好的均一性。
对比例1 对比甲磺酸二氢麦角碱缓释片-1的制备
制剂处方：除不含丁基羟基苯甲醚外，余同实施例3。
制备方法：除预混1步骤中不含丁基羟基苯甲醚外，余同实施例3。
对比例2对比甲磺酸二氢麦角碱缓释片-2的制备
制剂处方：同实施例3。
制备方法：除预混2步骤中不含滑石粉外，余同实施例3。
对比例3 对比甲磺酸二氢麦角碱缓释片-3的制备
制剂处方：同实施例3。
制备方法：
称取处方量的甲磺酸二氢麦角碱、酒石酸和丁基羟基苯甲醚，加入适量 60%乙醇，搅拌至溶解；加入稀释剂，搅匀，制成湿颗粒；45℃干燥，过筛整粒，加入卡波姆、滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明技术方案而作的举例，并非对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，以甲磺酸二氢麦角碱为原料药，以缓释材料、微环境pH调节剂、稀释剂、滑石粉、硬脂酸镁为辅料，其特征在于，所述甲磺酸二氢麦角碱缓释片在制备过程中采用了干法制粒；所述的辅料中还包括丁基羟基苯甲醚。
2.根据权利要求1所述一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，其特征在于所述的缓释材料为卡波姆。
3.根据权利要求2所述一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，其特征在于所述的微环境pH调节剂为酒石酸。
4.根据权利要求3所述一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，其特征在于所述的稀释剂选自淀粉和/或无水乳糖。
5.根据权利要求4所述一种甲磺酸二氢麦角碱缓释片，其特征在于每一片缓释片中含有以下质量分数的原辅料：甲磺酸二氢麦角碱2.5份、卡波姆50-80份、丁基羟基苯甲醚0.02-0.05份、淀粉25-35份、无水乳糖140-180份、酒石酸2-3份、硬脂酸镁2-4份、滑石粉2-4份。
6.权利要求1-5任一项所述甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法，其特征在于所述的方法由下列步骤组成：粉碎、称重、预混合、干法制粒、总混、压片。
7.根据权利要求6所述甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法，其特征在于所述的预混合包括3个步骤：
（1）预混1：将甲磺酸二氢麦角碱、微环境pH调节剂、丁基羟基苯甲醚、部分处方量的稀释剂混合；
（2）预混2：将预混1所得物料与剩余处方量的稀释剂、部分处方量的滑石粉混合；
（3）预混3：将预混2所得物料与缓释材料混合。
8.根据权利要求7所述甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法，其特征在于所述预混1步骤中的部分处方量的稀释剂为部分处方量的无水乳糖。
9.根据权利要求8所述甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法，其特征在于所述的干法制粒采用干法制粒机，工艺参数为：主压力3.0-4.0Mpa、侧压力0.45-0.55Mpa。
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