CN101756985A - 甲磺酸二氢麦角碱缓释片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗脑、外周血管病变，含有甲磺酸二氢麦角碱缓释片的制备方法。该缓释片包含甲磺酸二氢麦角碱、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂；制备方法为将甲磺酸二氢麦角碱先溶到粘合剂溶液中，再将溶液加入到混合均匀的其他辅料中，湿法制粒，干燥、压片，即得。该缓释片能缓慢释放10h，外观良好，性质稳定，服用方便。

Description

甲磺酸二氢麦角碱缓释片及其制备工艺

技术领域

本发明提供了一种用于治疗脑、外周血管病变的缓释制剂，其主要成分为甲磺酸二氢麦角碱。

背景技术

甲磺酸二氢麦角碱是脑血循环循环促进类药物，可减少脑血管阻力，增加血流量，改善血液粘滞度，改善受损伤的脑代谢功能，并缩短脑循环时间。本品能抑制ATP酶和腺苷酸环化酶的活性，减少ATP的分解，改善脑细胞的能量平衡，使葡萄糖的无氧化变成有氧化。从而改善了葡萄糖的利用，使神经原的能量增加，电位活力和微循环改善。本品能直接作用于中枢神经系统多巴胺和5-羟色胺受体，增强突触前神经末梢释放递质和突触后受体的刺激作用，改善神经传递功能。并能阻断α-受体，缓解血管痉挛，降低血管阻力，因而增加脑组织的血流供应和对氧的利用。使脑电图的α-波频率加快，振幅加大，从而改善老年人的脑电图异常。因此，甲磺酸二氢麦角碱对于改善与老年化相关的精神退化、急慢性脑血管病后遗的功能、智力减退症状，以及中轻度血管性痴呆和血管性头痛具有独特的作用。

甲磺酸二氢麦角碱问世以来，首先用于周围血管病及高血压的治疗，几年后用于脑血管障碍及脑功能减退性疾病的治疗。近年，科学家还发现它可改善脑血液循环，有很好的脑代谢促进作用。甲磺酸二氢麦角碱不仅对爱尔茨默型老年性痴呆有显著疗效，而且对多梗塞型痴呆也有效；对上述两者混合型老年性痴呆更是首选药物。美国药品食品管理局认为甲磺酸二氢麦角碱可治疗老年病人的14个症状：头晕、头痛，注意力不集中，记忆力减迟，缺乏意砍和主动性，情绪忧郁、不安和恐惧感，疲劳感，情绪不定，食欲减退，与外界脱离，不能照顾自己，日常生活困难以及轻度意识模糊等。尤其令人欣喜的是，长期服用甲磺酸二氢麦角碱能持续保持显著疗效，而且没有副作用，表明久服本药有延缓衰老的作用。该药能增强已减退的神经原能量代谢、改善脑部血液循环、激活突触的神经传导功能、抑制血小板凝聚并防止血栓形成，临床上广泛用于治疗急性缺血性脑血管病、老年性痴呆、卒中后状态和大脑外伤后遗症、高血压、颈部综合征、外周血管病(血栓闭塞性脉管炎、雷诺综合征)、血管性视网膜病变、血管性耳蜗病变、偏头痛和其他血管性头痛，取得了很好的疗效。不良反应小，相对安全，使用方便，且只对病理情况有作用，对正常状态无影响，值得临床推广应用。

甲磺酸二氢麦角碱为甲磺酸二氢麦角可宁、甲磺酸二氢麦角汀、甲磺酸α、β-二氢麦角隐亭一定比例的混合物。甲磺酸二氢麦角碱作为改善脑循环用药，有着严格的使用方法，必须在饭前后口服，这样才能达到有效地改善和控制脑血循环水平。

本发明研制的甲磺酸二氢麦角碱缓释片，缓慢释放10h，每日早晚饭后服用，可达到持续稳定的血药浓度，有效地改善和控制脑血循环水平。本制剂外观良好，在高温、高湿条件下稳定，可始终保持外观及主药释放速率。本产品制备方法简单，所用原辅料易得，适宜于工业大生产，具有很好的应用前景。

发明内容

本发明提供了一种制备工艺简单可行、疗效可靠稳定的治疗脑、外周血管病变的药物制剂制备方法。本发明的药物制剂为缓释片。

在本发明中，由甲磺酸二氢麦角碱、一定量的缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。其中，甲磺酸二氢麦角碱用量为0.5mg～25mg；缓释材料为羟丙甲纤维素K100M、羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K4M、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、Eudragit RS100、Eudragit RL100、EudragitRS-PO、EudragitL100-55、海藻酸盐，其中优选羟丙甲纤维素K4M，用量为10-80％，优选30-60％；；稀释剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇，其中优选甘露醇与微晶纤维素，用量为10-80％，优选30-60％；粘合剂是聚维酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，优选聚维酮(K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2-20％，优选5-10％；润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉，优选硬脂酸镁，用量为0.001-1％。

本发明是按片剂制备工艺制成的缓释片，在外界温湿度环境的影响下稳定，其制备方法是常规方法，可以按照制剂学上常规制剂技术制备。

具体技术方案如下：

取甲磺酸二氢麦角碱过100目筛，甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素K100M、硬脂酸镁过100目筛，备用。

取甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合均匀，备用；将聚维酮溶解于70％的乙醇中，加入甲磺酸二氢麦角碱，溶解，混合均匀后，作为含药物的粘合剂；用含药物的粘合剂、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合湿法制粒，颗粒在50摄氏度下干燥，取出后整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

本发明的制剂具有活性成分吸收好，产品稳定，无异味，服用方便、作用平稳、疗效确切、质量可控且副作用小。

具体实施方式

实施例1：

甲磺酸二氢麦角碱            2.5g

甘露醇                      120g

羧甲基淀粉钠                60g

羟丙基甲基纤维素(K100LV)    50g

卡波姆(971PNF)              20g

硬脂酸镁                    2g

EudragitRS-PO               3g

EudragitL100-55             3g

乙醇                        44g

制成                        1000片

制备方法

(1)将处方中的EudragitRS-PO和EudragitL100-55溶于处方量的乙醇中做为粘合剂，备用；

(2)将主药甲磺酸二氢麦角碱溶于粘合剂中，备用；

(3)将甘露醇、羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤维素混合均匀，以含主药的粘合剂进行湿法制粒，16目筛湿整粒，45℃烘干，20目整粒；

(4)取部分80目下细粉同卡波姆混合均匀，再同余下颗粒混合均匀，加入硬脂酸镁，混合均匀。

(5)、计算片重：中间体检测，进行预压制片重计算。

(6)、压片：选用9#浅凹冲进行片剂压制，压制过检测片重及硬度，硬度控制为4～7kg。

实施例2：

甲磺酸二氢麦角碱         2.5g

聚维酮K30                15.0g

甘露醇(80目)             120.0g

MCC 101                  20.0g

HPMC K4M                 40.0g

HPMC E5                  65.0g

硬脂酸镁                 2.0g

共制成                   1000片

制备方法：

(1)含药黏合剂的配制：取处方量的聚维酮K30用乙醇配制成20％(w/w)的溶液，搅拌状态下，加入处方量的主药，待其全溶后备用。

(2)、混合：分别取处方量的甘露醇、MCC 101、HPMC K4M、HPMC E5置于湿法制粒机中，低速混合，达到混合均匀的目的。

(3)、制粒：湿法制粒机在运行状态下，加入配好的黏合剂进行湿法制粒，补加少量的乙醇溶液使黏合剂转移完全，达到制粒终点后进行出料，用20目筛进行湿整粒，制得颗粒。

(4)、干燥：50℃烘箱干燥，快速水份测定仪进行监测，水份在1％～3％范围内，即可停止干燥。

(5)、整粒：用18目筛进行干整粒。

(6)、终混：颗粒外加处方量的硬脂酸镁，混合均匀。

(7)、计算片重：中间体检测，进行预压制片重计算。

(8)、压片：选用9#浅凹冲进行片剂压制，压制过检测片重及硬度，硬度控制为4～7kg。

实施例3：

甲磺酸二氢麦角碱              2.5g

聚维酮K30                     15.0g

乳糖(80目)                    28.0g

HPMC K100M                    180.0g

HPMC E5                       70.0g

硬脂酸镁                      2.0g

共制成                        1000片

制备方法：

(1)含药黏合剂的配制：取处方量的聚维酮K30用乙醇配制成20％(w/w)的溶液，搅拌状态下，加入处方量的主药，待其全溶后备用。

(2)、混合：分别取处方量的乳糖、HPMC K100M、HPMC E5置于湿法制粒机中，低速混合，达到混合均匀的目的。

(3)、制粒：湿法制粒机在运行状态下，加入配好的黏合剂进行湿法制粒，补加少量的乙醇溶液使黏合剂转移完全，达到制粒终点后进行出料，用20目筛进行湿整粒，制得颗粒。

(4)、干燥：50℃烘箱干燥，快速水份测定仪进行监测，水份在1％～3％范围内，即可停止干燥。

(5)、整粒：用18目筛进行干整粒。

(6)、终混：颗粒外加处方量的硬脂酸镁，混合均匀。

(7)、计算片重：中间体检测，进行预压制片重计算。

(8)、压片：选用9#浅凹冲进行片剂压制，压制过检测片重及硬度，硬度控制为4～7kg。

实施例4：

甲磺酸二氢麦角碱          2.5g

聚维酮K30                 15.0g

乳糖(80目)                35.0g

EudragitRS-PO             5.0g

HPMC K4M                  150.0g

甲基纤维素                20.0g

硬脂酸镁                  2.0g

共制成                    1000片

制备方法：

(1)含药黏合剂的配制：取处方量的聚维酮K30用乙醇配制成20％(w/w)的溶液，搅拌状态下，加入处方量的主药、EudragitRS-PO，待其全溶后备用。

(2)、混合：分别取处方量的乳糖、HPMC K4M、甲基纤维素置于湿法制粒机中，低速混合，达到混合均匀的目的。

(3)、制粒：湿法制粒机在运行状态下，加入配好的黏合剂进行湿法制粒，补加少量的乙醇溶液使黏合剂转移完全，达到制粒终点后进行出料，用20目筛进行湿整粒，制得颗粒。

(4)、干燥：50℃烘箱干燥，快速水份测定仪进行监测，水份在1％～3％范围内，即可停止干燥。

(5)、整粒：用18目筛进行干整粒。

(6)、终混：颗粒外加处方量的硬脂酸镁，混合均匀。

(7)、计算片重：中间体检测，进行预压制片重计算。

(8)、压片：选用9#浅凹冲进行片剂压制，压制过检测片重及硬度，硬度控制为4～7kg。

实施例5：

甲磺酸二氢麦角碱            2.5g

聚维酮K30                   10.0g

乙基纤维素                  15.0g

乳糖                        150.0g

HPMC K4M                    15.0g

HPMC E5                     15.0g

硬脂酸镁                    2.0g

共制成                      1000片

制备方法：

(1)含药黏合剂的配制：取处方量的聚维酮K30用乙醇配制成20％(w/w)的溶液，搅拌状态下，加入处方量的主药，待其全溶后备用。

(2)、混合：分别取处方量的乙基纤维素、乳糖、HPMC K4M、HPMC E5置于湿法制粒机中，低速混合，达到混合均匀的目的。

(3)、制粒：湿法制粒机在运行状态下，加入配好的黏合剂进行湿法制粒，补加少量的乙醇溶液使黏合剂转移完全，达到制粒终点后进行出料，用20目筛进行湿整粒，制得颗粒。

(4)、干燥：50℃烘箱干燥，快速水份测定仪进行监测，水份在1％～3％范围内，即可停止干燥。

(5)、整粒：用18目筛进行干整粒。

(6)、终混：颗粒外加处方量的硬脂酸镁，混合均匀。

(7)、计算片重：中间体检测，进行预压制片重计算。

(8)、压片：选用9#浅凹冲进行片剂压制，压制过检测片重及硬度，硬度控制为4～7kg。

实施例6：

释放度测定

实验内容：实施例1与实施例2的缓释片释放度的测定

释放介质：0.1mol/L盐酸溶液

释放度测定方法：照释放度(中国药典2005年版二部附录XD第一法)测定法，采用溶出度测定法第三法装置，以盐酸溶液200mL为溶剂，转速为100转/分钟，依法测定，经2、6和10小时时，分别取溶液5mL，离心(4000转/分钟)5分钟，取上清液作为供试品溶液，并及时补充相同温度的溶剂5mL。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH适用范围大于8)，水-乙腈-三乙胺(80∶20∶2.5)为流动相，流速1.0mL/min，检测波长为280nm，理论板数按甲磺酸二氢麦角隐亭β峰计，应不少于1000，甲磺酸二氢麦角碱汀峰和甲磺酸二氢麦角隐亭β峰之间的分离度应大于1.5。

实施例1结果

实施例2结果

Claims (6)

1.一种用于治疗脑、外周血管病变的缓释制剂，其主要成分为甲磺酸二氢麦角碱。

2.权利要求1的药物制剂，其剂型为片剂。

3.权利要求1的药物制剂，其特征在于甲磺酸二氢麦角碱的含量范围为0.5mg～25mg。

4.权利要求1的药物制剂，其特征在于其缓释材料为羟丙甲纤维素K100M、羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K4M、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、Eudragit RS100、Eudragit RL100、EudragitRS-PO、EudragitL100-55中的任意一种或他们中任选两种或两种以上的组合。

5.权利要求1中的药物制剂，由甲磺酸二氢麦角碱、一定量的缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。其中，甲磺酸二氢麦角碱用量为0.5mg～25mg；缓释材料优选羟丙甲纤维素，用量为10-80％，优选30-60％；稀释剂为淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇，其中优选甘露醇与微晶纤维素，用量为10-80％，优选30-60％；粘合剂是聚维酮(K30)乙醇溶液、聚乙二醇乙醇溶液、乙基纤维素乙醇溶液，优选聚维酮(K30)乙醇溶液，粘合剂浓度为2-20％，优选5-10％；润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉，优选硬脂酸镁，用量为0.001-1％。

6.权利要求1的药物制剂的制备方法，其工艺为：

取甲磺酸二氢麦角碱过100目筛，甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素K100M、硬脂酸镁过100目筛，备用；

取甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合均匀，备用；将聚维酮溶解于70％的乙醇中，加入甲磺酸二氢麦角碱，溶解，混合均匀后，作为含药物的粘合剂；用含药物的粘合剂、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合湿法制粒，颗粒在50摄氏度下干燥，取出后整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。