CN103006649A - 一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片（ⅰ）及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）及其制备方法，本发明中的复方制剂包括素片、薄膜衣层，素片包括主药和辅料，主药包括缬沙坦、苯磺酸氨氯地平，辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂；由缬沙坦、苯磺酸氨氯地平与填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂组成素片，外包薄膜衣后制得的；本发明解决了该品种湿法制粒导致有关物质增加，影响药物使用安全，同时使用干法制粒技术能够降低生产成本和劳动强度。

Description

一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是一种经过工艺研究、验证的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）及其制备方法。

背景技术

缬沙坦氨氯地平片（I）（商品名：Exforge）由瑞士诺华制药开发研制的全球第一个ARB/CCB单片复方制剂，2007年1月，获得欧盟批准；2月在瑞士上市；6月获美国FDA批准上市，7月23日被美国FDA批准用于高血压一线治疗；2009年底，诺华公司的本产品在中国获得批件，于2010年6月上市，商品名为“倍博特”。目前国内暂无其他仿制厂家批准上市。

本品为缬沙坦和氨氯地平的复方制剂，治疗原发性高血压。

缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin-Ⅱantagonist)，能阻断AngII介导的生理效应，阻断相关的血管紧张素I受体(AT1)，使血管平滑肌松弛、血管扩张；提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，而使血压下降。由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的主要作用是通过抑制血管紧张素Ⅱ的形式实现的，因此血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Ang1I-AT1RA)应当有与ACEI相似的疗效。从理论上说，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与ACEI相比，优点是：①没有咳嗽的不良反应；②可以降低血儿茶酚胺水平；③可以避免长期应用ACEI所导致的高肾素血症或血管紧张素增高。

苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。

缬沙坦氨氯地平片含有两种最常用的降压药物成分（amlodipine氨氯地平+valsartan缬沙坦），用于那些单独采用氨氯地平或缬沙坦治疗后效果不佳的高血压患者。大约70%的患者单独使用上述其中一种药物治疗后都无法控制血压，而把这两种降压药合二为一则在原理上可以提高疗效，药物的耐受性也会更好。

根据中国医药商业协会报道，2000年心血管病用药已占医药费总金额的12.46%，其中抗高血压药物占心血管用药市场份额35.92%，占医院用药总金额的5%左右，其中ARB和CCB类药物占据了抗高血压药物3/5的市场份额。复方氨氯地平缬沙坦片是首个将ARB和CCB类药物结合在同一药片中的制剂，由此而获得的更优越的治疗效果，更轻微的毒副作用，更便捷的用药方式将是本品巨大市场容量的保证。

发明内容

本发明提供了一种采用干法制粒工艺技术制备缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），该技术能够解决湿法制粒过程中易带入杂质的问题，提高用药安全性；同时本发明解决了在采用干法制粒工艺时易导致药品含量不均匀的问题，并提供了制备这种复方制剂的方法。

为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），该片剂包括素片、薄膜衣层，素片包括主药和辅料，主药包括缬沙坦、苯磺酸氨氯地平;辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂;

本发明提供的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）的处方组成，以重量份计包括：

薄膜衣层增重：3.0~5.0%。

上述的填充剂选自微晶纤维素、微晶纤维素PH102、甘露醇、淀粉中的一种或几种。

上述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

上述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种。

上述的助流剂选自硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。

上述的薄膜衣层由羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠组成。

本发明提供的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）的优选处方组成，以重量份计包括：

薄膜衣层增重：3.0~5.0%

本发明提供的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）的优处方中填充剂为微晶纤维素PH102，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为二氧化硅。

本发明提供的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）优选制备方法采用干法制粒工艺，具体包括如下步骤：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、助流剂分别过筛处理，备用；

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与填充剂、崩解剂（内加部分）、润滑剂（内加部分）混合均匀；

⑶将步骤⑵得到混合的物料经干法制粒工艺制粒，将制粒后的物料与处方量润滑剂（外加部分）、崩解剂（外加部分）、助流剂加入混合机，混合均匀，压片；

⑷对步骤⑶得到的片子包裹薄膜衣层，得成品。

在优选制备方法中崩解剂的加入方式包括内加、外加，崩解剂（内加部分）：崩解剂（外加部分）质量比为1:1~5:1；润滑剂的加入方式包括内加、外加，润滑剂（内加部分）：润滑剂（外加部分）质量比为1:10~1:1；干法制粒过程采用2次制粒；润滑剂（外加部分）、崩解剂（外加部分）、助流剂是在2次干法制粒后加入。

本发明缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）在制剂过程中采用干法制粒工艺替代常用的湿法制粒工艺，同时采用等量递加混合及2次制粒，取得了意想不到的效果，不但降低了杂质引入，提高了用药安全性，采用2次制粒过程减少了有效成分的损失同时解决了小规格制剂含量不均匀的难题，降低了生产成本和劳动强度，其组方合理，质量安全、稳定。经生产验证其制备工艺具有科学合理、简便易操作、生产成本较低等特点。

具体实施方式

实施例1：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、二氧化硅过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联羧甲基纤维素钠（内加）、微晶纤维素PH102采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约5转/分，喂料转速28转/分，压轮压力1.0T；筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目物料再次制粒，喂料转速20转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、二氧化硅加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液；用包衣锅包衣，增重3.0%，得成品。

实施例2：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联羧甲基纤维素钠（内加）、微晶纤维素PH102采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入湿法混合机中，加入10%羧甲基纤维素钠的水溶液，制软材，24目制粒，干燥，22目整粒。

⑶测定中间体含量，合格后，加入硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加），混合15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液；用包衣锅包衣，增重7.5%，得成品。

实施例3：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、二氧化硅过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联羧甲基纤维素钠（内加）、微晶纤维素PH102采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约4转/分，喂料转速24转/分，压轮压力0.8T；筛分24目至60目之间颗粒，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、二氧化硅加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液。用包衣锅包衣，增重4.0%，得成品。

实施例4：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、滑石粉过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸钙（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约5转/分，喂料转速26转/分，压轮压力1.0T；筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目细粉再次制粒，喂料转速18转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸钙（外加）、滑石粉加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液；用包衣锅包衣，增重5.0%，得成品。

实施例5：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、硬脂酸钙过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平、缬沙坦与处方量羧甲基纤维素钠（内加）、甘露醇、微粉硅胶（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约5转/分，喂料转速28转/分，压轮压力0.8T；筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目细粉再次制粒，喂料转速20转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量微粉硅胶（外加）、羧甲基纤维素钠（外加）、硬脂酸钙加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液。用包衣锅包衣，增重3.0%，得成品。

实施例6：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、二氧化硅过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联羧甲基纤维素钠（内加）、淀粉采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约4转/分，喂料转速24转/分，压轮压力0.8T；筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目细粉再次制粒，喂料转速20转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、二氧化硅加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液。用包衣锅包衣，增重5.0%，得成品。

实施例7：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、二氧化硅过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联聚乙烯吡咯烷酮（内加）、微晶纤维素PH102采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约4转/分，喂料转速24转/分，压轮压力0.8T；筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目细粉再次制粒，喂料转速20转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、二氧化硅加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液。用包衣锅包衣，增重4.0%，得成品。

实施例8：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、二氧化硅过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联羧甲基纤维素钠（内加）、微晶纤维素PH102采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约4转/分，喂料转速24转/分，压轮压力0.8T。筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目细粉再次制粒，喂料转速20转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、二氧化硅加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液。用包衣锅包衣，增重3.0%，得成品。

实施例9：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦分别过100目筛、二氧化硅过80目筛，备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联羧甲基纤维素钠（内加）、微晶纤维素PH102采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约4转/分，喂料转速24转/分，压轮压力0.8T。筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目细粉再次制粒，喂料转速20转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、二氧化硅加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液。用包衣锅包衣，增重4.0%，得成品。

实施例10：

素片处方：

薄膜衣层包衣液配方：

制备方法：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦过100目筛、二氧化硅过80目筛备用。

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平与处方量交联羧甲基纤维素钠（内加）、微晶纤维素PH102采用递加法混合均匀，过40目筛；将混粉、处方量缬沙坦、硬脂酸镁（内加）加入混合机中，混合约10分钟。

⑶将混合好的混粉用干法制粒机制粒，设定压轮转速约4转/分，喂料转速24转/分，压轮压力0.8T。筛分24目至60目之间颗粒进行下一步工序，大于24目颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒，将所有小于60目细粉再次制粒，喂料转速20转/分，所得颗粒经24目筛分，将大于24目的颗粒用摇摆式颗粒机24目筛网整粒。

将2次制粒后所有小于60目的物料及制粒所得的颗粒与处方量硬脂酸镁（外加）、交联羧甲基纤维素钠（外加）、二氧化硅加入混合机，混合均匀，混合约15分钟，压片。

⑷将薄膜包衣预混剂（胃溶型）在搅拌条件下慢慢加入到纯化水中，配成10%的混悬液。用包衣锅包衣，增重5.0%，得成品。

比较实施例

实施例1与实施例2—10比较结果如下：

Claims (15)

1.一种缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），该片剂包括素片、薄膜衣层;素片包括主药和辅料;主药包括缬沙坦、苯磺酸氨氯地平;辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂;

单位剂量缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）组成以重量份计包括：

薄膜衣层增重：3.0~5.0%。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、微晶纤维素PH102、甘露醇、淀粉中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），其特征在于：所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），其特征在于：所述的助流剂选自硬脂酸钙、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），其特征在于：所述的薄膜衣层由羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠组成。

7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），其特征在于:单位剂量缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）组成以重量份计包括：

薄膜衣层增重：3.0~5.0%。

8.根据权利7所述的缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ），其特征在于填充剂为微晶纤维素PH102，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为二氧化硅。

9.一种缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

⑴将苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、助流剂分别过筛处理，备用；

⑵称取处方量的苯磺酸氨氯地平、填充剂、内加部分的崩解剂和润滑剂并混合均匀；

⑶将步骤⑵得到混合的物料经干法制粒工艺制粒，将制粒后的物料与外加部分的润滑剂、外加部分的崩解剂及助流剂加入混合机，混合均匀，压片；

⑷对步骤⑶得到的片子包裹薄膜衣层，得成品。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述崩解剂的加入方式包括内加、外加，内加部分崩解剂：外加部分崩解剂质量比为1:1~5:1。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述润滑剂的加入方式包括内加、外加，内加部分润滑剂：外加部分润滑剂质量比为1:10~1:1。

12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于制备过程中采用干法制粒技术。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述步骤⑶中采用2次干法制粒；具体为：第1次，将⑵步的混粉用干法制粒机制粒；第2次，将第1次制粒后小于60目细粉再次制粒。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述助流剂在2次干法制粒后加入。

15.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述薄膜衣层包衣增重3.0~5.0%。