CN102327271B

CN102327271B - 一种左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102327271B
Application number: CN 201110198109
Authority: CN
Inventors: 马鹰军
Original assignee: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-07-14
Filing date: 2011-07-14
Publication date: 2012-12-26
Anticipated expiration: 2031-07-14
Also published as: CN102327271A

Abstract

本发明公开了一种全新的左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法，所述的药用组合物为氢氯噻嗪晶体与左旋氨氯地平加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。所述的组合物包括左旋氨氯地平2.5-5份、氢氯噻嗪晶体6.25-12.5份、预胶化淀粉10～50份、羧甲基淀粉钠20-25份、微晶纤维素PH10215～35份、羟丙基纤维素10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

Description

一种左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种全新左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界上主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部于2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1.6亿高血压患者，而血压的控制率仅为6.16％。大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，尤其在趋于老龄化的今天，而研发满足我国心脑血管疾病谱的重大、多发性疾病防治需求的创新药物更是迫切，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著减低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。

左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(D H P)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛,调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。

左旋氨氯地平为新一代钙通道阻滞剂，临床主要用于治疗高血压、心绞痛及纠正动脉粥样硬化病理状态。二氢吡啶类钙通道阻滞剂是临床上最常用的心血管药物之一，广泛用于高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病的治疗。近年来随着对二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究不断深入，发现除硝苯地平外，所有二氢吡啶类钙通道阻滞剂都有手性结构，而其对映体生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(a ml odipine)是临床常用的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，有左旋和右旋两种对映体。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新换代产品，通过手性拆分技术获得，无毒且有降压作用，右旋氨氯地平毒性大而无降压作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。

苯磺酸左氨氯地平，化学名称：(s)(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量：567.1。

氢氯噻嗪是一种临床上广泛应用的作用于肾小管远端的利尿剂，作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，是一种中效利尿药。除利尿排钠作用外，还有肾外作用机制参与降压。适用于水肿和高血压的治疗，能有效控制中度高血压，不良反应发生率低。

氢氯噻嗪，中文名称：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，英文名称：Hydrochlorothiazide，分子式：C₇H₈ClN₃O₄S₂，分子量：297.73。性质：白色结晶性粉末。溶点273-275℃，溶于丙酮，微溶于醇，不溶于水、氯仿、乙醚，溶于氢氧化钠溶液，但易水解。味微苦。该品为噻嗪类中效利尿药的典型代表，在美国1985年药物销售额排第一位。因服用方便，作用中等，且适用于各种水肿，因此是临床上最常因有排钾性不良反应，应用时需补充钾盐。

专利申请CN101659643A公开了一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，针对现有技术普遍存在的氢氯噻嗪溶出缓慢、生物利用度差的问题，通过对氢氯噻嗪进行处理，得到一种新的氢氯噻嗪晶形III(如图2所示)，结果表明，以氢氯噻嗪晶形III或氢氯噻嗪III与其他类型降压药组成的组合物制成的制剂产品，其溶出速度能达到与国外同类产品相似的水平，一定程度上解决了氢氯噻嗪溶出速度慢的问题。但是制剂的稳定性仍未得到显著改善，药物制剂的疗效也不理想，有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种全新左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物，所述的药用组合物为氢氯噻嗪晶体与左旋氨氯地平加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。

所述的氢氯噻嗪优选为氢氯噻嗪晶体，所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

所述的氢氯噻嗪晶体的熔点为269-271℃。

所述的氢氯噻嗪晶体采用如下方法制备而成：

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；

(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0.05-0.2g/ml；所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4～0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3-7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5-8∶5；所述步骤4的静置养晶为在12-18℃下养晶1.5-2.5小时。

优选所述的氢氯噻嗪晶体采用如下方法制备而成：

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.1g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为1∶1；

(4)继续超声2分钟，静置，在16℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

本领域技术人员知道，由于氢氯噻嗪微溶于水，溶出缓慢，严重影响了药物的生物利用度，此外，氢氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺结构，稳定性较差，易于水解，易产生质量不稳定现象，因此，普通的左旋氨氯地平氢氯噻嗪片的生物利用度普遍偏低。现有技术主要通过改变其药物制剂的剂型或制备方法来解决上述问题。如将制剂做成分散片、泡腾片等速释剂型，通过使用大量的辅料(崩解剂)促进其崩解，达到合格的溶出度。

采用上述技术方案虽然能起到一定程度的改善作用，但效果不明显。有鉴于此，发明人在对市售的普通氢氯噻嗪进行了长期的大量研究后，意外的得到了某种氢氯噻嗪晶体，该晶体有效解决了现有左旋氨氯地平氢氯噻嗪制剂出现的各种问题，获得了意想不到的技术效果。

如图1所示，本发明的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

图2公开了CN101659643A中氢氯噻嗪晶体的的粉末X衍射图，从附图可知，上述晶体不同于本发明的氢氯噻嗪晶体，此外，经过发明人的大量对照实验，本发明所述的晶体在稳定性和溶出度上显著优于现有技术公开的其他氢氯噻嗪晶体。

本发明的第二目的在于提供一种氢氯噻嗪晶体的制备方法：所述的氢氯噻嗪晶体的制备方法包括如下步骤：

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0.05-0.2g/ml；优选0.08-0.15g/ml所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，优选120-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4～0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3-7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5-8∶5；所述步骤4的静置养晶为在12-18℃下养晶1.5-2.5小时。

所述的制备方法包括如下步骤：

本发明在结晶的过程中引入超声波控制。本领域技术人员知道，结晶是一个复杂的过程，结晶过程的各个因素，如溶剂的选择及其用量、搅拌速度、养晶的时间温度等都会影响晶体的形成及其控制，本发明引入超声场用于结晶后，超声的功率和时间同样是影响晶体形成的关键，本发明利用超声波可以对成核和生长过程进行控制，从而使结晶过程更加优化。上述制备方法是发明人经过大量实验后最终确定的最佳制备方法，所得的氢氯噻嗪晶体具备现有技术无法获得的显著效果。

本发明所述的氢氯噻嗪为现有技术中市售的氢氯噻嗪粉末，所述的氢氯噻嗪晶体为采用市售的氢氯噻嗪粉末按本发明的方法制备而成的氢氯噻嗪晶体。

本发明所述的复方制剂按重量份记，包含如下原料：左旋氨氯地平2.5-5份、氢氯噻嗪晶体6.25-12.5份、预胶化淀粉10～50份、羧甲基淀粉钠20-25份、微晶纤维素PH102 15～35份、羟丙基纤维素10～45份、硬脂酸镁0.5～1份；

优选所述的组合物包括所述的组合物包括左旋氨氯地平2.5或5份、氢氯噻嗪晶体6.25或12.5份、预胶化淀粉25～35份、羧甲基淀粉钠22-24份、微晶纤维素PH10220～28份、羟丙基纤维素25～30份、硬脂酸镁0.6～0.8份；

更优选优选所述的组合物包括所述的组合物包括左旋氨氯地平2.5份、氢氯噻嗪晶体12.5份、预胶化淀粉28份、羧甲基淀粉钠23份、微晶纤维素PH102 25份、羟丙基纤维素28份、硬脂酸镁0.7份。

本发明的第二目的在于提供一种上述左旋氨氯地平氢氯噻嗪片剂药用组合物的制备方法，本发明采用粉末直接压片制得，简便可行、重现性好，具有较强的实用性。所得的左旋氨氯地平氢氯噻嗪片具有稳定性好、杂质含量少、纯度高、较好的崩解时限和溶出度等优点。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

1)将左旋氨氯地平和氢氯噻嗪分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的左旋氨氯地平、微晶纤维素、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4)称取处方量的氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，包衣，即得所述的药物组合物。

所述的包衣是采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣。

本发明具体从粉末流动性、可压性、润滑性、混合均一性、溶出度及分散均匀性六个方面进行了研究。

粉末直接压片法的处方设计的关键在于选择合适的辅料和确定其用量。粉末直接压片的辅料除符合流动性、压缩成型性，还需要有较大的药物容纳量(即加入较多的药物而不致对其流动性和压缩成形性产生显著的不良影响)及润滑性。在粉末直接压片工艺中，为了减小片剂的片重差异，提高片剂的机械强度以及含量均一度，粉末要有良好的流动性、可压性和相容性等。本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，发明人对各辅料的选择作了大量筛选性试验，最终确定了如本发明所述的处方，上述辅料对于左旋氨氯地平氢氯噻嗪片起到非常好的辅助作用。其用量也是经过大量试验摸索最终确认的，所制备的左旋氨氯地平氢氯噻嗪片具有良好的质量稳定性。

本发明的另一目的在于提供一种左旋氨氯地平氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法，所述的胶囊制备过程如下：

1)将左旋氨氯地平和氢氯噻嗪分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素分别过60-80目筛备用；

3)按处方量称取上述备用的左旋氨氯地平、微晶纤维素、羟丙基纤维素及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，将颗粒在60～80℃条件下烘2～4小时得到干燥颗粒状粉末；

4)按处方量称取上述备用的氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的颗粒状粉末进行等量递加法混合，得到的药物组合物粉末，取样检测；

5)将得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。

其中，本发明所述的等量递加法为本领域技术人员常用的一种混合原料药的方法，具体操作为本领域技术人员所熟悉和掌握。步骤3中纯化水的用量以能够将混合粉进行湿法切割制粒为准，具体的用量以实际操作中视具体情况而定，这种选择及判断也为本领域技术人员所掌握。

此外，由于本发明药用组合物的处方合理，因此所述左旋氨氯地平氢氯噻嗪胶囊剂的制备方法包括但不仅限于上述制备方法，本领域技术人员结合自身的专业常识可选择现有技术公开的其他制备方法来制备左旋氨氯地平氢氯噻嗪胶囊，并且本领域技术人员能够预见采用其他合理的制备方法所得的胶囊剂具有理想的稳定性及疗效。

附图说明

图1本发明氢氯噻嗪晶体粉末衍射图

图2CN101659643A公开的氢氯噻嗪晶形III粉末衍射图

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.1g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

实施例2氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.2g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在120r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.4KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5；

(4)继续超声2分钟，静置，在12℃下养晶1.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

实施例3氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.08g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在180r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.6KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续30r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为8∶5；

(4)继续超声3分钟，静置，在18℃下养晶2.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

实施例4氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.05g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在130r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.55KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为1∶1，所述混合液与丙酮的体积比为6∶5；

(4)继续超声1.5分钟，静置，在12℃下养晶1.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

实施例5氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.15g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在80r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.45KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为5∶4；

(4)继续超声3分钟，静置，在18℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

实施例6左旋氨氯地平-氢氯噻嗪片的制备

处方(1000片)：

左旋氨氯地平2.5g、氢氯噻嗪晶体12.5g、预胶化淀粉28g、羧甲基淀粉钠23g、微晶纤维素PH10225g、羟丙基纤维素28g、硬脂酸镁0.7g。

制备方法：

1)将左旋氨氯地平和氢氯噻嗪分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在70℃条件下烘3小时，过70目筛，备用；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片，采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣，即得所述的药物组合物。

实施例7左旋氨氯地平-氢氯噻嗪片的制备

处方(1000片)：

左旋氨氯地平2.5g、氢氯噻嗪晶体6.25g、预胶化淀粉25g、羧甲基淀粉钠22g、微晶纤维素PH102 20g、羟丙基纤维素25g、硬脂酸镁0.6g；

制备方法：

1)将左旋氨氯地平和氢氯噻嗪分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在80℃条件下烘2小时，过60目筛，备用；

实施例8左旋氨氯地平-氢氯噻嗪片的制备

处方(1000片)：

左旋氨氯地平5g、氢氯噻嗪晶体12.5g、预胶化淀粉35g、羧甲基淀粉钠24g、微晶纤维素PH102 28g、羟丙基纤维素30g、硬脂酸镁0.8g；

制备方法：

1)将左旋氨氯地平和氢氯噻嗪分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别在60℃条件下烘4小时，过80目筛，备用；

实施例9左旋氨氯地平-氢氯噻嗪片的制备

与实施例6相比，区别点仅在于：本实施例处方(1000片)：

左旋氨氯地平2.5g、氢氯噻嗪晶体6.25g、预胶化淀粉10g、羧甲基淀粉钠20g、微晶纤维素PH102 15g、羟丙基纤维素10g、硬脂酸镁0.5g。

实施例10左旋氨氯地平-氢氯噻嗪片的制备

与实施例7相比，区别点仅在于：本实施例处方(1000片)：

左旋氨氯地平5g、氢氯噻嗪晶体12.5g、预胶化淀粉50g、羧甲基淀粉钠25g、微晶纤维素PH102 35g、羟丙基纤维素45g、硬脂酸镁1g。

实施例11-14

与实施例6相比，实施例11-14的区别点仅在于采用如下处方制备而成(其中，实施例11-14中的氢氯噻嗪晶体分别为实施例1-4所制备)：

物料名称	例11	例12	例13	例14
					左旋氨氯地平	2.5g	2.5g	5g	5g
氢氯噻嗪晶体	12.5g	12.5g	12.5g	12.5g
					预胶化淀粉	30g	25g	25g	35g
羧甲基淀粉钠	23g	20g	35g	40g
					微晶纤维素PH102	25g	30g	20g	35g
羟丙基纤维素	28g	30g	25g	40g
					硬脂酸镁	0.7g	1g	0.8g	0.9g

实施例15左旋氨氯地平氢氯噻嗪胶囊的制备

处方：同实施例6

制备方法：

1)将左旋氨氯地平和氢氯噻嗪分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素分别过70目筛备用；

3)按处方量称取上述备用的左旋氨氯地平、微晶纤维素、羟丙基纤维素及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，将颗粒在70℃条件下烘3小时得到干燥颗粒状粉末；

实施例16左旋氨氯地平氢氯噻嗪胶囊的制备

处方：同实施例7

制备方法：

1)将左旋氨氯地平和氢氯噻嗪分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙基纤维素分别过80目筛备用；

3)按处方量称取上述备用的左旋氨氯地平、微晶纤维素、羟丙基纤维素及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，将颗粒在80℃条件下烘2小时得到干燥颗粒状粉末；

为了进一步验证本发明所保护的左旋氨氯地平氢氯噻嗪片的稳定性、安全性及其疗效，发明人对本发明作了一系列的研究试验，具体如下：

试验例1溶出度考察(各组中主药的含量相同)

实验组1：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；

实验组2：本发明实施例7；其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；

对照组1：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形III；

对照组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用现有技术中市售的氢氯噻嗪；

对照组3：苯磺酸氨氯地平片+氢氯噻嗪片，其中苯磺酸左旋氨氯地平片选自江西施美制药有限公司，氢氯噻嗪片选自山西亨瑞达制药有限公司。

分别取上述左旋氨氯地平氢氯噻嗪片，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液900ml为溶剂，转速每分钟120转测定其溶出度，结果见表1：

表1

结果表明：本发明左旋氨氯地平氢氯噻嗪片具有良好的溶出度，在10分钟内基本上能全部溶出，实验组1和2相比，无显著性差异，但实验组1的溶出度略优；实验组1与对照组1相比，虽然采用相同的用量和制备方法，由于实验组1采用本发明制备的氢氯噻嗪晶体，而对照组1采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形III，溶出度也有显著性差异，实验组1在5min内溶出度达97.1，对照组1为89.5％；此外，实验组1与2与对照组1、2、3，溶出度有了显著的改善，其溶出速率明显优于对照组。

由于本发明的左旋氨氯地平氢氯噻嗪片采用了本发明制备的氢氯噻嗪晶体，且制备方法科学、合理，因此本发明显著提高了溶出度。这是现有技术无法获得的有益效果。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

试验例2稳定性考察(各组中主药的含量相同)

方法：在温度30±2℃，相对湿度60±5％的条件下放置3个月，在实验的第1、2、3个月各取样一次，分别测定主药含量，用高效液相色谱法检查降解产物，并观察分散片的外观性状，与0月结果对比，结果见表2。

含量测定的方法可采用现有技术公开的任一种，具体操作为本领域技术人员所掌握。

表2：左旋氨氯地平氢氯噻嗪片剂组合物稳定性考察

结果表明：加速3个月稳定性考察后，实验组1、2的氢氯噻嗪含量均较对照组1、2、3显著稳定。对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

试验例3药效学实验

1资料与方法

1.1临床资料随机选取160名符合2002年《中国高血压防治指南》诊断标准的老年原发性高血压病人进行研究。入选标准：年龄＞60岁的成人中，未服用抗高血压药物的情况下，收缩压≥140mmHg(1mmHg＝0.133kPa)及/或舒张压≥90mmHg，单纯收缩期高血压是指收缩压≥140mmHg，舒张压＜90mmHg。排除标准：继发性高血压。符合条件者160例，随机分成实验组1、对照组1、对照组2及对照组3，每组40例。

实验组1：男23例，女17例；年龄60岁～75岁(66.0岁±6.2岁)；病程2年～35年(19.8年±9.5年)；高血压1级13例，2级13例，3级14例。

对照组1，其中男20例，女20例；年龄60岁～75岁(65.0岁±6.1岁)；病程2年～37年(19.6年±9.1年)；高血压1级12例，2级13例，3级15例。

对照组2，其中男22例，女18例；年龄60岁～76岁(65.0岁±6.3岁)；病程2年～36年(19.6年±9.3年)；高血压1级12例，2级12例，3级16例。

对照组3，其中男19例，女21例；年龄61岁～77岁(65.0岁±6.7岁)；病程2年～37年(19.6年±9.1年)；高血压1级11例，2级13例，3级16例。

上述四组病人年龄、性别、病程、治疗前血压水平均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法两组病人治疗前均停用原来降压药物1周以上，治疗前测血压、心率、血脂、血糖、血电解质、肝肾功能、血常规。各组每日一次服用如下制剂(均含有氢氯噻嗪12.5mg、左旋氨氯地平2.5mg)，疗程均为8周。

对照组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用现有技术中市售的普通氢氯噻嗪；

2.1实验结果，见表3、4。

表3：8周后各组高血压患者的治疗效果比较

表4：8周后各组高血压患者的药物不良反应情况

上述结果表明：8周后，实验组1、对照组1、2的复方制剂在对收缩压及舒张压的降低作用显著优于对照组3，此外，在治疗前1周，服药后2周、4周、6周、8周分别测量患者的血压情况，发现实验组1在各阶段的收缩压和舒张压均低于其他组，可见实验组1的降压效果最理想。除此之外，从不良反应事件的发生情况上来看，实验组1、对照组1、2的不良反应显著少于对照组3，其中实验组1出现不良反应的人数仅占5％，远低于对照组3的40％，可见本发明要求保护的复方制剂安全性高，适宜在临床上推广应用。

此外，对本发明的其他实施例做上述试验，均可得出相同结论，此处由于篇幅所限，不再一一例举。

Claims

1.一种左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物为氢氯噻嗪晶体与左旋氨氯地平加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂；所述的药用组合物按重量份计，包含如下原料：左旋氨氯地平2.5-5份、氢氯噻嗪晶体6.25-12.5份、预胶化淀粉10～50份、羧甲基淀粉钠20-25份、微晶纤维素PH10215～35份、羟丙基纤维素10～45份、硬脂酸镁0.5～1份；所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于：所述的氢氯噻嗪晶体的熔点为269-271℃。

3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其特征在于：所述的氢氯噻嗪晶体采用如下方法制备而成：

（1）将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；

（2）在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

（3）在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；

（4）继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于：所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0.05-0.2g/ml；所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4～0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2:3-7:6，所述混合液与丙酮的体积比为4:5-8:5；所述步骤4的静置养晶为在12-18℃下养晶1.5-2.5小时。

5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于：所述的组合物按重量份计，包括左旋氨氯地平2.5或5份、氢氯噻嗪晶体6.25或12.5份、预胶化淀粉25～35份、羧甲基淀粉钠22-24份、微晶纤维素PH102 20～28份、羟丙基纤维素25～30份、硬脂酸镁0.6～0.8份。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于：所述的组合物按重量份计，包含如下原料：左旋氨氯地平2.5份、氢氯噻嗪晶体12.5份、预胶化淀粉28份、羧甲基淀粉钠23份、微晶纤维素PH102 25份、羟丙基纤维素28份、硬脂酸镁0.7份。