CN104644642A - 一种复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及制备方法，所属的药物组合物为氢氯噻嗪晶体与厄贝沙坦加入药学上可接受的辅料制备成的片剂或者胶囊剂。所述的组合物包括厄贝沙坦，氢氯噻嗪晶体，微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，制成1000片/粒。该药物组合物处方质量稳定可靠，具有较好的溶出趋势，采用该制剂工艺制得的复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物质量稳定，易于产业化实施。

Description

一种复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及含厄贝沙坦及氢氯噻嗪晶体化合物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1.6亿高血压患者,而血压的控制率仅为6.16％，大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。40余年来虽高血压防治取得巨大进展，但与血压密切相关的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心。另一原因，高血压知晓率低，部分地区医疗卫生知识与技能过时、落后，与国际先进水平存在巨大差异。高血压治疗的最终目标是减少心、脑、肾等并发症的发生率和死亡率。目前高血压病的患病率高，患病人数多，卫生资源投入大，在我国大多数老年人经济来源不足，高血压病又是一种终身疾病，需要长期规律地服药治疗，更应注重经济实惠。因此，开发既有效安全又经济节约的降压药物，对于我国高血压病的防治工作将产生重大意义。

高血压的治疗目的是将患者血压降至正常范围或可接受水平，减少心、脑、肾等靶器官功能损害，同时最大限度减少降压所带来的副作用，以及提高价效比，降低治疗成本，提高高血压病人服药率及控制率，推广适合国情的用药方案。目前常用的单药降压治疗方法的血压达标率较低，单药有效率在不同高血压控制人群(老年高血压人群、高危高血压人群)有明显不同,单药有效率波动于30％～70％。因此JNC27指出，2级高血压患者，即血压的水平在目标控制值20/10mmHg以上者，开始应采取两种降压药物联合治疗，有利于血压在相对较短的时期内达到目标值。欧洲高血压指南和2004年中国高血压防治指南都提出在目前的降压治疗上，积极推荐降压治疗的联合用药。联合用药包括两种方式：处方联合和固定剂量联合。固定剂量复方降压制剂相比处方联合具有很多优点：①更快、更有效地达标。②简化治疗方案，提高服药依从性。③由科学研究所证实的较佳的药物种类与剂量配伍,提高降压疗效和减少不良反应等。

ARB是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪90年代心血管药物的一个里程碑。ARB通过与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)竞争性争夺Ⅰ型受体亚型(AT1受体)，阻断AngⅡ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用；ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。与其它降压药相比,ARB不仅在降压方面有显著作用，还可以逆转心脏室壁肥厚和预防心梗后的心房重构，从而提高心衰病人的生存率。该类药物对糖尿病肾病也具有保护作用。ARB安全性高、耐受性好，适用于轻、中度高血压，合并2型糖尿病肾病、蛋白尿、左室肥厚的患者，代表药物为厄贝沙坦、氯沙坦等。

利尿剂也是一类常用的抗高血压药物，它通过排钠利尿,减少体内循环中钠和水的含量，使血容量下降而降低血压。利尿剂常用于治疗轻、中度高血压,特别适用于老年人、合并心力衰竭的高血压病患者,代表药物为氢氯噻嗪等。

ARB的代表药厄贝沙坦与利尿剂的代表药氢氯噻嗪的联合应用有很强的理论依据支持。

厄贝沙坦

英文名为：Irbesartan；

化学名为：2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1,3-二氮杂螺-[4,4]壬-1-烯-4-酮；

理化性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，微有引湿性；在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶；

化学式：C₂₅H₂₈N₆O；

分子量：428.54g/mol；

化学结构：

厄贝沙坦是一种长效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，主要针对AngⅡ的AT1受体发挥作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在高血压病中起着重要作用，AngⅡ不仅可引起血管收缩，而且通过激活醛固酮致水钠潴留，导致血压升高。AngⅡ有多种亚受体，目前研究较多的有四种，即AT1、AT2、AT3、AT4，对人体的病理生理起重要调节作用的主要为AT1、AT2。AT1主要存在于血管平滑肌和心脏，小部分存在于脑、肾和肾上腺。AngⅡ对心血管系统的主要作用如血管收缩、细胞生长、细胞迁移、抗利尿钠等均通过AT1表达，实际上AT1受体介导了所有已知AngII在高血压中的作用。AT2受体则具有与AT1的活化功能相反的调节功能，它的激活能使血管舒张，抑制细胞生长，促进细胞分化、凋亡，并能产生一氧化氮(NO)。厄贝沙坦是一种非多肽的AT1的阻滞剂，其对AT1的抑制作用特异性强，为非竞争性抑制，厄贝沙坦对AT1无部分激活作用，对AT2无抑制作用,同时对肾上腺素α1、α2受体、多巴胺受体无作用，对钙通道无抑制作用，对血管紧素转换酶无抑制作用。通过AT1的抑制作用，厄贝沙坦抑制AngⅡ所引起的血管收缩和血压升高作用,研究表明厄贝沙坦150～300mg口服后2～4h，AngⅡ引起的升压作用完全被抑制。

氢氯噻嗪

英文名为：Hydrochlorothiazide；

化学名为：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1二氧化物；

理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶；

化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂；

分子量：297.74；

CAS号：58-93-5；

化学结构：

氢氯噻嗪是噻嗪类利尿剂中用于治疗高血压的最常用药物，用于降压治疗已有数十年的历史。氢氯噻嗪主要作用机制是抑制远曲小管Na⁺、Cl^-和水的重吸收，增加氯化钠的排泄而产生利尿作用，体内水钠总量减少，使细胞外液和血浆容量减少，心排出量随之减少，而使血压下降。数周后，血浆容量和心排出量恢复至治疗前状态，而其持续降压作用与小动脉扩张、总外周阻力降低有关。其扩张血管的机制为：①利尿排钠使血管平滑肌细胞内Na⁺浓度减少，降低了血管平滑肌对儿茶酚胺、血管紧张素的反应性；②血管平滑肌细胞内Na⁺减少Na⁺、Ca²⁺交换减少，使细胞内Ca²⁺减少，血管收缩性降低；此外，也可能与局部释放前列腺素或其他血管扩张物质有关。

中国专利CN201310624104.5一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂及其制备方法涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂及其制备方法，属药物制剂技术领域。该片剂含有厄贝沙坦氢氯噻嗪药用预混料，所述厄贝沙坦氢氯噻嗪药用预混料由厄贝沙坦、氢氯噻嗪与菊粉月桂基氨基甲酸酯组成，其中厄贝沙坦氢氯噻嗪的总重量与菊粉月桂基氨基甲酸酯的重量之比为1:0.5～2；厄贝沙坦与氢氯噻嗪的重量之比为12:1。该片剂具有溶出度高、均匀度高的优点；该片剂的制备方法能够解决厄贝沙坦与氢氯噻嗪静电吸附，聚团，流动性差，以及粘冲的问题。

中国专利CN201010211291.0一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其由厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体和其他固体制剂辅料制成，所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体是由厄贝沙坦、氢氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠制成。与现有制剂相比较，本发明制剂极大提高了稳定性和生物利用度，释药平稳，副作用小，疗效更显著。

中国专利CN201010112077.X厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊及其制备方法公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊及其制备方法，属于医药技术领域。本发明通过对填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂的种类和用量的筛选，以及制备过程中原辅料采用特定的过筛目数、氢氯噻嗪等量递加方法混匀、颗粒沸腾干燥等工艺条件，所制得的胶囊剂溶出度好、装量差异小、稳定性高、生物利用度高、疗效好，同时胶囊剂可掩盖药物苦味，患者顺应性好；另外处方中的辅料种类少，生产过程简单，成本低。

中国专利CN200610008456.8厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片及其制备方法涉及一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪的咀嚼片及其制备方法，这种厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片由主药厄贝沙坦和氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、粘合剂组成，该厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；通过在口中咀嚼而被慢慢服用，可以使其中的药物不用水而被口服，具有起效快、生物利用度高的优点；不仅口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；服用方便且便于携带。

中国专利CN200810126745.7涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物，其由厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20～60份、一水乳糖20～60份、交联羧甲基纤维素钠15～25份、羟丙甲基纤维素1～10份、微粉硅胶2～7份、硬脂酸镁1～3份组成。其为将主药分别同部分交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合碾碎，然后加入一水乳糖混合；将上步混合物加入2％羟丙甲基纤维素的50％乙醇溶液，混合均匀，过筛网制粒，并干燥整粒；干颗粒加入微粉硅胶、硬脂酸镁和剩余交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压片包衣，即得。本发明所得组合物处方合理、质量稳定可靠、具有良好溶出度。

中国专利CN201310188987.X一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊剂及其制备方法公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊剂，由填充物和胶囊壳组成，所述的填充物是将含药细粉与润滑剂混匀而得，所述的含药细粉按如下方法制备而成：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪分散在蔗糖溶液中，球磨使粒径控制在D90<300nm，喷雾干燥。该制剂药物溶出迅速，生产过程中基本无粉尘，易于生产。

中国专利CN201310153572.9公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂，由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成，所述的含药颗粒按如下方法制备而成：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪溶解于氢氧化钠水溶液中，加入交联聚维酮，吸附后干燥得含药颗粒。本发明制剂溶出速率快，且不含微粉硅胶，减少了安全隐患。

中国专利CN201210317512.1一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药用复方组合物及其制备方法公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复方组合物，该组合物可制成颗粒剂、胶囊剂、片剂和包衣片剂，通过筛选使用特定的粘合剂，其活性成分厄贝沙坦的溶出度能够达到94％以上，氢氯噻嗪的溶出度能够达到96％以上，并且该组合物在高温60℃条件下放置10天后，所含两种活性成分的溶出度基本保持不变，具有良好的稳定性，能够满足临床用药的需求。

中国专利CN201210266917.7公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊，该胶囊中的重量组成包括厄贝沙、氢氯噻嗪、卡拉胶、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉。本发明胶囊剂使有效药物逐步缓慢释放，不出现突释的现象，血药浓度平稳，可维持8小时以上，避免药物突释的所产生的不良反应，增加了用药安全性。本品可用于治疗原发性高血压。

中国专利CN201110202699.6涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法，该组合物包括速释层和缓释层，分别由氢氯噻嗪、厄贝沙坦与固体制剂辅料制成。与现有制剂相比较，本发明制剂具有释药速度平稳、稳定性好、生物利用度高、制备工艺简单等特点，适合工业化大生产。

中国专利CN200510097977.0一种治疗高血压的分散片涉及包含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物口服制剂，具体地说是涉及增强厄贝沙坦和氢氯噻嗪有益效果的分散片剂型。它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。

中国专利CN201110197303.3公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH10215～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

中国专利CN200910089552.3涉及一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，本发明的氢氯噻嗪晶型，其粉末X衍射衍射角约为：16.581°，18.641°，19.060°，20.879°，21.401°，24.598°，25.880°，26.279°，27.981°，28.402°，28.819°，33.480°，34.199°，41.879°，其红外峰约为：3390.97cm-1，3363.00cm-1，3266.56cm-1，3171.08cm-1，1603.86cm-1，1520.92cm-1，1372.40cm-1，1328.03cm-1，1174.69cm-1，1158.29cm-1，1060.88cm-1，777.34cm-1，546.84cm-1，其熔点为：263-266℃。

厄贝沙坦及氢氯噻嗪的作用机理并不冲突，可通过氢氯噻嗪减少体内钠盐的容量负荷使血压下降，并通过厄贝沙坦抑制RAS系统降低血压。两种药物通过对患者通过阻滞肾素-血管紧张素系统最后一个环节的特异性作用使血压下降，既从降低肾素-血管紧张素-醛固酮激活的角度改善血压又从减少容量负荷的角度协同降压，两药的互补具有良好的降压效果，两者的复方制剂更有利于提高患者的依从性，从而提高降压效果和高血压的控制率。

该品种在我国没有行政保护，临床数据显示出该复方制剂在临床应用的中显著的优越性。法国安万特塞诺菲公司生产的安博诺(复方厄贝沙坦氢氯噻嗪片)正是这样一个固定剂量复方降压制剂，1998年以来陆续在全球范围内成功上市，并于2003年4月正式在中国上市，但安博诺采用氢氯噻嗪普通晶体，在水中溶解度低，在体内吸收速率较慢，大大影响了其生物利用度，为了克服上述缺陷，特决定立题研究一种含稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方厄贝沙坦药物组合物及其制备工艺，满足国内临床用药需求，填补空白。本发明研究其稳定晶型的快速释放的化合物结构具有十分重要的意义。

发明人对氢氯噻嗪的结晶形态做了进一步的研究，通过反复试验得到了一种稳定性、溶解度良好的氢氯噻嗪晶体化合物，该晶体通过热重分析实验证实具有1个结晶水，并且与现有氢氯噻嗪不同的特征峰参数。

发明人还通过大量试验找到了复方厄贝沙坦氢氯噻嗪结晶化合物的药物组合物处方组成及制备方法，通过采用本发明发现的氢氯噻嗪结晶化合物与特定的制剂工艺，彻底解决小剂量氢氯噻嗪制剂生物利用度问题。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种全新厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，所述的药物组合物为氢氯噻嗪晶体与厄贝沙坦加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但不限于片剂或胶囊剂。

所述的氢氯噻嗪优选为氢氯噻嗪晶体化合物，所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，见图1，其结构式如式Ⅰ所示；

所述的氢氯噻嗪晶体化合物，通过热重分析表明(如图2)，该晶体中含有5.703％的水分，这与1个结晶水(理论值为5.707％)的结果在误差范围之内。

所述的氢氯噻嗪晶体化合物，理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在水中易溶，在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂2H₂O；分子量：315.75。

所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用如下方法制备而成：

1)先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中；

2)在搅拌条件下向丙酮氢氧化钠溶液中滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌，

3)降温至，保温搅拌，得到晶体：

4)静置、养晶，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥得到氢氯噻嗪晶体化合物。

所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶液温度为50-55℃；所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min，三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，流加速度为1-10ml/min，搅拌时间为10-30min；所述步骤3中的温度将至28-32℃；搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。

本发明涉及的药物组合物，所述的药物组合物为含有氢氯噻嗪晶体化合物、厄贝沙坦和赋形剂的药物组合物，可制备成各种公知剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

本发明的药物组合物的优选技术方案为：所述的药物组合物中含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇，但不限于此；所述的抗崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等。

本发明的药物组合物的更优选技术方案为：制备1000制剂单位量含有氢氯噻嗪晶体化合物复方厄贝沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

处方	处方组成
		厄贝沙坦	150g
氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计	12.5g
		十二烷基硫酸钠	3g
微晶纤维素pH102	100g
		乳糖	30g
交联羧甲基纤维素钠	30g
		预胶化淀粉	40g
30％乙醇水溶液	适量
		硬脂酸镁	2g

本发明第二目的在于提供一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将厄贝沙坦、氢氯噻嗪晶体化合物分别粉碎过100目筛,微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。

2)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，置于混合机中混合5min，使其混合均匀；

3)用30％乙醇水溶液制软材，以30目尼龙网制粒,制得的颗粒应少细粉,整齐无长条；

4)在50℃±5℃的温度采用沸腾干燥器进行干燥，控制水分在3％-5％；

5)整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片或装囊，即得复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物。

下面对本发明的内容做进一步说明：

本发明通过改变氢氯噻嗪的结晶条件，制备出一种新的氢氯噻嗪晶体化合物，该晶体具有1个结晶水，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

在本发明的制备方法中，本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体。本发明通过对温度、pH值、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程，在氢氯噻嗪的结晶过程中，采用了两种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶液形成氢氯噻嗪-三氯甲烷-无水乙醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使氢氯噻嗪的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对流加速度的控制控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度，同时对结晶的温度进行控制，流加有机溶剂时采用的温度为50±5℃，有机溶剂滴加完后，保温30分钟后降温至30±2℃至直至晶体形成，并采用较慢的流加溶剂的速度以及很慢的搅拌速度，降温、慢速流加、慢速搅拌可控制晶体的生长速度。通过上述条件对晶体的控制，得到了一种含1个结晶水，稳定性好的氢氯噻嗪晶型化合物。

本发明的制备方法工艺简单，反应温和，操作方便、收率高，反应不需要过分精细的控制即可得到非常良好的效果，适用于大规模工业化的生产。同时，用该方法得到的氢氯噻嗪的收率可达到90％以上，大大高于现有技术中的收率，并且得到的氢氯噻嗪的纯度高，溶解度好，纯度可达到99.0％，并且质量稳定。

本发明还对得到的氢氯噻嗪进行了进一步的结晶，通过热重分析和X射线衍射分析证实，得到了一种具有1个结晶水的新的氢氯噻嗪晶体化合物，通过稳定性试验、溶解度试验分析。本发明的氢氯噻嗪晶体化合物具有很好的水溶性和稳定性。

本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物奉彻底解决了氢氯噻嗪水溶性差的问题。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物大大提高该产品的溶解度。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的氢氯噻嗪晶体化合物稳定性好。

本发明将得到的更稳定的氢氯噻嗪晶体化合物制备成成品片剂或胶囊剂满足临床需要，制备1000制剂单位量含有氢氯噻嗪晶体化合物复方厄贝沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

处方	处方组成
		厄贝沙坦	150g
氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计	12.5g

十二烷基硫酸钠	3g
		微晶纤维素pH102	100g
乳糖	30g
		交联羧甲基纤维素钠	30g
预胶化淀粉	40g
		30％乙醇水溶液	适量
硬脂酸镁	2g

本发明还涉及一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将厄贝沙坦、氢氯噻嗪晶体化合物分别粉碎过100目筛,微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。

2)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，置于混合机中混合5min，使其混合均匀；

3)用30％乙醇水溶液制软材，以30目尼龙网制粒,制得的颗粒应少细粉,整齐无长条；

4)在50℃±5℃的温度采用沸腾干燥器进行干燥，控制水分在3％-5％；

5)整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片或装囊，即得复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物。

本发明通过大量的试验筛选出最优的药物组合物的处方组成，处方中采用本发明提供的氢氯噻嗪晶体化合物制备含有氢氯噻嗪晶体化合物复方厄贝沙坦药物组合物，提高了制剂的稳定性，通过试验筛选，进一步提高了药物组合物的质量稳定性，使得其在临床使用中，质量更为稳定。本发明所提供的含氢氯噻嗪晶体化合物复方厄贝沙坦药物组合物，质量稳定，有关物质较小可控，溶解性好，产品常温避光保存，质量稳定；本发明所提供的含氢氯噻嗪晶体化合物复方厄贝沙坦药物组合物的制备方法，工艺简单，适合产业化实施，成品率高。

下面结合实施例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制，本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。

附图说明

图1实施例1制备的氢氯噻嗪晶体化合物的X射线衍射图；

图2实施例1制备的氢氯噻嗪晶体化合物的TG曲线图；

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.5，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为2ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为20转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.25，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为3ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

实施例3

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为51℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.1，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为5ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为45转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至31℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

实施例4

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为53℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.75，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为4ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

实施例5

制备1000片含有氢氯噻嗪晶体化合物复方厄贝沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

处方	处方组成
		厄贝沙坦	150g
氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计	12.5g
		十二烷基硫酸钠	3g
微晶纤维素pH102	100g
		乳糖	30g
交联羧甲基纤维素钠	30g
		预胶化淀粉	40g
30％乙醇水溶液	适量
		硬脂酸镁	2g

药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将厄贝沙坦、氢氯噻嗪晶体化合物分别粉碎过100目筛,微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。

2)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，置于混合机中混合5min，使其混合均匀；

3)用30％乙醇水溶液制软材，以30目尼龙网制粒,制得的颗粒应少细粉,整齐无长条；

4)在50℃±5℃的温度采用沸腾干燥器进行干燥，控制水分在3％-5％；

5)整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片，即得复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物。

实施例6

制备1000粒含有氢氯噻嗪晶体化合物复方厄贝沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

处方	处方组成
		厄贝沙坦	150g
氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计	12.5g
		十二烷基硫酸钠	3g
微晶纤维素pH102	100g
		乳糖	30g
交联羧甲基纤维素钠	30g
		预胶化淀粉	40g
30％乙醇水溶液	适量
		硬脂酸镁	2g

所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将厄贝沙坦、氢氯噻嗪晶体化合物分别粉碎过100目筛,微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。

2)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，置于混合机中混合5min，使其混合均匀；

3)用30％乙醇水溶液制软材，以30目尼龙网制粒,制得的颗粒应少细粉,整齐无长条；

4)在50℃±5℃的温度采用沸腾干燥器进行干燥，控制水分在3％-5％；

5)整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，装囊，即得复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物。

试验例1

取实施例1，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，见图1。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

试验例2

取实施例1-实施例4及市售原料(安阳九州药业有限责任公司、亚宝药业集团股份有限公司)，采用日本理学标准型热重分析仪，对其进行热重分析，对其内部水分进行测定，测定结果如下：

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	安阳原料	亚宝原料
							水份(％)	5.702	5.703	5.705	5.711	0.541	0.632

结果显示：实施例1-4通过热重分析表明含有1分子结晶水结构，而市售原料不含此特殊结构，实施例1的TG曲线图见图2。

试验例3

取实施例1-实施例4及市售原料(安阳九州药业有限责任公司、亚宝药业集团股份有限公司)，按中国药典2010年版二部凡例五(2)溶解度项下检查，选用常用溶剂进行测试，结果如下：

溶解度	溶质(g)	溶解度定义
			极易溶解	1	能在溶剂不到1ml中溶解
易溶	1	能在溶剂1～不到10ml中溶解
			溶解	1	能在溶剂10～不到30ml中溶解
略溶	1	能在溶剂30～不到100ml中溶解
			微溶	1	能在溶剂100～不到1000ml中溶解
极微溶解	1	能在溶剂1000～不到10000ml中溶解
			几乎不溶	1	在溶剂10000ml中不能完全溶解

实施例1-4及市售原料溶解度试验结果

样品号	水	丙酮	无水乙醇	三氯甲烷	乙醚
						实施例1	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
实施例2	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
						实施例3	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
实施例4	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
						安阳市售原料	几乎不溶	溶解	微溶	几乎不溶	几乎不溶
亚宝市售原料	几乎不溶	溶解	微溶	几乎不溶	几乎不溶

试验结果表明：实施例1-4在水中易溶，在丙酮中溶解，在无水乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；市售原料在丙酮中溶解，在无水乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶。

试验例4

将实施例1所得氢氯噻嗪化合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：

长期稳定性试验

以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件避光放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。而市售各厂家氢氯噻嗪原料药的保存期限均为24个月，从而表明本发明制备的氢氯噻嗪具有更好的质量稳定性。

试验例5

将实施例5及实施例6所得含氢氯噻嗪晶体化合物的复方厄贝沙坦药物组合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：

以上试验结果表明：实施例5及实施例6在长期试验条件放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

试验例6

溶出曲线考察：

实验1：本发明实施例5，其中氢氯噻嗪晶体化合物为实施例1所得氢氯噻嗪晶体化合物；

实验2：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体化合物为实施例1所得氢氯噻嗪晶体化合物；

对照1：按照实施例5制备处方及工艺制备，其中氢氯噻嗪为安阳九州药业有限责任公司上市原料；

对照2：按照实施例6制备处方及工艺制备，其中氢氯噻嗪为亚宝药业集团股份有限公司上市原料；

取上述样品，照中国药典2010年版溶出度测定法(附录XC第一法)，以水为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于5分钟、10分钟、20分钟、30分钟测定氢氯噻嗪溶出度。

氢氯噻嗪溶出度(％)

取样时间	实验1	实验2	对照1	对照2
					5min	97.5	98.8	34.5	38.4
10min	99.3	99.6	57.3	55.6
					20min	100.1	100.3	78.8	80.2
30min	100.0	100.1	83.7	89.4

以上试验结果表明：本发明厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物具有良好的溶出度，在10分钟内基本全部溶出，实验1和实验2相比无显著差异，但优于剂型优势，实验2略优；实验1和对照1虽然采用相同的处方量及制备方法，由于实验1采用本发明制备的氢氯噻嗪晶体化合物，对照1采用的市售原料，溶出度有显著差异，实验1和2与对照1和2溶出度有了显著的改善，其溶出速率明显优于对照组。

Claims (5)

1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为具有1个结晶水的氢氯噻嗪晶体化合物与厄贝沙坦加入药学上可接受的辅料制成的口服制剂，所述的口服制剂为片剂或胶囊剂；所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其结构式如式Ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用如下制备方法而成：

1)先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中；

2)在搅拌条件下向丙酮氢氧化钠溶液中滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌，

3)降温，保温搅拌，得到晶体：

4)静置、养晶，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥得到氢氯噻嗪晶体化合物。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶液温度为50-55℃；所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min，三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，流加速度为1-10ml/min，搅拌时间为10-30min；所述步骤3中的温度将至28-32℃；搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000制剂单位量，由下列配比重量组成：

处方 处方组成 厄贝沙坦 150g 氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计 12.5g

十二烷基硫酸钠 3g 微晶纤维素pH102 100g 乳糖 30g 交联羧甲基纤维素钠 30g 预胶化淀粉 40g 30％乙醇水溶液 适量 硬脂酸镁 2g

5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物为片剂或者胶囊剂，其制备方法包括如下步骤：

1)将厄贝沙坦、氢氯噻嗪晶体化合物分别粉碎过100目筛,微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。

2)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，置于混合机中混合5min，使其混合均匀；

3)用30％乙醇水溶液制软材，以30目尼龙网制粒,制得的颗粒应少细粉,整齐无长条；

4)在50℃±5℃的温度采用沸腾干燥器进行干燥，控制水分在3％-5％；

5)整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片或装囊，即得复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物。