CN104644643A

CN104644643A - 一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物

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Publication number: CN104644643A
Application number: CN201510089007.XA
Authority: CN
Inventors: 张旻
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-02-27
Filing date: 2015-02-27
Publication date: 2015-05-27

Abstract

本发明公开了一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物，所属的药物组合物为氢氯噻嗪晶体化合物与缬沙坦加入药学上可接受的辅料制备成的片剂或者胶囊剂。所述的药物组合物包括氢氯噻嗪晶体化合物，缬沙坦，微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉(善达)、乳糖T80、交联聚维酮、枸橼酸、二氧化硅、硬脂酸镁，制成1000片/粒。该药物组合物处方质量稳定可靠，具有较好的溶出趋势，采用该制剂工艺制得的复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物质量稳定，易于产业化实施。

Description

一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。目前世界主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部2002年公布的全国营养健康状况调查则显示中国有近1.6亿高血压患者,而血压的控制率仅为6.16％，大量的循证医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，因此提高血压的控制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。40余年来虽高血压防治取得巨大进展，但与血压密切相关的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心。另一原因，高血压知晓率低，部分地区医疗卫生知识与技能过时、落后，与国际先进水平存在巨大差异。高血压治疗的最终目标是减少心、脑、肾等并发症的发生率和死亡率。目前高血压病的患病率高，患病人数多，卫生资源投入大，在我国大多数老年人经济来源不足，高血压病又是一种终身疾病，需要长期规律地服药治疗，更应注重经济实惠。因此，开发既有效安全又经济节约的降压药物，对于我国高血压病的防治工作将产生重大意义。

高血压的治疗目的是将患者血压降至正常范围或可接受水平，减少心、脑、肾等靶器官功能损害，同时最大限度减少降压所带来的副作用，以及提高价效比，降低治疗成本，提高高血压病人服药率及控制率，推广适合国情的用药方案。目前常用的单药降压治疗方法的血压达标率较低，单药有效率在不同高血压控制人群(老年高血压人群、高危高血压人群)有明显不同,单药有效率波动于30％～70％。因此JNC27指出，2级高血压患者，即血压的水平在目标控制值20/10mmHg以上者，开始应采取两种降压药物联合治疗，有利于血压在相对较短的时期内达到目标值。欧洲高血压指南和2004年中国高血压防治指南都提出在目前的降压治疗上，积极推荐降压治疗的联合用药。联合用药包括两种方式：处方联合和固定剂量联合。固定剂量复方降压制剂相比处方联合具有很多优点：①更快、更有效地达标。②简化治疗方案，提高服药依从性。③由科学研究所证实的较佳的药物种类与剂量配伍,提高降压疗效和减少不良反应等。

缬沙坦与氢氯噻嗪组成的固定复方制剂即是该类药物的典型代表，具有降压机制的合理性及有效性高的特点，是现今较为合理的降压药物配伍之一。缬沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂，可有效阻断AngII与AT1受体结合，从而降低外周血管阻力，抑制反射性交感激活和增强水钠排泄，减少醛固酮分泌等，产生平稳而持久的降压效应。氢氯噻嗪是噻嗪类利尿剂,主要通过排钠利尿，减少血容量发挥降压作用，但同时会进一步激活肾素-血管紧张素系统，对心血管系统产生不良影响，而缬沙坦可有效阻滞AT1受体，抑制血管紧张素活性。Malacco等报道缬沙坦和氢氯噻嗪联合应用时可有效降压且病人的耐受性良好。

缬沙坦

英文名为：Valsartan；

化学名为：N-戊酰基-N[[2’-(1H-四氮唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸；

理化性质：白色结晶或白色、类白色粉末，有引湿性。本品在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶；

化学式：C₂₄H₂₉N₅O₃；

分子量：435.52g/mol；

化学结构：

缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，属于联苯四唑类化合物，但是缬沙坦结构中的联苯四唑侧链，是直链连接在酰胺衍生物的氮原子上，准确地说是非杂环类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素系统主要是通过循环中的血管紧张素Ⅱ调节血压及血容量、体液及电解质平衡，它刺激醛固酮的合成及分泌，直接收缩小动脉平滑肌使血压升高。缬沙坦通过与其竞争性争夺(AT1)受体，使原发性高血压患者胰岛素敏感性增加。AT2受体也可间接被缬沙坦激活，从而减轻心脏负担，抗增殖作用等。

氢氯噻嗪

英文名为：Hydrochlorothiazide；

化学名为：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1二氧化物；

理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶；

化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂；

分子量：297.74；

CAS号：58-93-5；

化学结构：

氢氯噻嗪是噻嗪类利尿剂中用于治疗高血压的最常用药物，用于降压治疗已有数十年的历史。氢氯噻嗪主要作用机制是抑制远曲小管Na⁺、Cl^-和水的重吸收，增加氯化钠的排泄而产生利尿作用，体内水钠总量减少，使细胞外液和血浆容量减少，心排出量随之减少，而使血压下降。数周后，血浆容量和心排出量恢复至治疗前状态，而其持续降压作用与小动脉扩张、总外周阻力降低有关。其扩张血管的机制为：①利尿排钠使血管平滑肌细胞内Na⁺浓度减少，降低了血管平滑肌对儿茶酚胺、血管紧张素的反应性；②血管平滑肌细胞内Na⁺减少Na⁺、Ca²⁺交换减少，使细胞内Ca²⁺减少，血管收缩性降低；此外，也可能与局部释放前列腺素或其他血管扩张物质有关。

中国专利CN201410535086.8涉及一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法，该药物组合物是由如下配方组成的：缬沙坦80重量份、氢氯噻嗪12.5重量份、乳糖20～80重量份、微晶纤维素20～80重量份、泊洛沙姆2～10重量份、低取代羟丙基纤维4～20重量份、羟丙基纤维素适量、二氧化硅0.4～2重量份和硬脂富马酸钠0.5～5重量份；该药物组合物采用将药物预先进行微粉化处理，控制原料粒径，并加入适量的助溶剂，普通湿法制粒，然后进行压片的工艺，生产工艺简单，且有效地提高了药物的溶出度，具有崩解迅速、溶出快、稳定性好等优点。

中国专利CN201410165356.0涉及一种缬沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法。该分散片由以下原料按质量份制成：缬沙坦80～320份，氢氯噻嗪12.5～50份，蒙脱石13.5～54份，蔗糖140.5～562份，硬脂酸镁0.5～2.0份，二氧化硅2.05～8.2份。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，制备成分散片剂型，解决了现有药物颗粒流动性不好、药物崩解不理想、药物溶出度低、稳定性差以及人体生物利用度不高等问题。

中国专利CN201310738223.3涉及到一种提高缬沙坦氢氯噻嗪胶囊生物利用度的制备工艺。本发明所述工艺具体步骤为：1)将缬沙坦、氢氯噻嗪微粉化处理，填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂过80目筛，润滑剂过40目筛，备用；2)称取处方量的缬沙坦、氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂置于高速混合制粒机中混合均匀；3)将混匀的粉末用干法制粒机制粒，加入处方量的润滑剂整粒后混匀；4)装填胶囊。与现有技术相比，本发明所述的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊的制备工艺中，其原料经过微粉化处理，加入了特殊辅料，并采用干法制粒，可以提高其溶出速率，增加溶解度，进而提高其生物利用度。

中国专利CN201310136853.3公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪胶囊剂及其制备方法，该制剂包含胶囊壳和内容物，其中所述的内容物由含药颗粒与润滑剂组成，所述的含药颗粒是将缬沙坦和氢氯噻嗪附着于聚环氧乙烷表面而成。本发明大幅度减少了辅料的种类和用量，并且由于缬沙坦和氢氯噻嗪附着在聚环氧乙烷的表层，药物粒度小，遇到溶出介质后，聚环氧乙烷吸水快速膨胀，微细的药物迅速分散到溶出介质中，溶出速度显著提高。

中国专利CN201310138081.7公开了一种缬沙坦氢氯噻嗪片剂及其制备方法，该制剂由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后直接压片而成，所述的含药颗粒是将缬沙坦和氢氯噻嗪附着于聚环氧乙烷表面而得。本发明大幅度减少了辅料的种类和用量，并且溶出速度显著提高。

中国专利CN201210107187.6提供了一种缬沙坦与氢氯噻嗪药物组合物片剂，所述药物片剂的配方为缬沙坦、氢氯噻嗪、磷脂酰胆碱、碳酸镁、淀粉、羟丙基纤维素、糖粉和二氧化硅；其中，缬沙坦、氢氯噻嗪和磷脂酰胆碱为活性成分；本发明提供的药物组合物片剂，有效成分吸收能力更强，对于原发性高血压的治疗效果更好，对于保护了肝脏，同时对于因高血压引起的引起的左心室肥大病症具有治疗作用。

中国专利CN201210011768.X涉及一种高载药量的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂，包含作为活性成分的缬沙坦和氢氯噻嗪，以及适合通过压制方法制备固体口服固体制剂形式的药学上可接受的添加剂，其特征在于其活性成分的存在量基于该口服固体制剂的总重量的65-80％，优选为65-75％。本发明还涉及所述口服固体制剂的制备方法，本发明所述的制备方法具有工艺简单，成本低，产品稳定性好等特点，一定程度上提高了生产效率，适合工业化生产。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。

中国专利CN201110232390.1涉及一种复方缬沙坦或其药物上可接受的盐与氢氯噻嗪的固体制剂及其制备方法。本发明所述的药物组合物，由以下单位为重量百分比的原辅料加工制成：缬沙坦或其药物上可接受的盐25％～35％，氢氯噻嗪2％～20％，微晶纤维素25％～71.4％，部分预交化淀粉1％～5.3％，崩解剂0～20％，助流剂0.5％～5％，润滑剂0.1％～5％。其中微晶纤维素与部分预交化淀粉的重量比不得小于5∶1。

中国专利CN201110076438.4涉及复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂及其制备方法。所述复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂由包含氨氯地平的包衣层(1)和包含缬沙坦/氢氯噻嗪的片芯(2)构成，包衣层(1)直接包裹于片芯(2)之外。本发明的复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片剂，各药物有效成分含量均匀度良好，溶出度与市售产品EXFORGE HCT相当。

中国专利CN201110035270.2涉及包含缬沙坦和氢氯噻嗪的组合物及其制备方法。本发明以缬沙坦和氢氯噻嗪为活性成分，辅料为崩解剂、填充剂和润滑剂，其成分组成简单，使用较少量的崩解剂即可获得令人满意的崩解时限，表现出良好的溶出效果；采用湿法制粒工艺，更易于广泛的工业化生产。

中国专利CN201010278631.1公开了缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂、其制法及其在制备治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压的药物中的应用。所述缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体主要包括缬沙坦、氢氯噻嗪、大豆磷脂酰丝氨酸、牛胆酸钠、吐温80。本发明的固体制剂提高了药物的稳定性和溶出度，副作用更小，疗效更显著；并且制备方法的设备简单，易于操作，极其有利于工业化大生产。在治疗单一药物不能充分控制血压的轻、中度原发性高血压中，本发明的固体制剂疗效显著。

中国专利CN201010123768.X涉及一种含有缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂。本发明提供了一种具有协同降压作用的含有缬沙坦和氢氯噻嗪80mg/12.5mg的双层片剂，本发明提供的缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg与缬沙坦/氢氯噻嗪80mg/12.5mg的复方单层片剂和胶囊相比疗效有所提高，且干咳、头疼和眩晕不良反应发生率显著降低(p<0.05)。

中国专利CN201110197303.3公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH10215～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

中国专利CN201020197929.5公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH10215～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

中国专利CN200910089552.3涉及一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，本发明的氢氯噻嗪晶型，其粉末X衍射衍射角约为：16.581°，18.641°，19.060°，20.879°，21.401°，24.598°，25.880°，26.279°，27.981°，28.402°，28.819°，33.480°，34.199°，41.879°，其红外峰约为：3390.97cm-1，3363.00cm-1，3266.56cm-1，3171.08cm-1，1603.86cm-1，1520.92cm-1，1372.40cm-1，1328.03cm-1，1174.69cm-1，1158.29cm-1，1060.88cm-1，777.34cm-1，546.84cm-1，其熔点为：263-266℃。

缬沙坦及氢氯噻嗪的作用机理并不冲突，可通过氢氯噻嗪减少体内钠盐的容量负荷使血压下降，并通过缬沙坦抑制RAS系统降低血压。两种药物通过对患者通过阻滞肾素-血管紧张素系统最后一个环节的特异性作用使血压下降，既从降低肾素-血管紧张素-醛固酮激活的角度改善血压又从减少容量负荷的角度协同降压，两药的互补具有良好的降压效果，两者的复方制剂更有利于提高患者的依从性，从而提高降压效果和高血压的控制率。

该品种在我国没有行政保护，临床数据显示出该复方制剂在临床应用的中显著的优越性。Novartis Farma S.p.A生产的复代文(复方缬沙坦氢氯噻嗪片)正是这样一个固定剂量复方降压制剂，但复代文采用氢氯噻嗪普通晶体，在水中溶解度低，在体内吸收速率较慢，大大影响了其生物利用度，为了克服上述缺陷，特决定立题研究一种含稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方缬沙坦药物组合物及其制备工艺，满足国内临床用药需求，填补空白。本发明研究其稳定晶型的快速释放的化合物结构具有十分重要的意义。

发明人对氢氯噻嗪的结晶形态做了进一步的研究，通过反复试验得到了一种稳定性、溶解度良好的氢氯噻嗪晶体化合物，该晶体通过热重分析实验证实具有1个结晶水，并且与现有氢氯噻嗪不同的特征峰参数。

发明人还通过大量试验找到了复方缬沙坦氢氯噻嗪结晶化合物的药物组合物处方组成及制备方法，通过采用本发明发现的氢氯噻嗪结晶化合物与特定的制剂工艺，彻底解决小剂量氢氯噻嗪制剂生物利用度问题。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物，所述的药物组合物为氢氯噻嗪晶体与缬沙坦加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但不限于片剂或胶囊剂。

所述的氢氯噻嗪优选为氢氯噻嗪晶体化合物，所述的氢氯噻嗪晶体化合物含有1个结晶水，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，见图1，其结构式如式Ⅰ所示；

所述的氢氯噻嗪晶体化合物，通过热重分析表明(如图2)，该晶体中含有5.703％的水分，这与1个结晶水(理论值为5.707％)的结果在误差范围之内。

所述的氢氯噻嗪晶体化合物，理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在水中易溶，在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂·H₂O；分子量：315.75。

所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用如下方法制备而成：

1)先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中；

2)在搅拌条件下向丙酮氢氧化钠溶液中滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌，

3)降温至，保温搅拌，得到晶体：

4)静置、养晶，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥得到氢氯噻嗪晶体化合物。

所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶液温度为50-55℃；所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min，三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，流加速度为1-10ml/min，搅拌时间为10-30min；所述步骤3中的温度将至28-32℃；搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。

本发明涉及的药物组合物，所述的药物组合物为含有氢氯噻嗪晶体化合物、缬沙坦和赋形剂的药物组合物，可制备成各种公知剂型，如片剂、胶囊剂等。

本发明的药物组合物的优选技术方案为：所述的药物组合物中含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇，但不限于此；所述的抗崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等。

本发明的药物组合物的更优选技术方案为：制备1000制剂单位量含有氢氯噻嗪晶体化合物复方缬沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

处方	处方组成
		缬沙坦	80g
氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计	12.5g
		乳糖T80	80g
微晶纤维素pH102	80g
		交联聚维酮	30g
预胶化淀粉(善达)	50g
		枸橼酸	2g
二氧化硅	5g
		硬脂酸镁	3g

本发明第二目的在于提供一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：

1)将微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉(善达)、乳糖T80、交联聚维酮、枸橼酸，二氧化硅、硬脂酸镁置于60℃真空干燥箱内减压干燥1-3小时，使得各辅料水分小于3％；

2)将缬沙坦、氢氯噻嗪晶体化合物分别粉碎过80目筛,微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉(善达)、乳糖T80、交联聚维酮、枸橼酸分别过100目筛备用。

3)根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，置于高速混合机中混合5-10min，使其混合均匀；

3)测定中间体含量；

4)加入润滑剂二氧化硅及硬脂酸镁混匀，压片或装囊，即得复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物。

下面对本发明的内容做进一步说明：

本发明通过改变氢氯噻嗪的结晶条件，制备出一种新的氢氯噻嗪晶体化合物，该晶体具有1个结晶水，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

在本发明的制备方法中，本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体。本发明通过对温度、pH值、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程，在氢氯噻嗪的结晶过程中，采用了两种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶液形成氢氯噻嗪-三氯甲烷-无水乙醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使氢氯噻嗪的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对流加速度的控制控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度，同时对结晶的温度进行控制，流加有机溶剂时采用的温度为50±5℃，有机溶剂滴加完后，保温30分钟后降温至30±2℃至直至晶体形成，并采用较慢的流加溶剂的速度以及很慢的搅拌速度，降温、慢速流加、慢速搅拌可控制晶体的生长速度。通过上述条件对晶体的控制，得到了一种含1个结晶水，稳定性好的氢氯噻嗪晶型化合物。

本发明的制备方法工艺简单，反应温和，操作方便、收率高，反应不需要过分精细的控制即可得到非常良好的效果，适用于大规模工业化的生产。同时，用该方法得到的氢氯噻嗪的收率可达到90％以上，大大高于现有技术中的收率，并且得到的氢氯噻嗪的纯度高，溶解度好，纯度可达到99.0％，并且质量稳定。

本发明还对得到的氢氯噻嗪进行了进一步的结晶，通过热重分析和X射线衍射分析证实，得到了一种具有1个结晶水的新的氢氯噻嗪晶体化合物，通过稳定性试验、溶解度试验分析。本发明的氢氯噻嗪晶体化合物具有很好的水溶性和稳定性。

本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物奉彻底解决了氢氯噻嗪水溶性差的问题。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物大大提高该产品的溶解度。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。本发明所提供的稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的氢氯噻嗪晶体化合物稳定性好。

本发明将得到的更稳定的氢氯噻嗪晶体化合物制备成成品片剂或胶囊剂满足临床需要，制备1000制剂单位量含有氢氯噻嗪晶体化合物复方缬沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

本发明还涉及一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：

3)测定中间体含量；

本发明通过大量的试验筛选出最优的药物组合物的处方组成，由于普通上市样品采用氢氯噻嗪普通晶体，其不溶于水造成制剂生物利用度不高，溶出度低等问题，处方中采用本发明提供的氢氯噻嗪晶体化合物制备复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物，通过处方筛选，采用乳糖T80、微晶纤维素102、预胶化淀粉(善达)等可直接压制的辅料，采用直压工艺，避免工艺步骤繁琐造成制剂有关物质增加，工艺处方筛选用添加了抗氧化剂枸橼酸，有效抑制有关物质增加，大大提高了制剂的稳定性，制备工艺路线明显缩短，损耗降低，明显提高了成品率，适合产业化实施。通过试验筛选，由于加入乳糖T80这种进口辅料，进一步提高了药物组合物的质量均匀度，使得缬沙坦与乳糖混合后，缬沙坦进一步吸附在乳糖结构外，改善其溶出速率，提高其制剂的溶出速率。本发明所提供的含氢氯噻嗪晶体化合物复方缬沙坦药物组合物，质量稳定，有关物质较小可控，溶解性好，产品常温避光保存，质量稳定；本发明所提供的含氢氯噻嗪晶体化合物复方缬沙坦药物组合物的制备方法，工艺简单，适合产业化实施，成品率高。

下面结合实施例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制，本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。

附图说明

图1实施例1制备的氢氯噻嗪晶体化合物的X射线衍射图；

图2实施例1制备的氢氯噻嗪晶体化合物的TG曲线图；

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.5，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为2ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为20转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.25，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为3ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

实施例3

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为51℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.1，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为5ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为45转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至31℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

实施例4

先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为53℃条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，所述三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1.75，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为4ml/分钟，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

实施例5

制备1000片含有氢氯噻嗪晶体化合物复方缬沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

处方	处方组成
		缬沙坦	80g
氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计	12.5g
		乳糖T80	80g
微晶纤维素pH102	80g
		交联聚维酮	30g
预胶化淀粉(善达)	50g
		枸橼酸	2g

[0097]

二氧化硅	5g
		硬脂酸镁	3g

药物组合物的制备方法包括如下步骤：

3)测定中间体含量；

4)加入润滑剂二氧化硅及硬脂酸镁混匀，压片，即得复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物。

实施例6

制备1000粒含有氢氯噻嗪晶体化合物复方缬沙坦药物组合物，由下列配比重量组成：

所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：

3)测定中间体含量；

4)加入润滑剂二氧化硅及硬脂酸镁混匀，装囊，即得复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物。

试验例1

取实施例1，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA，X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，见图1。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

试验例2

取实施例1-实施例4及市售原料(安阳九州药业有限责任公司、亚宝药业集团股份有限公司)，采用日本理学标准型热重分析仪，对其进行热重分析，对其内部水分进行测定，测定结果如下：

样品	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	安阳原料	亚宝原料
							水份(％)	5.702	5.703	5.705	5.711	0.541	0.632

结果显示：实施例1-4通过热重分析表明含有1分子结晶水结构，而市售原料不含此特殊结构，实施例1的TG曲线图见图2。

试验例3

取实施例1-实施例4及市售原料(安阳九州药业有限责任公司、亚宝药业集团股份有限公司)，按中国药典2010年版二部凡例五(2)溶解度项下检查，选用常用溶剂进行测试，结果如下：

溶解度	溶质(g)	溶解度定义
			极易溶解	1	能在溶剂不到1ml中溶解
易溶	1	能在溶剂1～不到10ml中溶解
			溶解	1	能在溶剂10～不到30ml中溶解
略溶	1	能在溶剂30～不到100ml中溶解
			微溶	1	能在溶剂100～不到1000ml中溶解
极微溶解	1	能在溶剂1000～不到10000ml中溶解
			几乎不溶	1	在溶剂10000ml中不能完全溶解

实施例1-4及市售原料溶解度试验结果

样品号	水	丙酮	无水乙醇	三氯甲烷	乙醚
						实施例1	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
实施例2	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
						实施例3	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
实施例4	易溶	溶解	略溶	几乎不溶	几乎不溶
						安阳市售原料	几乎不溶	溶解	微溶	几乎不溶	几乎不溶
亚宝市售原料	几乎不溶	溶解	微溶	几乎不溶	几乎不溶

试验结果表明：实施例1-4在水中易溶，在丙酮中溶解，在无水乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；市售原料在丙酮中溶解，在无水乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶。

试验例4

将实施例1所得氢氯噻嗪化合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：

长期稳定性试验

以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件避光放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。而市售各厂家氢氯噻嗪原料药的保存期限均为24个月，从而表明本发明制备的氢氯噻嗪具有更好的质量稳定性。

试验例5

将实施例5及实施例6所得复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：

以上试验结果表明：实施例5及实施例6在长期试验条件放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。

试验例6

溶出曲线考察：

实验1：本发明实施例5，其中氢氯噻嗪晶体化合物为实施例1所得氢氯噻嗪晶体化合物；

实验2：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体化合物为实施例1所得氢氯噻嗪晶体化合物；

对照1：按照实施例5制备处方及工艺制备，其中氢氯噻嗪为安阳九州药业有限责任公司上市原料；

对照2：按照实施例6制备处方及工艺制备，其中氢氯噻嗪为亚宝药业集团股份有限公司上市原料；

取上述样品，照中国药典2010年版溶出度测定法(附录XC第一法)，以水为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于5分钟、10分钟、20分钟、30分钟测定氢氯噻嗪溶出度。

氢氯噻嗪溶出度(％)

取样时间	实验1	实验2	对照1	对照2
					5min	97.9	98.4	36.5	38.8
10min	99.2	99.5	59.6	54.9
					20min	100.3	99.9	79.2	79.1
30min	100.2	100.1	82.9	88.9

以上试验结果表明：本发明缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物具有良好的溶出度，在10分钟内基本全部溶出，实验1和实验2相比无显著差异，但优于剂型优势，实验2略优；实验1和对照1虽然采用相同的处方量及制备方法，由于实验1采用本发明制备的氢氯噻嗪晶体化合物，对照1采用的市售原料，溶出度有显著差异，实验1和2与对照1和2溶出度有了显著的改善，其溶出速率明显优于对照组。

Claims

1.一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为具有1个结晶水的氢氯噻嗪晶体化合物与缬沙坦加入药学上可接受的辅料制成的口服制剂，所述的口服制剂为片剂或胶囊剂；所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其结构式如式Ⅰ所示：

2.根据权利要求1所述的一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用如下制备方法而成：

1)先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中；

3)降温，保温搅拌，得到晶体：

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶液温度为50-55℃；所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min，三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，流加速度为1-10ml/min，搅拌时间为10-30min；所述步骤3中的温度将至28-32℃；搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000制剂单位量，由下列配比重量组成：

处方处方组成缬沙坦 80g 氢氯噻嗪一水合物以氢氯噻嗪计 12.5g

乳糖T80 80g 微晶纤维素pH102 80g 交联聚维酮 30g 预胶化淀粉(善达) 50g 枸橼酸 2g 二氧化硅 5g 硬脂酸镁 3g

5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物为片剂或者胶囊剂，其制备方法包括如下步骤：

3)测定中间体含量；