CZ20023752A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Description

Farmaceuticky prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového použití bradykardických látek, jako je blokátor kanálu Ca⁺⁺, blokátor receptoru beta nebo blokátor kanálu i_f) přičemž jsou výhodné blokátory kanálu i_f) případně v kombinaci s látkou působící na srdce, pro indukci regrese onemocnění myokardu související s hypertrofií, zvláště k léčbě idiopatických hypertrofních kardiomyopatií (HCM) u člověka a domácího zvířete.

Dosavadní stav techniky

Pro léčbu zvýšené srdeční frekvence se mohou použít bradykardické látky, zvláště blokátor kanálu Ca⁺⁺, jako diltiazem a verapamil nebo blokátor receptoru beta, jako je atenolol, bisoprolol, karvedolol, metoprolol nebo propanolol a blokátor kanálu i_f, jako je zatebradin [1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl)-propan] (viz EP-B-0 065 229), 3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl)-piperidin-3-yl)-methyl](7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (viz EP-B-0 224 794) a jeho enantiomer cilobradin [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-ethyl)-piperidin-3(S)-yl)-methyl]-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on] nebo alinidin [2-(N-allyl-2,6-dichlor-anilino)-2-imidazolidin), viz také US-patent č. 3,708,485], přičemž o zatebradinu je také známo, že má příznivý účinek při léčbě srdeční nedostatečnosti (viz EP-B-0 471 388).

• ·

-2Dále je známo, že bradykardické látky, zvláště výše uvedené sloučeniny, přičemž jsou výhodné blokátory kanálu if, jako je zatebradin, cilobradin nebo alinidin, zvláště však cilobradin, mohou pozitivně ovlivňovat symptomatika onemocnění myokardu se začínající hypertrofií, zvláště pro léčbu idiopatických hypertrofických kardiopatií (HCM), jako je hypertrofie zbytku myokardu po srdečním infarktu, ischemické kardiomyopatie, hypertrofie myokardu při chlopenní vadě a myokarditidě při toxických nebo i-atrogenních vlivech.

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že bradykardické látky, přičemž jsou výhodné blokátory kanálu if, jako je zatebradin, cilobradin nebo alinidin, zvláště však cilobradin, příznivě ovlivňují nejen klinická symptomatika hypertrofické kardiomyopatie, nýbrž dokonce indukují regresi těchto těžkých srdečních onemocnění.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je tak nové použití bradykardických látek, zvláště výše uvedených sloučenin, přičemž jsou výhodné blokátory kanálu if, jako je zatebradin, cilobradin nebo alinidin, zvláště však cilobradin, pro indukci regrese onemocnění myokardu se začínající hypertrofií, zvláště pro léčbu idiopatických hypertrofických kardiopatií (HCM) u člověka a domácího zvířete.

Pro dosažení účinku podle vynálezu se vhodně použije dávkování známé z literatury pro léčbu zvýšené srdeční frekvence pro jednotlivé bradykardické látky. Jednotlivá dávka činí například pro cilobradin 0,1 až 0,5 mg/kg per os, výhodně 0,2 až 0,4 mg/kg, 1 až 3x denně, pro zatebradin 0,2 až 1 mg/kg 2x denně a pro alidinin 0,5 až 5 mg/kg 2x denně.

• · • · · ·

-3Nové použití bradykardických látek podle vynálezu bylo vyzkoušeno na příkladu blokátoru kanálu if cilobradinu následujícím způsobem:

U kočky s těžkou hypertrofickou kardiopatii (srdeční frekvence ca. 200 úderů/minutu), EKG se zdvihy ST jako známky myokardiální ischemie, zvýšená aktivita keratininkinázy v plazmě a v ultrazvukovém obrazu, masivní zhutnění ventrikální stěny při snížení ventrikálního objemu a ejekční frakcí, se po léčení blokátorem kanálu if cilobradinem (2x denně 0,3 mg/kg per os) projevilo výrazné zlepšení klinických symptomatik (ustání bolestivosti, normalizace EKG, obnova normálních fyziologických aktivit).

Po dalším vyšetření po roce a po ca. dvou letech léčby se překvapivě projevila regrese hypertrofie myokardu při dalším zlepšení symptomatik.

Hypertrofní kardiomyopatie kočky platí jako model pro odpovídající onemocnění lidí (Kittleson et al., Circulation 91_, 3172-3180 (1999)).

Léčba blokátorem kanálu if cilobradinem tak vedle zlepšení symptomatik způsobuje regresi onemocnění.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou kombinace farmaceutického prostředku, které obsahují alespoň jednu bradykardickou látku, zvláště některou z výše uvedených sloučenin, přičemž je výhodný blokátor kanálu if, a alespoň jednu látku působící na srdce, jako je srdeční glykozid, např. methyldigoxin nebo digitoxin, vazodilatátor, např. nitroglycerin, • ·

-4inhibitor ACE, např. kaptopril nebo enalapril, andiotensin-ll-antagonista, např. losartan nebo telmisartan, které jsou rovněž vhodné pro léčbu onemocnění myokardu se začínající hypertorfií, zvláště pro léčbu idiopatických hypertrofních kardiopatií (HCM), pokud se kombinací s bradykardickou látkou může zabránit zvýšení srdeční frekvence.

Pro dosažení účinku podle vynálezu se s výhodou použije dávkování známé z literatury pro léčbu zvýšené srdeční frekvence pro jednotlivé bradykardní látky a dávkování pro použitou sloučeninu působící na srdce známé z literatury.

Přitom se bradykardické látky zapracují buď samotatně nebo v kombinaci s jinými sloučeninami působící na srdce s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboxy-methylcelulózou nebo s látkami obsahujícími ztužený tuk nebo s jejich vhodnými směsi v obvyklých galenických přípravcích, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Například kombinace sestávající z cilobradinu a sloučeniny působící na srdce tak s výhodou obsahuje 0,1 až 0,5 mg/kg, výhodně 0,2 až 0,4 mg/kg cilobradinu per os plus

0,01 až 1 mg methyldigoxinu, 1 až 2x denně.

0,01 až 1 mg digoxinu, 1x denně,

0,1 až 2 mg nitroglycerinu, 2 až 3 x denně,

-5• · * · · · · ·« ·· ·· · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9*99 * 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ··· 99 999 999 99 9999 až 100 mg kaptoprilu, 1 až 2x denně, až 20 mg enalaprilu, 1x denně, až·200 mg losartanu, 2x denně nebo až 80 mg telmisartanu, 1x denně.

Protože kombinační partneři pro blokátory kanálu i_f navíc napadají nezávislý biologický systém a blokátory kanálu if potlačují reflexní zvýšení srdečních frekvencí, které v souvislosti s výše uvedenými kombinačními partnery mohou nastat, mají tito kombinační partneři synergický účinek.

Následující příklady mají vynález blíže objasnit, aniž by jeji omezily.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kapsle s obsahem 1,25 mg cilobradinu

Složení:

Kapsle obsahuje:

Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob

82,75 mg 55,3 mg ·· ·· • · • <

-6• ·

Způsob výroby

Účinná látka, monohydrát laktózy a kukuřičný škrob se smíchají a naplní do kapslí velikosti 4.

Příklad 2

Kapsle s obsahem 10 mg cilobradinu

Složení:

Kapsle obsahuje:

Monohydrát lakózy 77,6 mg kukuřičný škrob 51,7 mg

Způsob výroby

Účinná látka, monohydrát laktózy a kukuřičný škrob se smíchají a naplní do kapslí velikosti 4.

Příklad 3

Tablety s obsahem 7,5 mg cilobradinu

Složení:

Tableta obsahuje:

-700

0

0 0 0

0000

Účinná látka	7,5 mg
Kukuřičný škrob	59,5 mg
Mléčný cukr	48,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	4,0 mg
Stearan hořečnatý	1,0 mg 120,0 mg

Způsob výroby

Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinylpyrrolidon se smíchají a zvlhčí vodou. Vlhká směs se protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm a suší při teplotě 45°C. Suchý granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1,0 mm a smíchá se stearanem hořečnatým. Hotová směs se lisuje na tabletovacím lisu raznicemi o průměru 7 mm, které jsou opatřeny dělicí drážkou, na tablety.

Hmotnost tablet: 120 mg

Příklad 4

Draže s obsahem 5 mq cilobradinu
1 Jádro dražé obsahuje:
Účinná látka	5,0 mg
Kukuřičný škrob	41,5 mg
Mléčný cukr	30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	3,0 mg
Stearan hořečnatý	0,5 mg

80,0 mg

• · • ·

-8Způsob výroby

Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinylpyrrolidon se dobře smíchají a zvlhčí vodou. Vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti ok 1 mm, suší při teplotě ca. 45 °C a granulát se následně prošije stejným sítem. Po přimíchání stearanu hořečnatého se na tabletovacím stroji lisují vypouklá jádra draže o průměru 6 mm. Takto vyrobená jádra draže se známým způsobem potáhnou vrstvou, která se v podstatě sestává z cukru. Hotová draže se leští voskem. Hmotnost draže: 130 mg

Příklad 5

Ampule s obsahem 5 mg cilobradinu

Ampule obsahuje:

Účinná látka 5,0 mg

Sorbit 50,0 mg

Voda pro injekční účely ad 2,0 mg

Způsob výroby

Ve vhodné nádobě se rozpustí účinná látka ve vodě pro injekční účely a roztok se izotonicky nastaví sorbitem.

Po filtraci přes membránový filtr se roztok pod atmosférou N₂ naplní do čistých a sterilizovaných ampulí a 20 minut autoklávuje v proudu vodní páry.

99

9 • <

9

-9η·· •

• 9 » 9

9999

Příklad 6

Čípky s obsahem 10 mg cilobradinu

Čípek obsahuje:

Účinná látka 0,010 g

Ztužený tuk (např. Witepsol H 19 a W 45) 1,690 g

1,700 g

Způsob výroby

Ztužený tuk se roztaví. Při teplotě 38 °C se v tavenině homogenně disperguje namletá účinná látka. Ochladí se na 35 °C a nalije se do předem vychlazených čípkových forem.

Příklad 7

Roztok kapek s obsahem 10 mg cilobradinu

100 ml roztoku obsahuje:

Účinná látka	0,2 g
Hydroxyethylcelulóza	0,15 g
Kyselina vinná	0,1 g
Roztok sorbitu 70% suchá látka	30,0 g
Glycerol	10,0 g

-10-	* »· »· H · ♦ ' « · · « » · • »· · ····♦ ··· · · · * · A«· ·· ·»· ··· ·< ··<· 0,15 g 100 ml
Kyselina benzoová Dest. voda	ad
Způsob výrobv
Destilovaná voda se zahřeje	na teplotu 70	°C. V ní se za míchání rozpustí

hydroxyethylcelulóza, kyselina benzoová a kyselina vinná. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a přitom se za míchání přidá glycerol a roztok sorbitolu. Při pokojové teplotě se přidá účinná látka a míchá až do úplného rozpuštění. Následně se evakuuje, aby se šťáva za míchání odvzdušnila.

Zastupuje:

Claims (7)

1. Patentové nároky

   1. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění myokardu, která jsou spojena s hypetrofií, obsahuje bradykardickou látku a případně sloučeninu působící na srdce.
2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako bradykardická látka použije blokátor kanálu Ca⁺⁺, blokátor receptorů beta nebo blokátor kanálu if.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako bradykardická látka použije blokátor kanálu if.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se jako blokátor kanálu if použije zatebradin, cilobradin nebo alinidin.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako blokátor kanálu if použije cilobradin.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 5, vyznačující se t í m, že jako další sloučeninu působící na srdce obsahuje srdeční glykozid, vazodilatátor, inhibitor ACE nebo antagonistů angiotensinu-ll.
7. 7. Použití účinných látek uvedených v nárocích 1 až 6 pro léčbu onemocnění myokardu spojených s hypertrofií.

   -128. Použití účinných látek uvedených v nárocích 1 až 6 pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčbu onemocnění myokardu spojených s hypertrofií.