CZ300549B6 - Farmaceutický prostredek s obsahem cilobradinu - Google Patents

Abstract

Použití cilobradinu a poprípade další kardioaktivní slouceniny zvolené z kardioglykosidu, kterým je methyldigoxin nebo digitoxin, vazodilatátoru, kterým je nitroglycerin, a inhibitoru ACE, kterým je kaptopril nebo enalpril, a antagonisty angiotensinu-II, kterým je losartan nebo telmisartan, pro prípravu farmaceutického prostredku, který je vhodný pro lécbu onemocnení myokardu doprovázených hypertrofií.

Description

Předkládaný vynález se týká nového použití bradykardických látek, jako je blokátor kanálu Ca*', blokátor receptorů beta nebo blokátor kanálu i_f, přičemž jsou výhodné blokátory kanálu if, případně v kombinaci s látkou působící na srdce, pro indukci regrese onemocnění myokardu související s hypertrofií, zvláště k léčbě idiopatických hypertrofních kardiomyopatií (HCM) u člověka a domácího zvířete.

Dosavadní stav techniky

Pro léčbu zvýšené srdeční frekvence se mohou použít bradykardické látky, zvláště blokátor kanálu Ca⁴ *, jako diltiazem a verapamil nebo blokátor receptorů beta, jako je atenolol, bisoprolol, karvedolol, metoprolol nebo propanolol a blokátor kanálu i_f, jako je zatebradin 1-(7,8dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepm-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)propan] (viz EP-B-0 065 229), 3-[(N-(2-(3,4-diniethoxyfenyl)ethyl)piperidin-3-yl)methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on (viz EP-B0 224 794) a jeho enantiomer cilobradin (+)-3-[(N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)piperidín-3(S)-yl)methyl]-7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3_benzazepin-2-on nebo alinidin 2-(Nallyl-2,6-dichloranilino)-2-imidazolidin, viz také patent US 3 708 485, přičemž o zatebradinu je také známo, že má příznivý účinek při léčbě srdeční nedostatečnosti (viz EP-B-0 471 388).

Dále je známo, že bradykardické látky, zvláště výše uvedené sloučeniny, přičemž jsou výhodné blokátory kanálu i_f, jako je zatebradin, cilobradin nebo alinidin, zvláště však cilobradin, mohou pozitivně ovlivňovat symptomatika onemocnění myokardu se začínající hypertrofií, zvláště pro léčbu idiopatických hypertrofických kardiopatií (HCM), jako je hypertrofie zbytku myokardu po srdečním infarktu, ischemické kardiomyopatie, hypertrofie myokardu při chlopenní vadě a myokarditidě při toxických nebo iatrogenních vlivech.

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že bradykardické látky, přičemž jsou výhodné blokátory kanálu i_f, jako je zatebradin, cilobradin nebo alinidin, zvláště však cilobradin, příznivě ovlivňují nejen klinická symptomatika hypertrofické kardiomyopatie, nýbrž dokonce indukují regresi těchto těžkých srdečních onemocnění.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je nové použití cilobradinu a popřípadě další kardioaktivní sloučeniny zvolené z kardioglykosidu, kterým je methyldigoxin nebo digitoxin, vazodilatátoru, kterým je nitroglycerin, a inhibitoru ACE, kteiým je kaptopril nebo enalpril, a antagonisty angiotensinu-II, kterým je losartan nebo telmisartan, pro přípravu farmaceutického prostředku, který jc vhodný pro léčbu onemocnění myokardu doprovázených hypertrofií.

Popisuje se nové použití bradykardických látek, zvláště výše uvedených sloučenin, přičemž jsou výhodné blokátory kanálu i_f, jako je zatebradin, cilobradin nebo alinidin, zvláště však cilobradin, pro indukci regrese onemocnění myokardu se začínající hypertrofií, zvláště pro léčbu idiopatických hypertrofických kardiopatií (HCM) u člověka a domácího zvířete.

Pro dosažení účinku podle vynálezu se vhodně použije dávkování známé z literatury pro léčbu zvýšené srdeční frekvence pro jednotlivé bradykardické látky. Jednotlivá dávka činí například pro cilobradin 0,1 až 0,5 mg/kg per os, výhodně 0,2 až 0,4 mg/kg, 1 až 3x denně,

- 1 CZ 300549 B6 pro zatebradin 0,2 až 1 mg/kg 2x denně a pro alidinin 0,5 až 5 mg/kg 2x denně.

Nové použití bradykardických látek podle vynálezu bylo vyzkoušeno na příkladu blokátoru kanálu i_f cilobradinu následujícím způsobem:

U kočky s těžkou hypertrofickou kardiopatií (srdeční frekvence cca 200 úderů/minutu), EKG se zdvihy ST jako známky myokard i ální ischemie, zvýšená aktivita keratininkinázy v plazmě a v ultrazvukovém obrazu, masivní zhutnění ventrikální stěny při snížení ventrikálního objemu a io ejekČní frakcí, se po léčení blokátorem kanálu if cilobradinem (2x denně 0,3 mg/kg per os) projevilo výrazné zlepšení klinických symptomatik (ustání bolestivosti, normalizace EKG, obnova normálních fyziologických aktivit).

Po dalším vyšetření po roce a po ca dvou letech léčby se překvapivě projevila regrese hypertrofie myokardu při dalším zlepšení symptomatiky.

Hypertrofní kardiomyopatie kočky platí jako model pro odpovídající onemocnění lidí (Kittleson et al., Circulation 9J_, 3 172-3 180(1999)).

Léčba blokátorem kanálu if cilobradinem tak vedle zlepšení symptomatiky způsobuje regresi onemocnění.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu jsou kombinace farmaceutického prostředku, které obsahují cilobradin jako výhodný blokátor kanálu i_f, a alespoň jednu látku působící na srdce, jako je srdeční glykozid, např. methy Idigoxin nebo digitoxin, vazodilatátor, např. nitroglycerin, inhibitor ACE, např. kaptopril nebo enalapril, amgiotensin-II-antagonista, např. losartan nebo telmisartan, které jsou rovněž vhodné pro léčbu onemocnění myokardu se začínající hypertorfií, zvláště pro léčbu idiopatických hypertrofních kardiopatií (HCM), pokud se kombinací s bradykardickou látkou může zabránit zvýšení srdeční frekvence.

Pro dosažení účinku podle vynálezu se s výhodou použije dávkování známé z literatury pro léčbu zvýšené srdeční frekvence pro jednotlivé bradykardní látky a dávkování pro použitou sloučeninu působící na srdce známé z literatury.

Přitom se bradykardické látky zapracují buď samostatně nebo v kombinaci s jinými sloučeninami působícími na srdce, s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředidly, např. s kuku40 řičným škrobem, mléčným cukrem, surovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, karboxymethyIcelulózou nebo s látkami obsahujícími ztužený tuk nebo s jejich vhodnými směsmi v obvyklých galenických přípravcích, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Například kombinace sestávající z cilobradinu a sloučeniny působící na srdce tak s výhodou obsahuje 0,1 až 0,5 mg/kg, výhodně 0,2 až 0,4 mg/kg cilobradinu per os plus 0,01 až 1 mg methyldigoxinu, 1 až 2x denně.

0,01 až 1 mgdigoxinu, Ix denně,

0,1 až 2 mg nitroglycerinu, 2 až 3 x denně,

-2CZ 300549 B6 až 100 mg kaptoprilu, 1 až 2x denně, až 20 mg enalaprilu, lx denně, až 200 mg losartanu, 2x denně nebo až 80 mg telmisartanu, lx denně.

Protože kombinační partneři pro blokátory kanálu if navíc napadají nezávislý biologický systém i blokátory kanálu i_f potlačují reflexní zvýšení srdečních frekvencí, které v souvislosti s výše uve děnými kombinačními partnery mohou nastat, mají tito kombinační partneři synergický účinek.

io Následující příklady mají vynález blíže objasnit, aniž by jej omezily.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kapsle s obsahem 1,25 mg cilobradinu

Složení:

1 Kapsle obsahuje:

Monohydrát laktózy 82,75 mg

Kukuřičný škrob 55,3 mg

Způsob výroby

Účinná látka, monohydrát laktózy a kukuřičný škrob se smíchají a naplní do kapslí velikosti 4.

Příklad 2

Kapsle s obsahem 10 mg cilobradinu

Složení:

Kapsle obsahuje:

Monohydrát laktózy 77,6 mg kukuřičný škrob 51,7 mg

Způsob výroby

Účinná látka, monohydrát laktózy a kukuřičný škrob se smíchají a naplní do kapslí velikosti 4.

Přiklad 3

Tablety s obsahem 7,5 mg cilobradinu

Složení:

Tableta obsahuje:

Účinná látka 7,5 mg

Kukuřičný škrob 59,5 mg

Laktóza 48,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Stearan horečnatý 1,0 mg

120,0 mg

-3 CZ 300549 B6

Způsob výroby

Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinylpyrrolidon se smíchají a zvlhčí vodou. Vlhká směs se protlačí sítem o velikosti ok 1,5 mm a suší při teplotě 45 °C. Suchý granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1,0 mm a smíchá se stearanem hořečnatým. Hotová směs se lisuje na tabletovacím lisu raznicemi o průměru 7 mm, které jsou opatřeny dělicí drážkou, na tablety. Hmotnost tablet: 120 mg io Příklad 4

Dražé s obsahem 5mg cilobradinu

Jádro dražé obsahuje:

Účinná látka 5,0 mg

Kukuřičný škrob 41,5 mg

Mléčný cukr 30,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Stearan hořečnatý 0,5 mg

80,0 mg

Způsob výroby

Účinná látka, kukuřičný škrob, mléčný cukr a polyvinylpyrrolidon se dobře smíchají a zvlhčí vodou. Vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti ok 1 mm, suší při teplotě ca 45 °C a granulát se následně prošije stejným sítem. Po přimíchání stearanu hořečnatého se na tabletovacím stroji lisují vypouklá jádra dražé o průměru 6 mm. Takto vyrobená jádra draže se známým způsobem potáhnou vrstvou, která se v podstatě sestává z cukru. Hotová draže se leští voskem.

Hmotnost dražé: 130 mg

Příklad 5

Ampule s obsahem 5 mg cilobradinu I Ampule obsahuje:

Účinná látka 5,0 mg

Sorbit 50,0 mg

Voda pro injekční účely ad 2,0 mg

Způsob výroby

Ve vhodné nádobě se rozpustí účinná látka ve vodě pro injekční účely a roztok se izotonicky 40 nastaví sorbitem.

Po filtraci přes membránový filtr se roztok pod atmosférou N₂ naplní do čistých a sterilizovaných ampulí a 20 minut autoklávuje v proudu vodní páry.

Příklad 6

Čípky s obsahem 10 mg cilobradinu 1 Čípek obsahuje:

Účinná látka 0,010 g

-4CZ 300549 B6

Ztužený tuk (např. Witepsol Η 19 a W 45) 1,690 g

1,700 g

Způsob výroby

Ztužený tuk se roztaví. Při teplotě 38 °C se v tavenině homogenně disperguje namletá účinná látka. Ochladí se na 35 °C a nalije se do předem vychlazených čípkových forem.

Příklad 7 io Roztok kapek s obsahem 10 mg cilobradinu 100 ml roztoku obsahuje:

Účinná látka 0,2 g

Hydroxyethy leelulóza 0,15 g

Kyselina vinná 0,1 g

Roztok sorbitu 70% suchá látka 30,0 g

Glycerol 10,0 g

Kyselina benzoová 0,15 g

Dest. Voda ad 100 ml

Způsob výroby

Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 °C. V ní se za míchání rozpustí hydroxyethy leelulóza, kyselina benzoová a kyselina vinná. Roztok se ochladí na pokojovou teplotu a přitom se za míchání přidá glycerol a roztok sorbitolu. Při pokojové teplotě se přidá účinná látka a míchá až do úplného rozpuštění. Následně se evakuuje, aby se šťáva za míchání odvzdušnila.

Claims (1)

1. Použití cilobradinu a popřípadě další kardioaktivní sloučeniny zvolené z kardioglykosidu, kterým je methyldigoxin nebo digitoxin, vazodilatátoru, kterým je nitroglycerin, a inhibitoru

35 ACE, kterým je kaptopril nebo enalpril a antagonisty angiotensinu—II, kteiým je losartan nebo telmisartan, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění myokardu doprovázených hypertrofií.

Konec dokumentu •5 -